Настоящее и будущее любого общества в значительной степени зависят от уровня здоровья новорожденных и детей в целом, что в конечном итоге определяет здоровье популяции. Высокая заболеваемость рождающихся в современной России детей является неизбежным следствием невысокого уровня здоровья многих женщин детородного возраста, при этом тенденции заболеваемости новорожденных закономерно соответствуют темпам изменения уровня общего здоровья матерей. Состояние здоровья беременных женщин зависит от многих факторов, среди которых одно из ведущих мест отводят экологической обстановке [20]. Сегодня каждый третий ребенок рождается больным [20], при недопустимо высоком уровне управляемой патологии, которую в большинстве случаев можно было предотвратить за счет индивидуализированной прегравидарной подготовки женщины.

Одним из наиболее перспективных направлений в изучении этиологии и патогенеза беременности представляются исследования в области иммунологии и иммунопатологии репродукции [13]. При грамотном использовании знаний, накопленных в этой области за последние четверть века, множество случаев неудач беременности можно было бы избежать.

Среди наиболее полезной в практическом плане информации можно выделить следующие важные положения:

1. Биологическая активность иммунной системы в первую очередь связана не с распознаванием и устранением чужеродных для организма продуктов (микробных антигенов), а с постоянно осуществляемым клиренсом организма от вредных высокореакционных продуктов, постоянно образующихся в ходе жизнедеятельности собственных клеток, тканей и органов. Таких как продукты стареющих и отмирающих клеток, выработавших свой ресурс и заменяемых новыми, от избыточных и «бракованных» макромолекул и любых других эндогенных и экзогенных продуктов, способных негативно повлиять на общий гомеостаз организма [27].

2. Формирующийся плод в норме не воспринимается организмом матери как вредный фактор (несмотря на свою антигенную и генетическую чужеродность) и не становится объектом атаки и отторжения [9].

3. Физиологическое течение гестации не сопровождается иммуносупрессией — не снижается активность иммунной системы беременной, а противомикробная резистентность в системе мать—плацента—плод даже усиливается [30], что логично с позиций эволюционного отбора.

4. Во время беременности вся деятельность материнского организма должна быть направлена на максимальное обеспечение и поддержание необходимых условий, обеспечивающих нормальное развитие и рост плода по плану, кодируемому в геноме [1, 9]; на эти же цели направлена активность иммунной системы беременной [7]. Именно поэтому шансы плода на выживание и развитие уменьшаются, если активность иммунной системы матери оказывается сниженной и она недостаточно активно распознает плод и содействует его развитию [17].

5. Для нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки и последующего развития эмбриона и плода ключевым являются локальные регуляторные воздействия со стороны иммунной системы матери [1].

Итак, внутриутробное развитие прямо зависит от функционального состояния иммунной системы матери и регулируется, в частности, многими интерлейкинами, интерферонами и эмбриотропными антителами класса IgG [7]. Попутно отметим, что многие цитокины являются плюрипотентными ростовыми факторами [23], а антитела могут стимулировать рост и дифференцировку клеток-мишеней и выполнять множество других регуляторных функций [16]. С учетом подобных данных была сформулирована концепция участия иммунной системы в регуляции дифференцировки клеток в ходе индивидуального развития организма [17].

Одними из основных молекулярных инструментов иммунной системы в контроле за антигенно-молекулярным гомеостазом организма являются естественные аутоантитела, взаимодействующие с молекулами собственного организма [27]. У всех здоровых людей продукция аутоантител, специфически взаимодействующих с теми или иными аутоантигенами, поддерживается в относительно узких диапазонах. Если их становится слишком много или слишком мало, это может стать причиной болезни [28]. Наборы аутоантител формируются во внутриутробном периоде, являются очень сходными у всех здоровых лиц разного возраста, а выявляемые небольшие различия отражают иммунометаболическую индивидуальность [10]. Аутоантитела регулируют физиологические процессы длительностью в дни или недели и вместе с макрофагами обеспечивают клиренс организма от отмирающих клеток и других разрушающихся структур [12].

