В настоящее время в мире насчитывается более 366 млн человек, страдающих сахарным диабетом (СД). Контрольно-эпидемиологические исследования, проведенные коллективом Института диабета ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава Р.Ф. в различных регионах России за последние 5—7 лет, показали, что истинная численность больных сахарным диабетом в нашей стране около 9 млн, что составляет 5,5% от всего населения России [1].

По данным ретроспективных исследований [2—5], у женщин с СД чаще выявляются нарушения репродуктивной системы. К ним относятся позднее менархе, ранняя менопауза, задержка овуляции, различные нарушения менструального цикла. Около 20% женщин репродуктивного возраста с СД не могут забеременеть в течение 2 лет и более. Механизмы, определяющие низкую фертильность женщин с СД, не до конца изучены. Они могут быть связаны с нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы: снижением выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) в ответ на гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), снижением базальных концентраций ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижением уровня тиреотропина, что приводит к снижению концентрации тироксина и нарушению синтеза или выброса пролактина, и др. Нарушения углеводного обмена могут повлиять на репродуктивную функцию также через воздействие на инсулинзависимые процессы в яичниках [1].

Одним из методов лечения бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в частности экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). На данный момент в развитых странах число детей, рожденных после успешного ЭКО, составляет от 1 до 3% от общего числа родившихся, и этот процент продолжает расти [6]. Одним из препятствий к широкому использованию ВРТ у женщин является «настороженность» гинекологов-репродуктологов при планировании беременности у пациенток с сопутствующими соматическими заболеваниями, в том числе СД 1-го типа (СД1). В литературе [7, 8] описаны единичные клинические случаи использования ВРТ у пациенток с СД1 — 2 цикла ЭКО и 9 циклов ЭКО соответственно. В обоих исследованиях гормональный ответ у пациенток с СД был аналогичен ответу у здоровых женщин, содержание эстрадиола, прогестерона, хорионического гонадотропина (ХГ) и пролактина в фолликулярной жидкости не отличалось от аналогичных показателей у женщин без сахарного диабета. Различия были отмечены в концентрации эпидермального ростового фактора (при СД она была ниже) [7] и инсулина (его присутствие в фолликулярной жидкости было отмечено только у пациенток с СД) [8]. Обращения в российские центры ВРТ женщин с СД1 пока единичны, но очевидна такая перспектива в будущем.

Поддержание у беременной показателей гликемии, близких к норме, в течение всего периода гестации позволяет значительно снизить риск перинатальной смертности, частоту развития преэклампсии, преждевременных родов, а также избежать прогрессирования микрососудистых осложнений СД у беременной [9]. Сложность поддержания целевых значений гликемии у беременной объясняется гормонально-метаболическими изменениями, происходящими в организме беременных и влияющих на углеводный обмен. В I триместре активное поглощение глюкозы формирующейся плацентой и периферическими тканями на фоне снижения глюконеогенеза в печени повышает риск развития гипогликемических состояний. Во II и III триместрах нарастает концентрация плацентарных гормонов, факторов роста и цитокинов, что ведет к развитию инсулинорезистентности у матери и повышает риск развития кетоацидоза. Эти особенности необходимо учитывать при проведении коррекции инсулинотерапии.

Для обеспечения целевой гликемии режим многократных подкожных инъекций инсулина не всегда эффективен, безопасен и, как правило, недостаточен. Использование непрерывной подкожной инфузии инсулина с помощью дозатора — помпы, которая позволяет имитировать «циркадный ритм» работы здоровой поджелудочной железы, может стать оптимальным решением этой проблемы. Помповая инсулинотерапия помогает достичь целевых показателей гликированного гемоглобина (HbA1c) более чем у 50% пациентов по сравнению с 12% при многократных инъекциях инсулина [10, 11]. Использование помпы позволяет пациенту в любой момент самостоятельно увеличить или уменьшить количество поступающего инсулина. Таким образом, применение помповой инсулинотерапии обеспечивает гибкую и быструю коррекцию доз вводимого инсулина как в базальном (различная скорость введения в разные моменты времени), так и в болюсном (нормальный болюс, квадратная волна, двойная волна) режимах, что дает несомненные преимущества, особенно у беременных.

Одним из немногих побочных явлений, связанных с использованием помпы, является риск быстрого развития кетоацидоза на фоне технической неисправности инсулинового дозатора (неадекватная работа помпы, окклюзия или отсоединение катетера) или инфицирования кожных покровов [12]. Резкое прекращение подачи инсулина немедленно приводит к его абсолютному дефициту в организме и метаболическим расстройствам, угрожающим жизни. Всего через 2 ч после прекращения поступления инсулина в крови резко повышается концентрация глюкозы. Поэтому при использовании помповой инсулинотерапии необходим регулярный самоконтроль гликемии, проведение которого позволяет предотвратить развитие кетоацидоза.

