Эндометриоз расценивается как присутствие эндометриальных желез и стромы в эктопических локализациях, преимущественно в полости малого таза, яичниках и ретровагинальной перегородке, поражает 6—10% всех женщин репродуктивного возраста и характеризуется дисменореей, диспареунией, хроническими тазовыми болями, нерегулярными маточными кровотечениями и/или бесплодием [1]. Диагностика эндометриоза откладывается на 6—7 лет от начала возникновения симптомов до верификации заболевания и выполнения оперативного лечения [2]. Последние десятилетия очевиден существенный прогресс в понимании загадки этого заболевания [1]. В настоящем обзоре представлены текущие данные о патогенезе, возможной технике оперативного лечения и консервативной терапии одной из форм эндометриоза — эндометриоме яичников.

J. Sampson (1921) предположил, что фрагменты менструального эндометрия могут проходить ретроградно через маточные трубы, имплантироваться на поверхности брюшины и персистировать там. Другая гипотеза постулирует, что заболевание может развиваться вследствие метаплазии целомических мембран, покрывающих яичники и перитонеум, с формированием типичных эндометриальных желез и стромы или посредством ненормальной миграции мюллеровых протоков в период эмбриогенеза и метаплазии в конечном счете [5, 6]. Потенциальными факторами, предрасполагающими к эндометриозу, являются генетические аспекты, влияние окружающей среды, внутренний молекулярный профиль эндометрия женщин с эндометриозом и характеристики воспалительного ответа [1].

Определенно, непонимание этиологии эндометриоза ответственно за терапевтическую анархию, связанную с заболеванием. Показательно, что эксперты этого заболевания, имея разные мнения о патогенезе процесса, располагают полностью разными терапевтическими подходами [7]. Те, кто считает, что ретроградная менструация и клеточная имплантация ответственны за патогенез заболевания, убеждены, что альтернативное хирургическое лечение должно быть предложено пациенткам для решения их основных клинических проблем. Иными словами, терапевтический подход является «ориентированным на проблему» и «не ориентированным на поражение» [8]. Уместна идея о том, что перитонеальный эндометриоз, эндометриоз яичников и глубокий инфильтративный эндометриоз (или эндометриоз ретровагинальной перегородки) могут представлять три отдельных заболевания с разным происхождением [9]. Существует общий консенсус, что поверхностные имплантаты возникают из фрагментов эндометрия, «заброшенных» в брюшную полость, в то же время патогенез эндометриом и глубоких поражений ретровагинальной перегородки более дискутабелен [1].

Согласно наиболее широко распространенной теории Hughesdson—Brosens, поражение яичников начинается с имплантации эндометриальных клеток (как результат регургитации менструальной крови) на поверхности брюшной стенки и яичника, приводящей к адгезиям между гонадами и перитонеумом. Затем происходит инвагинация поверхности яичника после накопления менструальной крови из поверхностных эндометриоидных имплантов, расположенных на яичнике. Яичники подпаиваются к широкой связке матки из-за наличия эндометриоидных имплантатов, способствующих перифокальному воспалению, с последующим формированием спаек [12]. Против этого свидетельствует наблюдение, что эндометриомы возникают чаще сразу, но никак не медленно, с прогрессивным постепенным ростом, накапливая кровь в полости кисты [13]. Кроме того, внутри кисты должна сохраняться цикличность менструальных кровотечений, соответствующих эутопическому эндометрию [14]. Надо отдать должное историческому факту, что еще за два века до появления теории Hughesdson—Brosens впервые роль ретроградной менструации упоминается Schron и Ruysh, в последующем описанная J. Sampson в 1927 г. [15, 16].

Р. Vercellini и соавт. [13] показали, что кистозное желтое тело может быть шагом на пути к формированию эндометриом. Яичник подпаивается к широкой связке из-за наличия эндометриоидных имплантатов с последующим образованием спаек. Затем прикрепленный имплантат стимулирует овуляцию именно на стороне локализации имплантата (воспалительные молекулы участвуют в механизмах овуляции фолликула), и эндометриоидные клетки могут вторгнуться в новообразованное желтое тело. Но задолго до этого, еще в 1921 г. J. Sampson описал теорию формирования эндометриом в зоне овуляции фолликула. F. Nezhat и соавт. [17] подтвердили эту теорию, расценив как первый тип эндометриом, а второй — вследствие инвагинации эктопической ткани.

Еще одна теория J. Donnez [18] подразумевает, что мезотелий, покрывающий яичник, может инвагинировать в поверхность яичника, формируя мезотелиальные включения, а целомическая метаплазия этих инвагинационных эпителиальных включений, вероятно, ответственна за формирование эндометриоза с изменениями в типичных железах эндометрия и стромы.

