Преэклампсию изучают со времен Гиппократа (460-370 г. до н.э.). На сегодняшний день известно, что данная патология присуща только беременным и ассоциирована с наличием плодного яйца. Морфологическим субстратом заболевания является нарушение процессов инвазии вневорсинчатого трофобласта в спиральные сосуды матки, которое клинически реализуется после 20 нед гестации в виде материнских и плодовых симптомов [1-4]. Да настоящего времени частота преэклампсии не имеет тенденции к снижению [5, 6], занимая 2-3-е место в структуре причин материнской смертности [7, 8]. Мнения разных авторов [9, 10] по вопросам этиологии и патогенеза преэклампсии разноречивы, а порой и полностью противоположны, что является основной причиной, инициирующей поиск новых маркеров, прогнозирующих развитие данной патологии с предгравидарного периода. Мы придерживаемся мнения, что основу преэклампсии составляет дисфункция эндотелия, изменение коагуляционных свойств крови, нарушение микроциркуляции [11-15]. Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) - один из основных маркеров эндотелиальной дисфункции, контролирующий процесс фибринолиза. Полиморфизм гена SERPINE1 может сопровождаться повышением уровня PAI-1 в плазме [16, 17], снижением фибринолитической активности, нарушением процесса имплантации [18-21] и являться фактором риска развития преэклампсии. Отдельные исследования типа случай-контроль, посвященные роли полиморфизма гена SERPINE1 (PAI-1 G4/G5) в развитии преэклампсии, носят весьма противоречивый характер, что и послужило поводом для проведения систематического обзора.

Цель исследования - выявить, оценить и проанализировать имеющиеся научные публикации в международной и российской базах данных, направленные на поиск связи полиморфизма в гене SERPINE1 (PAI-1 G4/G5) и преэклампсии.

Стратегия поиска данных литературы осуществлена в системе Pubmed для англоязычных источников и в системе научной библиотеки LIBRARY.RU для русскоязычных источников. Поиск производился с помощью следующих ключевых слов строки поиска: преэклампсия и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, или PAI-1 (-675 4G/5G), или SERPINE1, или тромбофилии (на русском и английском языках). Последний поиск был проведен 1 апреля 2016 г. Для получения независимых результатов извлечение материала, его обработка и анализ проведены независимо двумя авторами. Любые расхождения были обсуждены и урегулированы.

Критерии включения: исследования случай-контроль, когортные и мета-анализы, которые оценивали связь полиморфизма PAI-1 (-675 4G/5G) или SERPINE1 и риск развития преэклампсии при условии, что:

1. Преэклампсия («случаи») определялась, согласно критериям международного консенсуса, как систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст.; у женщин с исходной гипотонией повышение уровня САД на 30 мм рт.ст. и/или ДАД на 15 мм рт.ст. по сравнению с исходным (артериальное давление в I триместре беременности), сопровождающаяся протеинурией: суточная потеря белка 0,3 г/л и более, любая протеинурия, зафиксированная в разовой порции мочи [22].

2. Контрольная группа - женщины без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза, не имеющие в анамнезе случаи преэклампсии.

3. Случаи и контроли сопоставимы по этнической принадлежности.

Критерии исключения:

1. Исследования, которые включали женщин с хронической артериальной гипертензией или гестационной гипертензией без протеинурии.

2. Для проведения мета-анализа для исследования российской базы данных - распределение частот генотипов в выборке «контролей» и выборке «случаев» соответствует равновесию Харди-Вайнберга (Hardy-Weinberg equilibrium - HWE). При уровне значимости менее 0,05, свидетельствующем об отклонениях от этого закона, исследования не включались в анализ.

Для описания полученных результатов использованы базовые генетические модели:

- мультипликативная: аллель 4G по сравнению с аллелем 5G;

- рецессивная модель: генотип 4G/4G по сравнению с 4G/5G + 5G/5G;

- доминантная модель: 4G/5G + 4G/4G по сравнению с 5G/5G.

Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS 16.0 for Windows (SPSS Inc., США). Расчет показателя отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (Cl) в каждом исследовании проводили с помощью пакета программ Comprehensive Metaanalysis version 2.0. Также оценивали количественно эффекты неоднородности с помощью теста I² (интервал, 0-100%), который представляет собой соотношение вариабельности исследований. Величину атрибутивного риска (AR) вычисляли по формуле AR = (OR-1)/OR. Критический уровень значимости различий (p) определен как p<0,05.