Для прогноза развития беременности весьма информативным является и определение содержания в сыворотке крови беременных естественных аутоантител, синтезируемых в организме матери и поступающих к плоду. Нарушение продукции таких аутоантител имеет непосредственное отношение к широкому кругу проблем, связанных с патологией беременности, — привычному невынашиванию беременности, бесплодию неясного генеза и порокам развития [24].

В частности, в исследованиях разных авторов [8] установлено, что существенные различия между сыворотками женщин с нормальными и неблагоприятными исходами беременности часто касаются содержания естественных антител класса IgG, направленных к хорионическому гонадотропину человека, ДНК, коллагену, фосфолипидам и фосфолипидсвязывающему β₂-гликопротеину, белкам S100. Эти и многие другие естественные аутоантитела, получившие наименование эмбриотропных регуляторных аутоантител, являются регуляторами множества событий молекулярно-клеточного уровня, важных для обеспечения нормального развития беременности [6]. А их избыточная, равно как и недостаточная продукция, может вести к нарушениям, в том числе фатальным для плода [19].

Сывороточная концентрация эмбриотропных антител у женщин, имевших в анамнезе случаи гибели плода или рождения детей с пороками развития, а также страдающих невынашиванием беременности, выходит за границы физиологической нормы более чем в 90% случаев, тогда как у здоровых женщин (как и любых других регуляторных молекул) поддерживается в узких рамках [25]. Даже небольшие отклонения (10—15% от нормы) в содержании эмбриотропных антител примерно в каждом восьмом случае ведут к рождению ребенка с нарушениями или остановке развития беременности, а стойкое двукратное превышение (или снижение) их уровня ведет к неблагоприятным исходам более чем в 60% случаев [18].

В работах разных авторов [17] было неоднократно подтверждено, что анализ содержания многих естественных антител у женщины, готовящейся к беременности, позволяет дать обоснованный прогноз развития и ожидаемого результата планируемой беременности, а в случае необходимости — заблаговременно назначить адекватную ситуации превентивную терапию, учитывающую индивидуальные особенности пациентки.

Помимо регуляторных эмбриотропных материнских антител класса IgG, важных для обеспечения нормального развития беременности, можно выделить гетерогенную группу эмбриоцидных материнских аутоантител.

К группе эмбриоцидных материнских аутоантител следует отнести антитела к хорионическому гонадотропину, анти-ДНК, SS-A и SS-B антитела, характерные для ряда системных аутоиммунных заболеваний [30], аномальное повышение синтеза которых может наблюдаться в определенных условиях.

В отличие от регуляторных антител эмбриоцидные антитела не связаны непосредственно с регуляцией эмбрионального развития и проявляют свою активность лишь при условии избыточной продукции (избыток и недостаток продукции регуляторных антител может нарушать ход эмбриогенеза). Эмбриоцидные антитела оказывают прямое агрессивное действие на фетоплацентарный комплекс [25]. Последствия этого действия могут быть различны по патогенетическим механизмам, зависящим от антигенной специфичности антител, но являются всегда отрицательными по своей сути.

Феномен «наследования» плодом имевших место в период беременности индивидуальных особенностей иммунного статуса матери называется эпигенетическим материнским иммунным импринтингом [26]. Благодаря ему новорожденный ребенок получает определенную резистентность к повсеместно распространенным инфекционным агентам еще до встречи с ними. При наличии у матери специфической иммунной резистентности к определенным вирусам или бактериям формируется и повышенная резистентность к тем же инфектам и у ее ребенка. Однако при наличии у матери стойких иммунных нарушений эти нарушения также могут передаваться ее ребенку, в чем находит отражение негативная сторона иммунного импринтинга [27]. Например, если в организме беременной наблюдается стойкое аномальное повышение продукции тех или иных аутоантител, то, поступая к плоду, они могут выступать в качестве прямых патогенных факторов [3]. Кроме того, такие аутоантитела могут оказывать и непрямое воздействие на плод за счет иммунного импринтинга, т. е. программирования иммунной системы будущего ребенка на патологические уровни продукции таких же антител, что в избытке производились в организме матери. Можно полагать, что неоднократно отмечавшаяся склонность детей к развитию тех же форм патологии (эндокринные, почечные, сердечные, суставные и др.), которые имелись у их матерей [24], в части случаев базируется на феномене эпигенетического иммунного импринтинга [5], который в свою очередь, возможно, не имеет непосредственного отношения к нарушениям развития беременности [25].