Последними опубликованными рекомендациями по ведению пациенток с эндометриозом стали рекомендации ESHRE (the European Society of Human Reproduction and Embryology — Европейское общество репродукции и эмбриологии), согласно которым диагноз эндометриоза можно рассматривать при наличии таких симптомов, как дисменорея, ациклическая тазовая боль, диспареуния, бесплодие и утомляемость при наличии любых из вышеперечисленных симптомов, а также при негинекологических циклических симптомах (дисшезия, дизурия, гематурия и ректальное кровотечение, боль в плечах) у женщин репродуктивного возраста. Бимануальное и ультразвуковое исследования (УЗИ), лапароскопия с гистологическим исследованием остаются методами диагностики эндометриом [19]. Клиницисты могут поставить диагноз эндометриомы на основании клинического исследования [20, 21]. Идентифицированы более 100 сывороточных маркеров эндометриоза [22]. При ультразвуковых негативных признаках эндометриоза сочетание аннексин V, сосудисто-эндотелиального фактора, CA-125 и гликодеин c чувствительностью 81—90% и специфичностью 62—81% свидетельствуют о наличии эндометриоза [23]. Тем не менее, использование биохимических параметров, опухолевых маркеров или антител в периферической плазме в клинической практике не имеет успеха, поскольку эти методы требуют большого объема лабораторной работы и недостаточно специфичны и чувствительны [24]. Согласно рекомендациям ESHRE [22], клиницистам не следует использовать определение биомаркеры в эндометриальной ткани или менструальной крови и/или иммунологические биомаркеры, включая СА-125, в периферической плазме для диагностики эндометриоза.

Диагноз эндометриомы базируется как на клинических проявлениях, так и на патоморфологическом подтверждении. По мнению Р. Vercellini и соавт. [10], критериями эндометриом являются размер менее 12 см, спайки на тазовой стенке или широкой связке, красные или синие множественные папулезные высыпания на поверхности и жирная дегтеобразная шоколадного цвета жидкость, содержащаяся в кистах. Согласно мнению Р. Viganò и соавт. [1], не всегда эндометриомы соответствуют этим критериям: высыпания могут не быть представлены, содержимое кисты может быть прозрачно-желтым. Не все исследователи могут найти эндометриальный эпителий, железы или строму на стенке кист. Эндометриоидная ткань может покрывать внутреннюю поверхность кисты в пределах 10—98% (в среднем в 60%). Средняя толщина стенки составляет 1,4 мм [11].

Одним из основных вопросов, касающихся оперативного лечения эндометриом, является размер образования, подлежащего оперативному лечению. Оценка возможных изменений овариального резерва после оперативного вмешательства также немаловажная задача. На сегодняшний день предложено несколько способов оценки овариального резерва: исследование уровня фолликулостимулирующего гормона на 3-й день менструального цикла, количества антральных фолликулов, подсчитанных при ультразвуковом исследовании, и концентрации антимюллерова гормона (АМГ). Последняя не зависит от менструального цикла или приема комбинированных оральных контрацептивов [25]. Тем не менее вопрос об изменении концентрации АМГ в послеоперационном периоде спорный. Согласно одним данным, она снижается после операции по поводу эндометриом, возвращаясь затем к нормальному уровню в течение длительного периода после оперативного вмешательства [26], по другим сведениям — его уровень остается неизменным [27]. Но есть мнение [26], что концентрация АМГ снижается после оперативного вмешательства, в то время как количество антральных фолликулов не изменяется или даже повышается. Поэтому нет уверенности, что АМГ является лучшим предиктором для определения резерва яичников после оперативного вмешательства, чем количество антральных фолликулов.

В Иране [28] и России [29], согласно национальным руководствам, предлагается отложить оперативное вмешательство при размерах эндометриом менее 4 см, особенно у незамужних женщин или у женщин со сниженным овариальным резервом, принимая во внимание количество антральных фолликулов или уровень АМГ. В России хирургическое вмешательство предполагается также для всех размеров эндометриом, если нельзя исключить рак. В Китае оперативному вмешательству подлежат эндометриомы размером более 5 см [30]. ЕSHRE рекомендует операцию до ЭКО для эндометриом более 4 см в диаметре. Во Франции оперативному вмешательству подлежат эндометриомы более 6 см [31].