В настоящее время на российском рынке представлены помпы различных производителей. Наиболее распространены инсулиновые помпы фирм «Medtronic» и «Accu-Chek». Интегрированная система MiniMed Paradigm REAL-Time компании «Medtronic» позволяет постоянно следить за изменением уровня глюкозы крови и улавливать опасные колебания гликемии с помощью сигналов тревоги, что особенно необходимо для беременных. Таким образом, в настоящее время инсулиновая помпа является наиболее эффективным средством, обеспечивающим максимально приближенный к постоянно меняющимся потребностям организма уровень инсулинемии. Режим непрерывной подкожной инфузии инсулина позволяет поддерживать стабильную компенсацию СД в течение всего периода гестации на фоне низкого риска развития гипогликемических состояний и при минимальной вариабельности гликемии.

Данное клиническое наблюдение приведено с целью иллюстрации совместной работы специалистов ФГБУ ЭНЦ: гинекологов-репродуктологов и диабетологов, чьими трудами на свет появился здоровый ребенок у женщины с СД1 после ЭКО.

Пациентка Б., 36 лет, обратилась в отделение вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ ЭНЦ с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 7 лет. При обследовании общее состояние удовлетворительное. Рост 171 см, масса тела 55,0 кг, ИМТ 18,8 кг/м². Физикальный статус без особенностей. Пациентка состоит во втором зарегистрированном браке в течение 10 лет, у настоящего мужа есть ребенок 24 лет. Гинекологический анамнез: острый сальпингоофорит (в 17 лет), криодеструкция по поводу эктопии шейки матки (в 21 год), два искусственных аборта на малых сроках (в возрасте 26 и 28 лет), лапароскопическая резекция левого яичника по поводу эндометриомы, коагуляция очагов эндометриоза, сальпингоовариолизис (в 35 лет). СД1 диагностирован в 35 лет, назначена инсулинотерапия в базис-болюсном режиме: детемир по 4 ЕД/сут, аспарт по 4—5 ЕД перед основными приемами пищи. На фоне указанной инсулинотерапии показатели гликемии в пределах 6—8 ммоль/л. При обследовании в отделении уровень HbA1c составил 6,9%, титр GADA (антитела к глутаминокислой декарбоксилазе) равен 12,5 ЕД/мл.

В результате проведенного сбора анамнеза и дополнительного обследования был установлен следующий диагноз: вторичное бесплодие, трубно-перитонеальный фактор, наружный генитальный эндометриоз; СД1, фиброзно-кистозная мастопатия, первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, стадия медикаментозной компенсации.

Муж пациентки прошел обследование — показатели спермограммы в пределах нормы.

Учитывая длительность бесплодия, отягощенный гинекологический анамнез, отсутствие эффекта от оперативного лечения, пациентке было рекомендовано проведение ЭКО. В рамках планирования беременности пациентка была переведена на постоянную подкожную инфузию инсулина с помощью помпы Medtronic Paradigm 722, суточная доза инсулина аспарт (НовоРапид) составила 18—24 ЕД: базальный профиль — 36—47%, болюс — 53—64%.

После обследования и подготовки пациентке было проведено лечение методом ЭКО по программе короткого протокола. Контролируемая овариальная стимуляция проводилась на фоне а-ГнРГ (диферилин 0,1 мг) препаратом рФСГ (пурегон) в суммарной дозе 1400 МЕ в течение 7 дней. Триггером овуляции был назначен прегнил в дозе 10 000 М.Е. Трансвагинальная пункция фолликулов и аспирация преовуляторных ооцитов проведены на 11-й день менструального цикла под внутривенной анестезией без технических сложностей, получено 8 ооцитов. Оплодотворение проводилось стандартным методом. Перенос 2 эмбрионов категории 8а и 10а в полость матки был осуществлен на 3-и сутки развития. Наступила одноплодная маточная беременность. На момент наступления беременности уровень HbA1c составил 5,6%.

В течение беременности в критические сроки проведены неинвазивные методы пренатальной диагностики по сывороточным маркерам: в I триместре — ассоциированный с беременностью протеин А, β-хорионический гонадотропин человека (β-чХГ); во II — альфа-фетопротеин и общий чХГ, а также ультразвуковой скрининг на пороки развития плода. Пороки не выявлены. Допплерометрические показатели маточно-плацентарного и фетального кровотоков в течение всего периода наблюдений были в пределах референсных значений. Периодически во II и III триместрах беременности проводилась профилактика внутриутробной гипоксии плода.

