Гипертензивные расстройства у беременных являются важнейшей международной проблемой здравоохранения, так как определяются тяжелыми нарушениями здоровья и даже смертью матери (в некоторых странах до 40%), высоким уровнем детской и перинатальной заболеваемости и смертности, а также рядом акушерских осложнений [1]. Наиболее значимыми осложнениями беременности у пациенток с артериальной гипертензией (АГ) являются: отслойка плаценты, преждевременные роды, формирование фетоплацентарной недостаточности (ФПН) и задержки внутриутробного развития плода.

Нормальная структура и транспортная функция плацентарных сосудов обеспечивают транспорт необходимого для развития плода кислорода и нутриентов. Основным вазоактивным компонентом, ответственным за поддержание оптимальной плацентарной перфузии, является эндотелиальный оксид азота (NO). Продукция NO облегчает миграцию и инвазию клеток трофобласта как in vitro, так и на моделях животных [1, 2]. В период беременности NO участвует в регуляции вазодилатации сосудов матери, повышении маточного и фетоплацентарного кровотока в зависимости от потребности плода в кислороде. Известно, что изменение уровня NO в организме при беременности приводит к появлению классических симптомов эклампсии, нарушению плацентации, является причиной эмбрио- и фетопатий, синдрома задержки развития плода и смерти плода [3]. Основным регулятором базального уровня NO является эндотелиальная NO-синтаза (eNOS), обнаруженная в инвазирующих клетках трофобласта. В плаценте человека eNOS определяется уже на начальных стадиях формирования трофобласта, сохраняет свою функциональную активность вплоть до наступления родов. Наибольшая активность eNOS наблюдается в ранние сроки беременности, что способствует торможению сократительной деятельности матки, снижению периферического сосудистого сопротивления и поддержанию адекватного кровотока у матери и плода. Имеются сведения, что низкая активность eNOS является патогенетическим звеном развития перинатальной патологии и смерти плода [4].

В настоящее время остается множество вопросов относительно роли NO и механизмах его влияния на формирование и течение артериальной гипертонии у беременных женщин. В развитии осложнений беременности при АГ большую роль играют нарушения гестационной перестройки спиральных артерий в период имплантации и плацентации, приводящие к развитию эндотелиальной дисфункции и воспалению [5]. При гистологическом исследовании последов пациенток, страдающих АГ, выявляются окклюзии сосудов микроциркуляторного русла, свидетельствующие о плацентарной ишемии. Микроскопически эти изменения включают инфаркты, гиповаскуляризацию ворсин хориона, уменьшение количества синцитиальных микроворсин, синцитиальный некроз, склероз спиральных артерий в плацентарном ложе, сужение (вплоть до облитерации) капиллярных сосудов плода [6, 7].

Вазоспазм, ишемия, воспаление, эндотелиальная дисфункция приводят к так называемому «разобщению» субъединиц eNOS, и такой фермент, наряду с NO, может производить супероксидный радикал, пероксинитрит, нитрозотиолы или другие соединения с последующим уменьшением биодоступности NO, приводя к снижению базального уровня NO [8]. По-видимому, угнетение eNOS ведет к компенсаторной активации патологической формы — индуцибельной iNOS (под влиянием различных физиологических и патологических факторов: провоспалительные цитокины, эндотоксины), в результате чего повышается уровень NO, запуская процессы саногенеза формирующейся ФПН [9].

Цель настоящей работы — изучение влияния эндотелиально-сосудистого фактора на состояние маточно-плацентарного и плодового кровотока при беременности, протекающей на фоне АГ.

Под наблюдением находились 86 беременных женщин. В основную группу включены 46 женщин с АГ 1-й степени, группу контроля составили 40 практически здоровых беременных без АГ. У всех пациенток в 18—20, 26—28, 36—38 нед гестации измеряли уровень оксида NO в плазме крови, активность iNOS и высокочувствительного С-реактивного белка (hs-СРБ) в сыворотке крови, индексы сосудистого сопротивления в артериях пуповины, средней мозговой артерии плода, аорте плода и маточных артериях. Выбор сроков обусловлен периодами гестации, которые являются критическими с точки зрения нагрузки на сердечно-сосудистую систему, существующим риском развития осложнений со стороны матери и плода.

Уровень NO определяли фотометрическим методом с помощью реакции Грисса при длине волны 520 нм, уровень hs-СРБ в сыворотке крови с использованием диагностического набора фирмы «BioSystems» (Испания) методом иммунотурбидиметрии при длине волны 570 нМ, активность iNOS в сыворотке методом иммуноферментного анализа с тест-системой Uscn, «Life Sciens Inc.» (Китай). Ультразвуковое исследование проведено с использованием трансабдоминального (конвексный датчик 3,5 МГц) доступа на ультразвуковом сканере Aloka SDD-3500 компании «Hitachi ALOKA Medical» (Япония) с применением режима цветового допплеровского картирования и спектральной допплерографии по унифицированным методикам.

