Эндометриоз яичников относится к дискутабельной проблеме современной репродуктологии, поскольку нет единого мнения о тактике ведения больных с данной патологией, особенно если она сопровождается бесплодием. По современным данным, накоплен опыт, свидетельствующий о том, что классическое хирургическое (эндоскопическое) лечение эндометриом ведет к редукции овариального резерва и не всегда повышает фертильность, что создает предпосылки для пересмотра тактики в сторону консервативного лечения в ряде случаев [1—4].

По данным международного консенсуса по эндометриозу и отечественным рекомендациям по ведению больных с генитальным эндометриозом (2013), эндометриомы диаметром менее 3—4 см не всегда следует удалять, в том числе перед выполнением процедуры ЭКО. В то же время консервативное ведение пациенток с эндометриомами теоретически может иметь потенциальные риски относительно ответа яичников на стимуляцию и затруднения поиска ооцитов, прогрессирования заболевания во время процедуры ЭКО, негативного воздействия на исход беременности, а также риск малигнизации и развития рака яичников в последующем. Однако последние данные, касающиеся рисков консервативного ведения женщин с небольшими эндометриомами, не свидетельствуют в поддержку рутинного хирургического лечения всех кист небольшого размера перед процедурами ЭКО [2]. Ограниченное число данных по эффективности эмпирической терапии на современном этапе и разноречивость мнений в подходах к ведению пациенток с эндометриозом яичников побуждают к анализу результатов лечения данного контингента больных.

Цель исследования — оценить влияние эмпирической терапии на размеры эндометриом в динамике лечения и частоту наступления беременности.

В исследование включены 38 пациенток репродуктивного возраста с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ), получавших эмпирическое лечение (основная группа). 1-я группа — 13 больных с бесплодием, 2-я группа — 25 пациенток без бесплодия. Группу контроля составили 34 пациентки фертильного возраста без нарушения репродуктивного здоровья.

Критерии включения в основную группу: репродуктивный возраст, отсутствие терапевтического эффекта при лечении комбинированными оральными контрацептивами (КОК) в течение 3 мес на этапе выявления опухолевидного образования яичников, эндометриома менее 3 см; эндометриома, не превышающая 4 см, при отказе от оперативного лечения; согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: эндометриоз другой локализации, отказ от участия в исследовании.

Комплексное обследование включало: оценку клинических и анамнестических данных; исследование онкомаркера СА 125 методом иммуноферментного анализа (ИФА); исследование базального уровня гипофизарных и яичниковых гормонов (на 3-й день от начала менструации) в сыворотке крови методом ИФА (ELISA); ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, проводимого в фолликулярную фазу менструального цикла (на 5—7-й день от начала менструации), выполненного в режимах 3D и 4D с использованием аппаратов VOLUSON E-8 (США), Hitachi-Aloka ProSound SSD-3500 SX (Япония), относящихся к системе контактного сканирования. Ультразвуковой контроль выполнен через 3 и 6 мес от начала лечения. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакета Statistica 6, возможности программы Microsoft Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

В качестве эмпирической терапии был выбран препарат диеногест, являющийся прогестероном четвертого поколения, обладающий высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, высокой биодоступностью (90%), антипролиферативным, антиангиогенным, противовоспалительным, иммуномодулирующим свойствами и не дающий негативных метаболических и сосудистых эффектов. Диеногест назначался ежедневно в дозе 2 мг/сут в непрерывном режиме в течение 6 мес. Пациенткам, не заинтересованным в беременности, было рекомендовано продолжить терапию.

В исследование включены пациентки в возрасте от 20 до 40 лет, средний возраст пациенток с ЭКЯ — 28,8±0,77 года (M±SE), пациенток в группе контроля — 30,27±1,00 года (р=0,378).

Преобладали односторонние ЭКЯ — у 34 из 38 пациенток. Длительность первичного эндометриоза яичников от момента выявления при УЗИ не превышала 6 мес. По данным анамнеза, рецидивирующая форма эндометриоза яичников (гистологическое подтверждение заболевания) выявлена в каждом третьем случае и составила 28,9% (11/38). Подавляющее большинство пациенток (n=29) в прошлом не имели ни одной беременности по причине отсутствия репродуктивных планов на момент исследования (n=16) либо бесплодия (n=13). Средний возраст инфертильных женщин 1-й основной группы составил 29,67±0,72 года, первичное бесплодие преобладало и составило 84,6% (11/13). Длительность бесплодия колебалась от 1 года до 5 лет, средний «стаж» бесплодия составил 1,0 год (1,0; 2,0 года); Р50 (Р25; Р75). В 1-й группе 6 пациенток имели рецидивирующую форму эндометриоза — хирургическое лечение в объеме односторонней цистэктомии по поводу эндометриоза яичников в прошлом. Средние значения интервала после операции составили 2,0 (1,3; 2,8) года.

