Преэклампсия (ПЭ) является осложнением физиологически протекающей беременности и характеризуется полиорганной недостаточностью с нарушением функции жизненно важных органов и систем [1]. За последние годы частота ее увеличилась и колеблется от 6 до 22%, в развитых странах она составляет 6-8% и превышает 20% в развивающихся странах [2-4]. В России, несмотря на наблюдающееся в последнее десятилетие снижение абсолютного числа родов, частота ПЭ из года в год увеличивается и достигает 16-21%. Клинически ПЭ проявляется после 20-й недели беременности. Из всех характерных признаков данного синдрома классической клинической триадой симптомов является гипертензия, протеинурия, отеки [5, 6].
ПЭ можно расценивать как «теоретическую» болезнь, так как до сих пор, несмотря на высокий интерес к проблеме и многочисленные исследования, нет единого мнения о причинах ее возникновения [7-9]. Каждая отдельно взятая теория не может объяснить многообразие клинических проявлений. Несомненно, что эта патология связана с беременностью, так как после ее окончания всегда наступает выздоровление [10].
Фундаментальные исследования показали, что ПЭ ассоциируется с системным воспалительным ответом, эндотелиальной дисфункцией, дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов и метаболическими нарушениями, пусковым механизмом которых является неполноценная инвазия трофобласта («плацентарная» теория развития ПЭ) [11].
При ПЭ не происходит нормального ремоделирования спиральных артерий, в результате чего остаются нерасширенными сосуды и наблюдается поверхностная инвазия трофобласта, что приводит к недостаточному кровообращению маточно-плацентарного комплекса. «Плацентарную» теорию развития ПЭ можно представить в виде двухэтапной модели [12]. В основе первого этапа лежит недостаточная плацентация, характеризующаяся неполноценной физиологической трансформацией стенок спиральных маточных артерий, в результате чего наблюдается неполная инвазия трофобласта в спиральные артерии матери, что приводит к сужению их просвета и последующему развитию плацентарной ишемии [13, 14].
На втором этапе присоединяется реакция материнского организма, характеризующаяся мультисистемным воспалительным ответом и нарушением функционирования эндотелия. Дисфункция эндотелиальных клеток матери является ключевым патологическим моментом, который приводит к большинству клинических проявлений ПЭ, включая симптомы гипертензии и протеинурии. Эндотелиальная дисфункция определяется как дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными субстанциями [15].
Именно взаимосвязь двух этапов развития ПЭ является областью интенсивных научных исследований, а окислительный стресс рассматривается как основное связующее звено между ними [16].
Большая часть современной медицинской литературы сосредоточена на проблеме окислительного стресса. Окислительный стресс возникает, когда продукция свободных радикалов превышает возможности естественной антиоксидантной защиты организма.
В литературе приводятся данные о том, что окислительный стресс принимает активное участие в развитии физиологической беременности. Спиральные артерии претерпевают основные изменения во время нормальной беременности с целью приспособления к усилению кровотока в матке [17]. Ремоделирование спиральных артерий происходит между 6-18-й неделью гестации, когда они теряют мышечные и эластические компоненты и трансформируются в широкие воронкообразно растянутые сосуды, что необходимо для адекватного притока крови к плаценте, а следовательно, и к плоду [18, 19]. В конце
I триместра беременности при усилении кровотока в межворсинчатом пространстве возникает вспышка окислительного стресса по периферии созревающей плаценты. В этой области маточно-плацентарный комплекс не связан с трофобластом и позволяет снизить материнский кровоток с 8-й по 9-ю неделю гестации. Это приводит к локальной высокой концентрации кислорода на стадии нормально протекающей беременности, когда в трофобласте концентрация основных антиоксидантов мала. Окислительное повреждение трофобласта и прогрессирующая дегенерация ворсинок вызывают формирование плодных оболочек. Окислительный стресс и повышение оксигенации также могут стимулировать выработку различных трофобластических белков, таких как хорионический гонадотропин и эстрогены [20].
Но наряду с этим при невозможности регуляции свободных радикалов антиоксидантной системой (АОС) наблюдается резко повышенный уровень маркеров окислительного стресса у женщин с патологически протекающей беременностью, в частности, при ПЭ, плацентарной недостаточности, неразвивающейся беременности. Биомаркеры окислительного стресса у пациенток с ПЭ были обнаружены более 45 лет назад, однако механизмы, приводящие к ее развитию, остаются малоизученными.