По мнению экспертов ЕSHRE, с уровнем доказательности, А удаление эндометриом более 3 см не улучшает исходы программ ЭКО [32—34]. У женщин с эндометриомами более 3 см рекомендовано выполнять цистэктомию до проведения программы ЭКО только для уменьшения болевого синдрома или для увеличения доступности фолликулов [19]. Некоторые авторы [19] предполагают удаление кист до проведения программы ЭКО, другие, наоборот, предпочитают воздерживаться от оперативного вмешательства в связи с возможным повреждающим действием на овариальный резерв. Если хирургическое вмешательство, особенно при билатеральных кистах, выполняется до проведения ЭКО, показана криоконсервация ооцитов до оперативного вмешательства, но нет жесткой очевидности, что эта манипуляция должна быть строго рекомендуемой [26]. Если решение об оперативном вмешательстве было предпринято, то удаление путем лапароскопического доступа эндометриом больше 3 см в диаметре дает больше шансов для наступления беременности по сравнению с дренированием или вапоризацией [33].

По мнению F. Ubaldi [35], цистэктомия при размере эндометриомы менее 4—5 см должна выполняться только в случаях, когда исключены другие факторы бесплодия у пациенток моложе 35 лет с достаточным овариальным резервом. У женщин старшего возраста с мужским и/или трубным фактором бесплодия необходимо предпочесть ЭКО, эндометриома не должна удаляться при отсутствии болевого синдрома и обеспокоенности по поводу озлокачествления, подкрута или разрыва кисты.

Важно отметить, что «старые» кисты желтого тела или фолликулярные с кровоизлиянием макроскопически выглядят как типичные «шоколадные кисты» в ¼ случаев. В то же время функциональные кисты не требуют какой-либо медикаментозной терапии или оперативного вмешательства [24].

Немаловажный вопрос заключается в технике оперативного вмешательства. Лапароскопическая цистэктомия для удаления овариальных эндометриом классически представлена как простая техника «раздевания» (stripping) [36]. Однако клинический опыт последних десятилетий делает очевидным то, что для минимизации повреждений нормальной овариальной паренхимы во время цистэктомии необходима микрохирургическая лапароскопическая техника [37].

Для понимания тактики оптимального оперативного вмешательства нужно знать, как построена эндометриоидная киста. Эндометриома содержит три разные зоны (рис. 1) [37].

Первая зона (см. рис. 1) располагается между эндометриомой и задним листком широкой связки. Вторая — зона с активной эндометриоидной тканью с небольшим количеством фиброза, при выделении кисты именно в этой зоне вскрывается эндометриома. Третья зона — область интенсивного фиброза, где трудно отделить поверхность кисты от неповрежденных тканей яичника [37].

Щадящая техника выполнения хирургического лечения эндометриом предложена в 2011 г. W. Kondo и соавт. [37]. На первом этапе показано исключение малигнизации путем цитологического исследования аспирата содержимого заднего свода влагалища. В случае отсутствия жидкости авторы предлагают промыть брюшную полость, затем аспирировать жидкость для исследования. В 95% случаев эндометриомы яичников сопровождаются спаечным процессом. При выделении подпаянного к подъяичниковой ямке яичника киста вскрывается, в брюшную полость изливается типичное «шоколадное» содержимое. Овариолизис должен, по мнению авторов, проводиться под перманентным визуальным контролем по задней поверхности яичника близко к воронкотазовой связке. Яичник медленно и постепенно освобождается от спаек. Заключительная часть адгезиолизиса должна быть наиболее бережной во избежание повреждения ворот яичника.

Третий этап подразумевает промывание брюшной полости и аспирацию содержимого кисты. Внутренняя поверхность кисты осматривается для верификации признаков малигнизации. Затем идентифицируется зона вскрытия кисты, которая расширяется или рассекается с помощью ножниц от зоны вскрытия. Не следует вскрывать кисту где-либо в другом месте.

Далее зажим необходимо поместить между стенкой кисты белого цвета и здоровой тканью яичника максимально близко к аваскулярной поверхности кисты, стараясь не повредить паренхиму яичника. В этом случае кровотечение при выделении капсулы кисты минимально (рис. 2 см. на цветн. вкл.).

Сложности в удалении эндометриомы возникают на этапе удаления красных волокон капсулы кисты. Простая тракция на этом этапе не может быть использована. Фиброзная ткань плотнее, чем паренхима яичника. Техника «stripping» («раздевания»), индуцирующая кровотечение, должна быть прекращена. Во избежание кровотечения нужно использовать жесткие зажимы с коагуляцией красноватых фибриновых волокон на наружной поверхности капсулы яичника. Красные волокна проявляются как «стрелки», образуя треугольник с верхушкой у наружной поверхности кисты и основанием на паренхиме яичника. «Стрелки» должны быть пересечены на верхушке треугольника, не касаясь основания (паренхимы яичника) (рис. 3) [37].