Результаты исследований представляли в виде Ме (25%; 75%), где Ме — медиана, (25%; 75%) — верхний и нижний квартили. Статистическая обработка полученного материала проводилась с расчетом U-критерия Манна—Уитни. Анализ данных повторных измерений проведен с расчетом F-критерия Фридмана, в случае выявления статистически значимых различий проводилось множественное сравнение методом Ньюмена—Кейлса. Для оценки сопоставимости качественных показателей в группах проводился анализ по критерию χ², для анализа взаимосвязи признаков применяли метод непараметрического корреляционного анализа (ранговая корреляция по Спирмену — R) с применением пакета Statistica 10.0. Величина относительного риска (ОР) в группах и 95% доверительный интервал (ДИ) рассчитывались из четырехпольных таблиц сопряженности. При этом уровень значимости диагностического критерия во всех случаях (р<0,05) установлен для ошибки первого рода менее 5% и мощности метода анализа не менее 80%.

Под осложненным течением беременности понималось наличие хотя бы одного из следующих состояний: формирование ФПН, развитие преждевременных родов или присоединение гестоза.

Все женщины основной и контрольной групп сопоставимы по возрасту, паритету родов и интервалу между родами. До включения в исследование и в течение его проведения ни одна из пациенток не получала регулярной фармакотерапии гипотензивными средствами. Во всех случаях гипотензивные препараты назначали при уровне артериального давления (АД) более 150/95 мм рт.ст. [10]. Пациентки выводились из исследования после начала регулярной фармакотерапии.

Настоящее исследование проводилось с полным и точным соблюдением постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 205 от 28.11.08 «Об утверждении Инструкции о порядке создания и деятельности комитетов (комиссий) по вопросам медицинской этики и деонтологии». Комитет по этике клинических испытаний при УО «Витебский государственный медицинский университет» одобрил программу клинического исследования (протокол № 2 от 28.06.12) и контролировал ход ее выполнения. У всех пациенток до начала исследования брали информированное согласие. Права женщин соблюдались в соответствии с требованиями руководства к проведению биомедицинских исследований.

По результатам анализа исходов беременности и родов у обследованных пациенток в основной группе наблюдается более высокий процент (50%) оперативного родоразрешения и преждевременных родов (21,7%). Из них связаны с повышением АД 21,7 и 17,4% случаев соответственно. Более частым исходом беременности при АГ является рождение детей с синдромом дыхательных расстройств в сравнении с женщинами контрольной группы (р=0,007), что в свою очередь также связано со статистически значимым большим количеством преждевременных родов, ассоциированных с повышением АД, в основной группе. Осложнений в послеродовом периоде не выявлено как в основной, так и в контрольной группе.

Осложнения гестации зафиксированы у 23 пациенток: у 4 (10%) из группы контроля и у 19 (41,3%) из основной группы.

В группе контроля у 2 (5,0%) женщин имели место преждевременные роды, у 1 (2,5%) женщины развился гестоз, у 2 (5,0%) — ФПН, при этом у 1 женщины имело место сочетание ФПН и преждевременных родов.

Среди пациенток с АГ у 1 (2,2%) беременной констатирована антенатальная гибель плода. Преждевременные роды произошли у 10 (21,7%) женщин, из них связанные с повышением АД зафиксированы у 8 (17,4%) беременных, ФПН развилась у 9 (19,6%) пациенток и гестоз наслоился на АГ у 7 (15,2%) женщин основной группы.

Масса тела новорожденных у пациенток с АГ 1-й степени составила 3225 (2850, 3660) и 2026 (1660, 2310) г у доношенных и недоношенных соответственно. Необходимо отметить, что статистически достоверных различий между показателями массы тела у новорожденных с контрольной группой выявлено не было (р=0,2 и р=0,4 соответственно). Отсутствие статистически достоверных различий между показателями массы тела новорожденных в исследуемых группах объясняется общим этиологическим фактором, который привел к рождению маловесных недоношенных детей в обеих группах, — ФПН.

По результатам анализа таблиц сопряженности, риск развития осложнений гестации у пациенток с АГ 1-й степени относительно формирования ФПН составил 3,9 (95% ДИ: 1,0—17,1; р<0,05), присоединения гестоза — 6,1 (95% ДИ: 1,0—47,4; р<0,05), преждевременных родов — 3,5 (95% ДИ: 1,0—15,4; р<0,05).

Результаты измерения уровня СРБ в сыворотке крови в динамике наблюдения, полученные при обследовании беременных женщин, приведены на рисунке. Как в основной, так и в контрольной группе имеют место статистически значимые различия между уровнем СРБ в сроке 36—38 нед беременности, с одной стороны, и величиной данного показателя в основные сроки наблюдения, с другой. Необходимо отметить, что у женщин контрольной группы уровень СРБ не превышает по медианным значениям «субклинический» пороговый уровень. У пациенток с АГ 1-й степени уровень СРБ в 18—20 и 26—28 нед беременности превышает таковой в сравнении с женщинами контрольной группы в 1,6 раза (р<0,05), в сроке 36—38 нед гестации — в 1,9 раза (р<0,05) и выходит за пределы «субклинического» порогового уровня.