За период 2006-2015 гг. в базе Pubmed опубликовано более 300 полнотекстовых статей, из них 4 метаанализа, направленных на выявление связи полиморфизма в гене SERPINE1 (РАI-1 -675 4G/5G) с развитием преэклампсии. Мы проанализировали мета-анализы по числу исследований, включенных в работу, изучили частоты генотипов SERPINE1 (РАI-1 -675 4G/5G) и аллеля (минорный, полиморфный) G4, соответствие на распределение по закону Харди-Вайнберга.

Характеристика мета-анализов по числу и дублированию включенных исследований:

- мета-анализ V. Wiwanitkit (Таиланд, 2006) [39] включал 6 исследований за период 2000-2004 гг. (N. Yamada и соавт., 2000 [23]; E. Morrison и соавт., 2002 [24]; T. Hakli и соавт., 2003 [25]; R. Pegoraro и соавт., 2003 [26]; D. Fabbro и соавт. 2003 [27]; C. Tempfer и соавт., 2004 [28]);

- мета-анализ J. Morgan и соавт. (Австралия, 2013) [40] включал 12 исследований, из которых 6 - из анализа V. Wiwanitkit и 6 за период 2004-2011 гг. (M. De Maat и соавт., 2004 [29]; A. Gerhardt и соавт., 2005 [30]; C. Dalma´z и соавт., 2006 [31]; S. Muetze и соавт., 2007 [32]; G. Kobashi и соавт., 2009 [33]; J. Said и соавт., 2012 [34]);

- мета-анализ L. Zhao и соавт. (США, 2013) [41]включал 11 исследований, из которых 6 отражены в анализе авторов из Таиланда, 3 включены в работу австралийских ученых и 2 исследования не анализировались ранее (P. Ivanov и соавт., 2007 [35]; M. Kamal, W. El-Khayat, 2011 г. [36]);

- мета-анализ нидерландских исследователей (A. Buurma и соавт., 2013) [42] включал 11 исследований, из которых 9 представлены в предыдущих метаанализах, 2 исследования не включены ни в одно из исследований (K. Kankova и соавт., 2000 [37]; G. Larciprete и соавт., 2007 [38]). Сведения о генотипах SERPINE1 в оригинальном источнике в группах исследования не отражены, что не позволило определить распределение частот на равновесие Харди-Вайнберга (HWE). Статистика по SERPINE1 в данном исследовании определена как OR=1,17; 95% Cl 1,03-1,33; р=0,002.

Обзор мета-анализов по включенным первоисточникам показал, что наиболее полным по числу первичных исследований и охваченному периоду является работа австралийских исследователей [40]. В табл. 1 представлена частота генотипов и минорного аллеля G4 в рассматриваемых мета-анализах. Мы проверили распределение частот генотипов в выборке «контролей» и «случаев» на соответствие равновесия Харди-Вайнберга в каждом исследовании. Во всех работах уровень значимости определен менее 0,05, что свидетельствует об отклонениях от закона и не позволяет проанализировать «случаи» с применением мультипликативной модели.

В табл. 2 приведены результаты отчетов по метаанализам для доминантной (4G/4G к 5G/5G + 4G/5G) и рецессивной (4G/4G + 4G/5G к 5G/5G) моделей, направленные на определение связи носительства полиморфного гена SERPINE1 (РАI-1 -675 4G/5G) и риска развития преэклампсии.

Анализ данных показал наличие пограничных достоверных статистически значимых связей: риск (OR) развития преэклампсии для рецессивной модели по всем исследованиям от 1,17 до 1,60; 95% Cl 1,03-1,9; р<0,05; для доминантной модели достоверный риск определен только у исследователей из Австралии OR=1,21; 95% Cl 1,01-1,44.

Направив поиск по интересующему нас вопросу в научной библиотеке LIBRARY.RU за период 2006-2015 гг., мы нашли 48 работ, освещающих изучение взаимосвязи полиморфизма гена SERPINE1 и развития преэклампсии. Из них только в 20 были представлены методы статистического анализа обработки данных, характеристика выборок «случая» и «контроля», критерии включения и исключения, из которых в 15 работах мы не смогли получить сведений о генотипах SERPINE1 в группах исследования. В метаанализ включены результаты 5 исследований, которые определены как «случай-контроль». В табл. 3 представлена частота генотипов и минорного аллеля G4.

Объем выборки по результатам русскоязычных исследований - 951 пациентка, из них число «случаев» (преэклампсия) - 488, «контролей» - 503 беременных. Мы также проверили генотипы на соответствие равновесия Харди-Вайнберга. В обеих выборках отклонения от закона не выявлено (р>0,05).