Гемостаз на внутренней поверхности кисты может быть спонтанным либо выполнен с помощью биполярной коагуляции. Если кровотечения нет, то коагуляция не показана, поскольку может повредить овариальный резерв [37]. В любом случае коагуляция должна быть щадящей на сколько это возможно и выполнена только с целью гемостаза. Некоторые авторы [38, 39] считают, что наложение швов на яичник лучше, чем коагуляция, когда возникает необходимость гемостаза. Тем не менее, предпочтительно избегать швов для минимизации послеоперационных спаек на поверхности яичника [37]. Капсулу кисты, по мнению W. Kondo и соавт., лучше удалять с помощью endobag через центральный троакар.

Согласно рекомендациям ESHRE (40), для предупреждения формирования спаек во время лапароскопии по поводу эндометриоза доказана эффективность только окисленной регенерированной целлюлозы.

Для предотвращения рецидива эндометриоидных кист в послеоперационном периоде существуют различные варианты консервативной терапии. При наблюдении за пациентками в течение 2—5 лет после первичного хирургического лечения при отсутствии консервативной терапии рецидив развивается с частотой от 12 до 50% [41]. Однако почти ничего неизвестно о рецидивах овариальных эндометриом у пациентов после повторного оперативного лечения [42]. Не отмечено ни одного рецидива эндометриом на фоне приема диеногеста или комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в течение 5 лет. Это самое длительное на сегодняшний день наблюдение за пациентками, использующими гормональную терапию. При отмене КОК рецидив отмечен у 55,5% пациенток. Подтвержденным фактором риска развития рецидива кист является возраст моложе 32 лет [41]. Необходимость продолжительного назначения консервативной терапии в послеоперационном периоде подтверждают недавние данные M.-L. Kim [42], согласно которым у части пациенток при среднем возрасте 33,9 года после третьей операции по поводу эндометриом отмечаются климактерические симптомы, а рецидивы (третий эпизод эндометриом) отмечены у 37,5% пациенток через 36 мес после второго оперативного вмешательства при отсутствии противорецидивной терапии. При этом рецидивы в контралатеральном яичнике случаются у 17,5% пациентов, а в прооперированном яичнике, согласно другим данным, в 15,1%. Очевидно и то, что после повторной операции по поводу эндометриом яичников способность к зачатию в половину меньше по сравнению с первичной операцией [44, 45]. Р. Vercellini и соавт. [46] было очевидно доказано, что предупреждением рецидива эндометриом может быть только длительное назначение гормональной терапии. Постоперативная гормональная терапия может предупреждать болевой синдром и рецидив эндометриоза так долго, сколько будет использована, но как только она прекращается, вероятность риска рецидива становится прежней. Таким образом, эффективность длительной послеоперационной терапии не может быть оспорена [47]. Несмотря на понимание этого, количество пациентов, получающих медикаментозную терапию более 12 мес, ограничено [48]. Есть предположение, что схемы с непрерывным приемом КОК или прогестинов могут быть более эффективны, чем циклический прием препаратов. Тенденция к повышению эффективности с использованием непрерывного режима отмечена в двух научных статьях [49, 50]. Однако статистически значимым различие было продемонстрировано для дисменореи, но не для рецидива эндометриомы. Данные этих работ совпадают с результатами последнего когортного исследования с участием пациенток, использующих непрерывный режим приема КОК после хирургического вмешательства. Непрерывный прием способствовал низкой частоте рецидивов эндометриом, дисменореи и не связанных с менструацией болей по сравнению с циклическим применением [51]. Прогестины могут быть более эффективны для купирования симптома диспареунии [52—54]. Однако необходимы дополнительные исследования этого вопроса [47]. Кроме того, актуальны исследования комбинированного применения аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в течение от 3 до 6 мес с последующим переходом на длительное использование прогестинов или эстроген-гестагенов [47]. Однако, по мнению P. Vercellini и соавт. [55], кажется невероятным, что назначение агонистов ГнРГ сроком на 3—6 мес с последующей терапией КОК имеет преимущества в снижении риска рецидива кист, также как никогда не было продемонстрировано, что достижение состояния постоянной гипоэстрогении влияет на долгосрочную прогрессию заболевания. Назначение прогестинов или КОК может рассматриваться как реальное терапевтическое преимущество [56] и не может быть легко отклонено на основании гипотетической резистентности к терапии [57].