В основе феномена иммунного импринтинга лежит активная и долговременная активация определенных клонов лимфоцитов формирующегося плода материнским организмом, что в свою очередь преформирует особенности репертуаров антител, синтезируемых иммунной системой ребенка [17, 26].

При длительной персистенции инфекционных возбудителей в организме женщины происходит субклиническое нарушение ее иммунного статуса, при извращенной реактивности которого во время беременности может быть причиной неврологических, соматических или эндокринных нарушений у ее ребенка, проявляющихся в первые дни жизни или позднее. Лечебно-профилактические мероприятия, проводимые в период прегравидарной подготовки у инфицированных женщин и при развитии беременности, с одной стороны, должны подавлять размножение или полностью элиминировать патогенные микроорганизмы, а с другой — способствовать нормализации функциональной активности иммунной системы [11]. Безусловно, необходимая и эффективная при лечении острых инфекционных заболеваний тактика назначения антибактериальных и противовирусных препаратов может быть недостаточной при лечении хронических процессов, обусловленных индуцированными инфектами иммунных изменений, представляющих опасность для здоровья плода и новорожденного [4, 11].

Хроническая рецидивирующая или латентная инфекция беременной женщины нередко сопровождается стойкими изменениями сывороточного содержания нейротропных аутоантител [26], что может представлять угрозу для плода [21, 26], а также увеличить частоту выкидышей и остановок развития беременности. В эпидемиологических исследованиях установлено, что у потомства беременных, страдавших опоясывающим лишаем или перенесших грипп, краснуху, корь, дифтерию существенно возрастает риск заболевания аутизмом и шизофренией [18]. Естественные нейротропные антитела участвуют в функциональном сопряжении нервной и иммунной систем, а изменение их продукции может сопровождаться нарушениями деятельности мозга [19]. Субклиническую выраженность имеют небольшие изменения в сывороточном содержании нейротропных антител, заметно не сказывающиеся на состоянии и самочувствии женщины [26]. Однако трансплацентарное поступление избыточного или недостаточного количества таких антител к плоду может являться фактором риска для возникновения патологии нервной системы у новорожденных.

Аутизм — расстройство, возникающее вследствие нарушения развития ЦНС и других органов и систем плода, характеризуется выраженным дефицитом социального взаимодействия и общения, а также ограниченными интересами и повторяющимися действиями [26]. Расстройства аутистического спектра (РАС) характеризуются генетическим полиморфизмом и фенотипической гетерогенностью [15].

Термин аутизм или расстройства аутистического спектра (РАС) объединяет две принципиально разные группы расстройств, имеющих общие черты, но существенно различающихся по степени выраженности соматических и поведенческих нарушений. Относительно малая часть случаев РАС является не обособленными нозологическими формами, а сопровождает некоторые вполне определенные генетические нарушения (синдром Мартина—Белла или fragile Х-syndrome, синдром Ретта, синдром Шмитца—Лемли—Опица и др.). На наш взгляд, такие случаи не вполне правомерно относить к «генетическому аутизму» [21]. При этом большинство случаев аутизма (истинный или эпигенетический аутизм) возникает лишь при обязательном влиянии определенных эпигенетических факторов, действующих на организм беременной и/или на плод [22]. Такой аутизм относится к полифакторным заболеваниям, для реализации которых обязательно наличие неких пусковых влияний среды, не заложенных в геноме (помимо определенного генетического бекграунда) [19].

Поясним ситуацию примером.

Во время эпидемии гриппа некоторая часть людей в популяции заболеют (другие нет). Причем индивидуальная резистентность или, напротив, восприимчивость к заболеванию в значительной степени будет обусловливаться особенностями генотипа конкретного индивида, но лишь при наличии пускового фактора среды (вирус гриппа в данном случае) возникнет болезнь. Понятно, что никакие особенности генома не вызовут болезнь в отсутствие вируса гриппа.