Таким образом, у женщин контрольной группы уровень СРБ не превышает во время беременности «субклинический» пороговый уровень, равный 3 мг/л, тогда как у пациенток основной группы уровень СРБ во время беременности статистически значимо (р<0,05) превышает величину СРБ пациенток контрольной группы и выходит за границы «субклинического» интервала.

Данные относительно содержания стабильных продуктов деградации монооксида азота у обследованных женщин суммированы в таблице. Как видно, исходный уровень нитратов/нитритов в плазме крови у пациенток с АГ 1-й степени статистически значимо ниже такового в сравнении с пациентками контрольной группы (р=0,04). В 28 нед беременности различия по изучаемому показателю не выявляются. У пациенток с АГ 1-й степени отмечается прирост уровня нитратов/нитритов в плазме крови на 13,3% относительно исходного уровня. Среди пациенток контрольной группы прирост данного показателя к концу II триместра беременности составляет 9,5%.

Начиная с 28 нед беременности у женщин с физиологическим течением беременности отмечается значимое снижение уровня нитратов/нитритов с уменьшением его на начало беременности более чем на 22,9% (30,6 мкмоль/л) по сравнению с исходным значением. Тогда как у беременных с АГ 1-й степени накануне родов в 36—38 нед беременности уровень нитратов/нитритов достигает максимума (42,7 мкмоль/л), при этом рост изучаемого показателя относительно исходного уровня составляет 21,1%. В результате в финале гестационного процесса в срок беременности 36—38 нед концентрация продуктов деградации монооксида азота в плазме крови у пациенток с АГ 1-й степени выше на 39,6% относительно такового у пациенток группы контроля (р<0,001).

Анализируя данные относительно активности уровня iNOS в сыворотке крови у пациенток исследуемых групп, необходимо отметить, что порог значимости по изучаемому критерию достигнут в 36—38 нед гестации, когда медианные значения активности iNOS у пациенток с АГ 1-й степени составили 17,31 нг/мл, в основной — 7,63 нг/мл (р=0,03). Также необходимо отметить, что несмотря на отсутствие статистически значимых различий между средними значениями индексов периферического сопротивления в сосудах, вовлеченных в маточно-плацентарный и плодовый кровоток в обеих группах (по результатам допплерометрии последние находятся в пределах референтных границ), нами обнаружены статистически значимые положительные корреляционные взаимосвязи между значениями индекса резистентности артерии пуповины (R=0,72; р<0,05) и левой маточной артерии (R=0,70; р<0,05) в срок гестации 26—28 нед и активностью iNOS в срок 36—38 нед беременности у пациенток с АГ 1-й степени. Более того, важно отметить, что также нами выявлены прямые корреляционные взаимосвязи между сывороточной активностью iNOS у пациенток основной группы в 26—28 нед гестации, с одной стороны, и средней массой тела новорожденных, с другой (R=0,76; р<0,05).

Выявленные положительные корреляционные взаимосвязи между индексами сосудистого сопротивления плодового кровотока, уровнем iNOS в сыворотке крови беременных с АГ и массой тела новорожденных указывают на то, что повышение уровня NO у пациенток с АГ по мере увеличения срока гестации является компенсаторной реакцией на фоне имеющегося субклинического воспалительного статуса и формирующейся ФПН.

1. Беременность при АГ 1-й степени чаще осложняется: развитием преждевременных родов (ОР=3,5; 95% ДИ: 1,0—15,4; р<0,05), ФПН (ОР=3,9; 95% ДИ: 1,0—17,1; р<0,05), присоединением гестоза (ОР=6,1; 95% ДИ: 1,0—47,4; р<0,05).

2. С 26—28 нед беременности у пациенток с АГ 1-й степени происходит увеличение уровня NO, вероятно, продуцируемого iNOS (прирост уровня NO составляет 21,1% относительно исходной величины в сравнении с его снижением на 22,9% у женщин без АГ; р<0,001) на фоне превышения СРБ субклинического порога.

3. Активация индуцибельной изоформы NOS в сыворотке крови у пациенток с АГ 1-й степени является саногенетической реакцией. Исход беременности и родов у данного контингента женщин определяется взаимодействием реакций сано- и патогенеза формирующейся ФПН.

Конфликт интересов отсутствует.

Авторы не представляют интересы никакой фармкомпании, не участвуют в спонсируемых фармацевтическими компаниями научных и исследовательских проектах. При подготовке материалов статьи не использовались промоматериалы, предоставленные какой-либо фармацевтической компанией.

Источником финансирования научной работы является государственная организация.