Следующим этапом нашей работы было проведение метаанализа по базовым моделям наследования. На рис. 1 представлены результаты по доминантной модели (PAI 4G/4G + PAI 4G/5G к PAI 5G/5G). Два исследования (¼ от численности выборки) продемонстрировали достоверный риск развития преэклампсии при носительстве полиморфного гена SERPINE1 (РАI-1 -675 4G/5G), в 3 исследованиях (¾ мощности выборки) достоверного риска не определено. Общий баланс по всем включенным работам для доминантной модели показал, что гомозиготное носительство минорного аллеля G4 (PAI 4G/4G) и гетерозиготное носительство (PAI 4G/5G) статистически достоверно увеличивает риск развития преэклампсии: OR=1,92; 95% Cl 1,4-2,65; р=1·10^–7) по отношению к пациенткам, гомозиготным по «дикому» аллелю (PAI 5G/5G). Мета-анализ для рецессивной модели наследования (PAI 4G/5G + PAI 4G/5G к PAI 4G/4G) также продемонстрировал достоверную связь риска развития преэклампсии с наличием полиморфного гена: OR=1,95; 95% Cl 1,48-2,55; р=1·10^–7) (рис. 2). Достоверный риск определен по трем исследованиям в анализе (70% выборки), отсутствие связи - в двух исследованиях (30% от мощности выборки). Нами также проведен мета-анализ связи минорного аллеля 4G с риском развития преэклампсии, согласно результатам которого наличие минорного аллеля в гене SERPINE1 повышает риск развития преэклампсии в 1,2 раза (рис. 3).

Для оценки неоднородности публикаций, включенных в исследование, мы использовали метод построения «графика воронки». При оценке форм «графика-воронки» по мультипликативной и рецессивной моделям выявлена асимметрия, что свидетельствует о существенной неоднородности среди исследований (рис. 4).

Анализ данных показал наличие статистически достоверных связей по всем моделям исследования: риск (OR) развития преэклампсии при наличии минорного (полиморфного) аллеля G4 составляет 1,2; 95%Cl 1,01-1,44; р=0,039; для доминантной модели OR=1,92; 95% Cl 1,4-2,65; р=1·10^–7; для рецессивной OR=1,95; 95% Cl 1,5-2,55; р=1·10^–7.

Проведенный систематический обзор и мета-анализ данных, направленных на поиск связи полиморфизма в гене SERPINE1 с риском развития преэклампсии, показал, что имеется статистически значимый риск развития преэклампсии при наличии полиморфного гена PAI-1-675 (G5/G4). Российскими исследователями риск развития данного осложнения определен как OR=1,2-2,02; по данным англоязычных источников, OR=1,17-1,6. В условиях реальной клинической практики специалисту необходимо иметь представление о дополнительном риске заболевания при воздействии изучаемого фактора, так называемом атрибутивном риске (АR). Рассчитаны показатели атрибутивного риска для данных мета-анализа, проведенного австралийскими исследователями, как наиболее полного: для рецессивной модели АR=3,46%; 95% Cl 3,37-3,56; доминантной АR=2,67%; 95% Cl 2,51-2,84, т. е. полиморфизм гена SERPINE1 обусловливает риск развития преэклампсии в 2,67-3,46% случаев. Аналогичные показатели для русскоязычных исследований составляют для аллеля (4G) АR=13,0%; 95% Cl 12,85-13,27; для рецессивной модели АR=16,41; 95% Cl 15,9-16,8; доминантной АR=16,6; 95% Cl 16,31-16,86, т. е. от 13 до 16,6% случаев развития преэклампсии обусловлены полиморфизмом в гене SERPINE1.

Данные разногласия обусловлены мощностью анализируемых выборок, желанием авторов в исследованиях случай-контроль продемонстрировать статистически значимые результаты, смягчая при этом критерии включения в группу «случаев». На наш взгляд, наличие связи минорного аллеля 4G гена SERPINE1 с риском развития преэклампсии предполагает, что ингибирование фибринолиза, вследствие повышенного содержания РАI-1 играет определенную роль в генезе развития преэклампсии, но не является показанием для проведения рутинного скрининга на полиморфизм гена SERPINE1 с целью определения риска развития преэклампсии. Более глубокое понимание участия PAI-1 в формировании осложнений беременности требует проведения клинических исследований, направленных на определение содержания и активности участников фибринолитических реакций, начиная с предгравидарного периода и в критические сроки гестации.

Конфликт интересов отсутствует.