Не так давно были представлены концептуальные рамки этиологии эндометриоза, основанные на теории резистентности к прогестерону [58]. Резистентность к прогестерону частично объясняется общим снижением количества рецепторов прогестерона в эндометриоидной ткани [59]. Кроме того, прогестероновые рецепторы, выраженные в эндометриоидной ткани, не являются полностью биологически активными [60]. Однако последние исследования объясняют действие диеногеста или КОК в отношении лечения эндометриоза развитием процесса децидуализации как в эутопическом, так и в эктопическим эндометрии. Собственно децидуализация — основа регрессии эндометриоидных очагов и при беременности. Отмечено, что стромальные клетки эндометриомы сохраняют такую же способность к децидуализации, как стромальные клетки эутопического эндометрия при эндометриозе и нормальные эндометриальные стромальные клетки. Таким образом, эти данные не поддерживают теорию резистентности к прогестерону [61].

Эксперты ESHRE подчеркивают важность того, чтобы решение о любой терапии было индивидуальным, а пациентка должна дать информированное согласие и хорошо понимать, какие могут быть последствия [19]. По-прежнему бытует мнение, что агонисты ГнРГ эффективны за счет индукции гипоэстрогении и, следовательно, инактивации эндометриоидных очагов. В то же время изолированное использование агонистов приводит к развитию различных симптомов, связанных с гипоэстрогенией, типичных для менопаузы. Во избежание возникновения этих симптомов, включая потерю плотности костной ткани, которую трудно или невозможно сохранить, агонисты должны быть использованы с add-back терапией с начала лечения [62, 63]. В основе необходимости назначения add-back терапии лежит гипотеза о пороговой концентрации эстрогенов в сыворотке крови, достаточно низкой для того, чтобы предупредить развитие эндометриоза, и вполне высокой во избежание развития симптомов гипоэстрогении [64]. Использование add-back терапии поддерживается национальными руководствами Канады и России. Американский конгресс акушеров и гинекологов «рекомендует» использование add-back сразу после начала терапии агонистами ГнРГ. В Китае предполагается ее назначение со 2-го месяца терапии агонистами, во Франции — с 3-го, в Иране — с 6-го. Рекомендации ESHRE и RCOG свидетельствуют, что длительное использование агонистов возможно с сопутствующим назначением add-back терапии, однако не указывают время ее начала [65].

Что касается приема Визанны, то в данном случае отмечено лишь незначительное снижение концентрации эстрогенов в сыворотке крови, что ведет к низкой частоте «горячих приливов». Кроме того, в течение 24-недельного периода отсутствует влияние на минеральную плотность кости [66].

Наши собственные данные проспективного наблюдения за 40 пациентками в течение 12 мес после оперативного вмешательства показали, что у 17 (54,8%) пациенток имелось поражение левого яичника, у 14 (45,1%) — правого, у 9 (22,5%) отмечены двусторонние кисты яичников. В послеоперационном периоде 15 пациенток принимали Визанну, 25 женщин получили три инъекции агонистов ГнРГ, затем диеногест. Купирование болевого синдрома отмечено у всех больных. Рецидив эндометриомы на фоне приема препаратов отсутствовал. На фоне применения агонистов наблюдались приливы у 13 пациенток через 2 мес и у 10 — через 1 мес от начала их приема при отсутствии add-back терапии.

Есть мнение [19, 67], что у пациенток, заинтересованных в наступлении беременности, назначение супрессивной гормональной терапии не увеличивает шансы на наступление беременности. Однако длительность ожидания спонтанного наступления беременности после операции не должна превышать один год с последующими рекомендациями прибегнуть к ЭКО [47].

До сих пор существует необходимость изучения альтернативных методов терапии эндометриоза. Некоторые пациентки не могут использовать гормональные препараты по медицинским показаниям, их применение нецелесообразно у женщин, которые желают забеременеть [47]. Идеальным должен быть препарат, способный предупредить, подавить или остановить развитие эндометриоза, редуцировать связанные с заболеванием боль и бесплодие. К новым перспективным препаратам относятся антагонисты ГнРГ, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов, нестероидные противовоспалительные препараты — ингибиторы СОХ-2, антиоксиданты, метформин, витамин, А и D, ресвератрол, ингибиторы фактора некроза опухоли и фактора, подавляющего миграцию макрофагов, антиангиогенные факторы, агонисты допаминовых рецепторов, ингибиторы киназы, китайская терапия травами, иммуностимуляторы, стволовые клетки. Но большинство этих методов лечения опробованы на животных, за исключением антагонистов ГнРГ.

Таким образом, несмотря на перспективность этих методов лечения, их эффективность и безопасность требует дальнейших исследований [68].

Конфликт интересов отсутствует.

Источники финансирования: это исследование не получило финансовой поддержки, публикация подготовлена при финансовой поддержке фармацевтической компании «Bayer».