Отметим, что в ранних работах формирование детского аутизма связывали с нарушением симбиоза между матерью и плодом, расстройством адаптационных механизмов незрелого организма, со слабостью интеграционных процессов в нервной системе ребенка, а также с влиянием внешних факторов, таких как роды, перенесенные инфекции и травмы, т. е. отстаивалась многофакторность патогенеза аутизма [20]. В последующем этот подход был почти полностью подменен идеей «генетических поломок» как основы аутизма, и лишь в последние 10—15 лет происходит постепенный возврат к прежним «синтетическим» воззрениям на патогенез аутизма. Мы полагаем, что формирование аутизма, как и развитие любого другого инфекционного или неинфекционного заболевания, безусловно, зависит от индивидуальных особенностей генома. Но соответствующие патофизиологические процессы, ведущие в конечном итоге к формированию аутизма, возникают лишь при сочетании генетической предрасположенности с негативным влиянием определенных экзогенных факторов, воздействующих на этапах раннего развития (A. Poletaev, A. Shenderov, 2016).

Сегодняшняя острота проблемы детского аутизма обусловлена высокой частотой развития этой патологии и большим процентом инвалидизации постарадавших как в России, так и по всему миру.

До 2000 г. считалось, что распространенность аутизма составляет от 5 до 26 на 10 000 детского населения. В 2005 г. на 250—300 новорожденных в среднем приходился один случай аутизма (по данным Всемирной организации аутизма [25]). В 2008 г. один случай аутизма приходился на 150 детей. В 2012 г. Центр по контролю за заболеваемостью в США рапортовал в среднем об одном случае аутизма на каждые 88 детей [2]. В 2014 г., согласно данным того же центра (Centers for Disease Control and Prevention — CDC), аутизм выявлялся уже у одного ребенка из 68 детей [3].

Таким образом, распространение аутизма имеет характер своеобразной эпидемии. Частота рождения детей, страдающих этим расстройством, сегодня составляет один случай на каждые 60—80 новорожденных.

Американские исследователи D. Rossignol и R. Frye [29], проанализировав сотни публикаций, вышедших в свет за последние 30 лет, пришли к следующим выводам:

1) лишь 6—15% случаев РАС непосредственно связаны с определенными генными дефектами;

2) в 85—95% случаев различные эпигенетические факторы являются причинами РАС;

3) в развитии эпигенетического аутизма ведущую роль играют иммуновоспалительные нарушения, а также токсическое влияние среды, митохондриальные дисфункции и оксидативный стресс [19].

Воздействия воспалительного процесса хронического характера, острого инфекционного заболевания, нерационального питания [25, 30], микроэкологического нарушения симбиотической микробиоты кишечника, гербицидов или пестицидов, солей тяжелых металлов [25] индуцируют длительные изменения в организме беременной женщины, затрагивающие состояние ее иммунной системы, что способствует процессу формирования и рождения ребенка с аутизмом [5].

Гестационные сроки, на которые приходятся повреждающие воздействия, играют весьма существенную роль для последующего возникновения (или не возникновения) разного рода врожденных нарушений [14, 21]. Развитие аутизма, по-видимому, определяется воздействиями, которые приходились в основном на относительно ранние этапы внутриутробного периода, важные для закладки и дальнейшего развития многих органов и тканей. Вероятно, именно этим объясняется полисистемность нарушений, характерная для детей с аутизмом.

По-видимому, можно предположить следующую последовательность основных событий, ведущих к развитию эпигенетического аутизма:

— длительное негативное влияние на организм женщины фертильного возраста множества внешних факторов (факторов среды), таких как стойкие нарушения состава микрофлоры кишечника, неадекватный рацион, влияния инфекционных антигенов или токсичных химических агентов;

— индукция стойких иммунных и функционально-метаболических изменений;

— наступление беременности на фоне ранее сформированных иммунных изменений;

— иммунообусловленные нарушения процессов онтогенетического формировании и созревания структур головного мозга и некоторых других органов и систем плода [А. Poletaev, А. Shenderov, 2016].

Конфликт интересов отсутствует.