При наличии опухолей женских половых органов диагностический скрининг включает исследование опухолевого маркера СА 125. Медиана и интерквартильный размах уровня СА 125 у пациенток с ЭКЯ составили 29,0 (16,5; 33,0) Е/мл, что сопоставимо с референсным значением уровня СА 125 (0,0—35,0 Е/мл). В 1-й группе средний уровень СА 125 составил 30,5 (28,63; 32,75) Е/мл, у 6 пациенток с рецидивированием ЭКЯ показатель составил 39,35 (37,75; 51,70) Е/мл, что незначительно превышало референсное значение. Концентрация онкомаркера СА 125 в сыворотке крови может повышаться при генитальном эндометриозе и особенно при рецидивировании процесса [5].

Функциональное состояние репродуктивной системы у пациенток с ЭКЯ в сравнении с группой контроля оценивалось по уровню биохимических параметров овариального резерва (табл. 1). Обследованы 28 пациенток 1-й группы, 34 женщины группы контроля без хирургического лечения на яичниках в прошлом. У пациенток с эндометриозом яичников установлена гиперэстрадиолемия, что подтверждает эстрогензависимый характер заболевания. Средний показатель уровня гормонов ФСГ, антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В, активина, А не имел существенных изменений относительно контроля. Полученные результаты не противоречат данным литературы [6—9], в которых отмечено, что наличие эндометриомы размером менее 3 см не влияет на уровень овариального резерва.

Если в целом при ЭКЯ показатели овариального резерва не были подвержены изменениям, то при бесплодии, включая оперированных в прошлом женщин, наблюдалась другая картина. Обращало внимание, что при обследовании инфертильных пациенток 1-й группы (13/28), из которых 6 имели рецидивирующую форму, средний уровень сывороточного АМГ составил 0,99 (0,7; 1,32) нг/мл и имел более низкие показатели относительно пациенток 2-й группы (без рецидива) (р=0,000) и группы контроля (р=0,008) (табл. 2).

Наряду с этим у пациенток 1-й основной группы установлен сниженный в 1,8 раза уровень ингибина В (р=0,006), повышенный (в 1,3 раза) уровень активина, А (р=0,021) относительно пациенток 2-й группы на фоне гиперэстрадиолемии. Полученные данные подтверждают негативное влияние хирургического лечения при эндометриозе яичников на состояние овариального резерва в последующем [1, 8, 10, 12]. По данным литературы [11], отмечается повышение уровня активина, А при эндометриозе яичников, ассоциированном с бесплодием. Согласно ранее опубликованным нами данным [12, 13], уровень активина, А коррелировал с уровнем эстрадиола, что находит подтверждение с результатами экспериментального исследования, доказавшего взаимосвязь уровня активина с уровнем эстрадиола.

Ультразвуковая диагностика помогает уточнить наличие эндометриоза яичников в отличие от имплантов эндометриоидной ткани другой локализации [14, 15]. Во время эхографического исследования яичников проводилась детализация следующих признаков: наличие опухолевидного образования в яичнике, сохраняющегося при динамическом наблюдении и лечении КОК (в течение 3 мес); его локализация (одностороннее, двустороннее); оценка размеров кисты; уточнение структуры образования — однородная (анэхогенная) или неоднородная, с наличием включений внутри кисты (высокоэхогенная или среднеэхогенная мелкодисперсная взвесь, не смещаемая при перкуссии образования) или сóлидная структура; отсутствие/наличие капсулы и ее толщина, двойного контура стенки кисты.

По данным УЗИ органов малого таза, у пациенток с эндометриозом яичников выявлено преобладание односторонних эндометриом (89,5%): односторонние (34/38) и двусторонние (4/38) эндометриомы имели диаметр от 10 до 40 мм. Средний диаметр кисты составил 27,0 (18,0; 35,0) мм; Р50 (Р25; Р75). При односторонней локализации эндометриом сторона поражения не имела существенных различий, ЭКЯ менее 3 см наблюдались у 24 из 34 пациенток, ЭКЯ более 3 см — у 10 из 34. У инфертильных пациенток с эндометриомами (13/38) также отмечено преобладание односторонних ЭКЯ (11/13), при этом доминировали односторонние эндометриомы менее 3 см (7/11).

Эндометриома при проведении эхографии чаще визуализировалась как округлое неоднородное образование (79,3%) с наличием в полости кисты мелкодисперсной взвеси, реже — в виде сóлидного образования (17%) или кисты с анэхогенной структурой (3,7%). При ультразвуковом осмотре визуализировалась плотная гиперэхогенная капсула толщиной 1,25 (0,8; 2,8) мм, а также отмечался двойной контур образования (13,7%).