В I триместре с учетом показателей тиреоидных гормонов увеличена доза эутирокса до 150 мкг, на фоне чего при контрольном исследовании уровень ТТГ в крови составил 1,942 (0,25—3,5) мМЕ/мл, свободного Т4 — 21,7 (9—20) пмоль/л. Коррекции настроек помпы в I триместре не потребовалось, отчасти это может быть связано с частичной клинической ремиссией. Суточная доза инсулина аспарт составила 22,5±4,5 ЕД; по данным самоконтроля показатели гликемии находились в пределах 5,2±1,6 ммоль/л (рис. 1).

Во II триместре на сроке беременности 19 нед у пациентки появилась слабость, пропал аппетит, при рутинном обследовании выявлена протеинурия (0,24 г/л), кетонурия (6 ммоль/л), в связи с чем пациентка была госпитализирована в стационар. При поступлении состояние больной удовлетворительное, масса тела 57,8 кг (ИМТ 19,8 кг/м²), прибавка составила 2,8 кг. В отделении было проведено комплексное обследование. По данным УЗИ фетометрические показатели соответствовали сроку гестации. По данным допплерографии кровоток в артериях матки, пуповины, аорте и венозном протоке плода в пределах референсных значений. При обследовании у пациентки выявлено снижение уровня гемоглобина до 116 г/л и концентрации сывороточного железа до 15,1 (6,6—26,0) мкмоль/л, назначена терапия сульфатом железа (II) по 320 мг в сутки (эквивалентно 100 мг железа). В клиническом анализе крови: СОЭ 36 мм/ч, концентрация нейтрофилов 5,4·10⁹/л. Со слов пациентки, за 10 дней до госпитализации она перенесла острое респираторное заболевание, в течение которого 2 раза отмечалось повышение температуры тела до 38 °C. Повышение СОЭ было расценено как остаточное явление перенесенного заболевания. При обследовании уровень ТТГ в крови 3,881 (0,25—3,5) мМЕ/л, свободный Т4 в пределах референсных значений, в связи с чем доза эутирокса была увеличена до 175 мкг/сут. Снижение показателя общего белка в крови до 63 (66—87) г/л, наличие кетоновых тел в анализе мочи, вероятно, обусловлено недостаточным питанием (сниженным потреблением белка и углеводов в рационе). В связи с плохим аппетитом пациентка практически полностью исключила из рациона овощи и фрукты, допускала длительные промежутки между приемами пищи. В стационаре на фоне регулярного сбалансированного питания кетонов в моче выявлено не было. При контроле показатели общего анализа мочи в пределах референсных значений, в биохимическом анализе — нормоальбуминурия, скорость клубочковой фильтрации (MDRD) 125 мл/мин/1,73 м².

Уровень гликированного гемоглобина (5,6%) соответствовал индивидуальным целевым значениям. Показатели гликемии в стационаре натощак/перед едой в пределах 3,7—8,5 ммоль/л, через 1,5 ч после еды менее 8,5 ммоль/л. В стационаре была проведена коррекция настроек помпы: увеличена скорость подачи инсулина в базальном режиме на 10%, снижен коэффициент чувствительности, изменены углеводные коэффициенты. Суточная доза инсулина составила 27,3±5,2 ЕД.

К 28—29-й неделям беременности масса тела пациентки увеличилась на 9,7 кг и составила 64,7 кг. При рутинном обследовании диагностирована анемия: концентрация сывороточного железа — 6,4 (6,6—26,0) мкмоль/л, уровень гемоглобина 114 (120—140) г/л, терапия сульфатом железа (II) была продолжена.

При УЗИ на 31-й неделе беременности фетометрические параметры плода соответствовали 32—33 нед, предполагаемая масса плода 2093±306 г (наметилась тенденция к крупному плоду). Количество околоплодных вод нормальное.

Для III триместра беременности характерно прогрессирование инсулинорезистентности, что требует увеличения получаемых доз инсулина и соответственно своевременной коррекции настроек помпы. Пациентка своевременно не провела коррекцию настроек помпы, что потребовало частого введения болюсов на купирование гипергликемических состояний. Как видно на рис. 2, среднесуточная гликемия по данным отчета (29—30 нед гестации) составила 7,2±1,7 ммоль/л, суточная доза инсулина — 52,3±9,9 ЕД, при этом базальный профиль составлял 12—17%, а на болюсы приходилось 83—88%. Уровень HbA1c повысился до 6,2%.

После посещения эндокринолога и изменения настроек инсулиновой помпы показатели гликемии улучшились. Среднесуточная гликемия снизилась до 6,7±1,7 ммоль/л.

При обследовании, проведенном на 38-й неделе гестации, по данным УЗИ выявлено многоводие, размер плода соответствовал доношенной беременности, предполагаемая масса тела плода 4200±100 г (крупный плод); уровень HbA1c — 5,8%.

За весь период беременности тяжелых гипогликемических состояний у пациентки не было. Общая прибавка массы тела составила 18,8 кг.