Эффективность консервативного лечения в группе исследования оценивалась по результатам эхографии через 3 и 6 мес наблюдения (рис. 1). У пациенток через 3 мес терапии диеногестом выявлялись эндометриомы размером от 10 до 32 мм, средний диаметр которых составил 23,5 (15,5; 28,5) мм (р=0,349); через 6 мес лечения наблюдалось статистически значимое уменьшение среднего диаметра эндометриомы — 15,0 (11,5; 21,0) мм при диапазоне от 5 до 30 мм в сравнении с данными до лечения (р=0,0003).

При использовании методов лечения эндометриоза яичников на современном этапе восстановление фертильности, по данным литературы [16—18], наблюдается в 20—58,5% случаев, включая ВРТ. В нашем исследовании кумулятивная частота наступления беременности у инфертильных пациенток 1-й группы составила 46,2% — у 6 из 13 пациенток (рис. 2), большинство (n=5) из которых имели односторонний процесс.

Оценка проводилась через 6 мес после завершения эмпирической терапии. Интервал ожидания определялся более активной тактикой ведения пациенток 1-й группы (средний возраст 29,7±0,72 года) с учетом наличия рецидивирующей формы у половины больных и снижения исходного уровня овариального резерва. Спонтанная беременность наступила у 4 из 13 пациенток: 3 пациентки имели одностороннее поражение (у одной из них — рецидивирующая эндометриома), в одном случае была двусторонняя ЭКЯ. У пациенток, сохраняющих инфертильность в течение 6 мес после консервативного лечения, проведение одного цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) привело к наступлению беременности у 2 пациенток (при одностороннем поражении яичника) из 9 направленных. По результатам исследования А.С. Гаспарова и соавт. [16], кумулятивная частота наступления беременности (включая ВРТ) составила 58,5% в группе пациенток после оперативного лечения ЭКЯ и 40% у больных с эндометриомами до 2 см без оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе.

На основании обзора Е. Somigliana и соавт. [2], посвященных эндометриозу яичников и вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ), в базе данных PubMed с 1990 по 2014 г.  теоретически консервативное ведение пациенток с эндометриомами может подвергнуть женщину следующим четырем рискам: развитие инфекционного процесса в эндометриоме; контаминация фолликулярной жидкости содержимым эндометриомы; повышение частоты различных осложнений во время беременности; развитие рака яичника в последующем. Первые три осложнения не могут служить аргументом в пользу хирургического вмешательства, потому что встречаются редко, и если подвергать всех женщин с эндометриомами малых размеров хирургическому лечению, то число таких пациенток резко возрастет и при этом не во всех случаях будут оправданы затраты на лечение и возможные риски. Вероятность развития рака яичников в последующем также крайне невелика, но она заслуживает большего внимания вследствие угрожающего жизни женщины характера этого заболевания. Кроме того, повышение возможного риска малигнизации можно эффективно предотвратить, отложив хирургическое вмешательство на период времени после выполнения программы ЭКО, когда женщина полностью выполнила свои репродуктивные планы. В итоге эти данные не свидетельствуют в поддержку рутинного хирургического лечения всех кист небольшого размера перед процедурами ЭКО.

Перспективность использования диеногеста при эндометриозе яичников имеет серьезную доказательную базу. Систематический обзор М. Andres и соавт. [19] по применению диеногеста в лечении эндометриоза по результатам 9 исследований свидетельствует о подтверждении уменьшения тазовой боли, аналогично а-ГнРГ, и размеров эндометриодных очагов (р<0,01). При лечении диеногестом доказано снижение пролиферации, ароматазной активности и ангиогенеза, а также повышение апоптоза в очагах эндометриоза [20], что способствует уменьшению их размеров [21]. Наряду с этим наблюдается повышение чувствительности и нормализация соотношения изоформ А/В прогестероновых рецепторов, уменьшение экспрессии эстрогеновых рецепторов (α и β) при эндометриозе яичников [22]. Перспектива дальнейшего развития консервативного подхода к лечению ЭКЯ может опираться и на прогнозирование терапевтического эффекта в ответ на лечение диеногестом пациенток с овариальным эндометриозом по степени уменьшения эндометриомы, что предлагается M. Matsuura и соавт. [23].

1. У пациенток с ЭКЯ, ассоциированными с бесплодием, включая рецидивирующую форму, наблюдалось снижение уровня АМГ, ингибина В и повышение уровня активина, А относительно групп сравнения на фоне гиперэстрадиолемии (р<0,05).

2. При завершении эмпирической терапии с использованием диеногеста по стандартной схеме в течение 6 мес у пациенток с эндометриоидными кистами яичников установлено уменьшение размеров эндометриомы в 1,8 раза (р<0,05).

3. Консервативное лечение пациенток по поводу эндометриоза яичников, ассоциированного с бесплодием, сопровождалось восстановлением естественной фертильности в 30,8% случаев.