На 39-й неделе гестации в плановом порядке проведено оперативное родоразрешение путем операции кесарева сечения — извлечена живая здоровая девочка: масса тела 4530 г, длина тела 56 см, оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. В послеродовом периоде осложнений не наблюдалось. Мать и дочь выписаны в удовлетворительном состоянии на 8-е сутки после родов.

Вопрос широкого применения ВРТ у женщин, страдающих СД, до сих пор остается открытым. В литературе описаны единичные случаи проведения ВРТ у пациенток с СД1. Поэтому проблема влияния нарушений углеводного обмена на репродуктивную функцию становится все более острой.

Хорошо известно, что при наличии СД на фоне наступившей беременности создаются условия для декомпенсации углеводного обмена, что резко отягощает прогноз и для матери, и для плода [13].

Неудовлетворительный контроль гликемии во время беременности может изолированно повышать риск возникновения внутриутробных пороков развития плода. О. Kovilam и соавт. [14] установили, что увеличение концентрации HbA1c во время беременности на 1% увеличивает риск преждевременных родов на 37%. При поддержании целевых показателей гликемии у матери риск осложнений у потомства приближается к популяционному [15].

В настоящее время инсулиновая помпа является наиболее эффективным средством, обеспечивающим уровень инсулинемии, максимально приближенный к постоянно меняющимся потребностям организма. Несмотря на обучение и самоконтроль, беременные женщины с СД1 более 10 ч в день проводят вне оптимального гликемического контроля [16]. Высок риск развития гипогликемических эпизодов, которые расцениваются как тяжелые при снижении гликемии ниже 3,1 ммоль/л или в случае необходимости посторонней помощи. Риск развития гипогликемий особенно высок в первой половине беременности и достигает 3,4 случая (OR — 1,70) в год по данным S. Heller и соавт. [17]. В нашем наблюдении частота развития гипогликемических состояний была высока, что может быть объяснено имеющейся у пациентки частичной ремиссией СД (суточная доза инсулина в I триместре 0,4 ЕД на 1 кг массы тела).

Режим постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) позволяет поддерживать стабильную компенсацию СД в течение всей беременности без риска гипогликемий и при минимальной вариабельности гликемии. У женщин с СД использование режима ППИИ приводит к существенному улучшению исходов беременности как для матери, так и для ребенка. Важно подчеркнуть, что при угрозе преждевременных родов или экстренном родоразрешении помповая терапия позволяет быстро и эффективно корригировать базальную скорость подачи инсулина, обеспечивая у матери нормогликемию [13].

Неблагоприятное влияние декомпенсации углеводного обмена у матери приводит к развитию диабетической фетопатии — комплекс анатомо-функциональных нарушений у плода, возникающих при наличии СД у беременной. Гипергликемия вызывает гиперплазию β-клеток поджелудочной железы у плода, что приводит в последующем к развитию гиперинсулинемии у плода. Фетальная гиперинсулинемия считается основной причиной развития макросомии. Под термином «макросомия плода» подразумевается не только рождение ребенка с массой тела более 4000 г, но и превышение по его размерам 90-го перцентиля по перцентильной шкале, разработанной для конкретной популяции. В РФ для оценки новорожденных наиболее широко используются перцентильные шкалы, разработанные Г.М. Дементьевой [18]. Наличие крупного плода во время родов вызывает осложнения как у матери, так и у новорожденного. По данным S. Kus и соавт. [19], частота встречаемости макросомии у новорожденных от пациенток с СД1 и СД2 достоверно выше, чем в группе новорожденных от здоровых женщин (42,6% vs 18,3%; p<0,0001). При этом показатели перинатальной смертности в 1,5—3 раза выше, чем при рождении детей со средними показателями массы тела и роста [20]. Предупреждение развития макросомии является важнейшей целью ведения беременности у пациентки с СД, в связи с чем рекомендуется раннее определение плацентарных биомаркеров, ассоциированных с макросомией.

Чтобы предохранить плод от повреждающего влияния обменных нарушений, имеющихся у матери с СД, в период раннего эмбриогенеза, необходимо поддерживать целевые показатели гликемии минимум за 3—4 мес до планируемой беременности. Справиться с этой задачей может перевод на ППИИ с помощью инсулиновой помпы и прохождение соответствующего обучения в специализированных школах. Использование инсулиновой помпы позволяет учитывать индивидуальные особенности организма, быстро корректировать изменяющиеся потребности в инсулине в разное время суток и на разных сроках беременности. При соответствующей мотивации и обучении пациенток, максимальном использовании возможностей помповой инсулинотерапии достижение и поддержание целевых показателей углеводного обмена становится реальным.

Таким образом, в ряде случаев перспективным путем достижения беременности и ее благоприятного исхода у пациенток с СД является сочетанное применение ВРТ и помповой инсулинотерапии, что продемонстрировано в данном клиническом наблюдении.