Известно, что нарушения микроциркуляции при ПЭ вызывают существенные изменения метаболизма. В частности, АОС защиты обеспечивает связывание и модификацию свободных радикалов, предупреждение образования или разрушение перекисей, а также предупреждение повреждающего действия свободных радикалов и перекисных соединений на основные составляющие компоненты клетки [21].
Исходя из этого, вполне логично предположение, что в основе развития ПЭ лежит дефицит собственной АОС.
Свободнорадикальное окисление (СРО) - важный многокомпонентный биохимический процесс превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот и белков. Процессы СРО необходимы для нормального функционирования организма и являются одним из типов нормальных метаболических процессов [22, 23]. Свободнорадикальные процессы участвуют в процессах апоптоза, являются важным звеном в регуляции проницаемости эндотелия и транспорта веществ через мембраны, участвуют в синтезе простагландинов и лейкотриенов, метаболизме катехоламинов и стероидных гормонов, транспорте электронов в цепи дыхательных ферментов, предупреждают злокачественную трансформацию клеток [24]. В результате процессов СРО активируются внутриклеточные бактерицидные и вирусоцидные факторы. Низкий уровень пероксидов, свойственный нормальным тканям, объясняется сбалансированностью в организме процесса их образования и распада, т.е. равновесием оксидантных и антиоксидантных систем [25].
Свободные радикалы (активные формы кислорода - АФК) представлены соединениями, имеющими неспаренный электрон и обладающими высокой активностью, действуют как прооксиданты, т.е. обладают окислительным потенциалом. К числу АФК относят супероксидный анион-радикал (O
Повышение перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме человека наблюдается при самых различных состояниях: воспалении, стрессе, гипоксии, ишемии.
В патогенезе ПЭ имеет значение тот факт, что свободные радикалы токсичны для эндотелиальных клеток, их распад приводит к накоплению вторичных и конечных продуктов ПОЛ, представляющих собой высокотоксичные соединения (диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид, шиффовы основания и др.), оказывающие повреждающее действие прежде всего на мембраны клеток, изменяя физические и биологические свойства мембран (микровязкость, текучесть, гидрофильность), и способствующие развитию эндогенной интоксикации. Повышение содержания продуктов ПОЛ в клеточных мембранах может приводить к нарушению их проницаемости, что ведет к накоплению в клетках Na+ и Са2+, в эритроцитах указанный процесс может способствовать гемолизу [28]. Конечные продукты ПОЛ разрыхляют гидрофобную область липидного бислоя мембран, что делает белковые компоненты более доступными для протеаз [29], вызывают конформационные изменения фосфолипидного и липопротеидного комплексов, что изменяет биофизические свойства мембран [30], разрушают вещества, обладающие антиоксидантной активностью, - витамины, стероидные гормоны, убихинон и др. При этом разрушаются только клетки, не способные к выполнению своих функций. Однако при чрезмерном накоплении продуктов ПОЛ их разрушающее действие может распространяться на здоровые ткани, что ведет к расширению зоны повреждения. Следствием избыточного ПОЛ является не только повреждение тканевых структур и развитие эндогенной интоксикации, но и торможение процесса регенерации [31].
Таким образом, основными факторами, лежащими в основе эндотелиальной дисфункции при ПЭ, являются плацентарная ишемия, воздействие продуктов ПОЛ и реактивных форм кислорода, образование антиангиогенных субстанций и нарушение иммунного взаимодействия в системе мать-плацента-плод.
От активности антиоксидантной системы зависит поддержание гомеостаза в организме. Антиоксиданты подавляют активность свободных радикалов за счет разрыва цепей молекул в реакциях СРО и разрушения молекул перекисей. Различают ферментные и неферментные звенья АОС. Ферментное звено представлено соединениями, находящимися в клеточных структурах, и состоит из супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы. Неферментное звено АОС состоит из соединений низкомолекулярной и белковой природы (витамины Е, К, С, убихиноны, триптофан, церулоплазмин, глюкоза и др.), блокирующих активность свободных радикалов в крови [32, 33].
Учитывая, что в литературе имеются лишь единичные сведения о состоянии ферментов прооксидантно-антиоксидантной активности крови при нормальной и осложненной ПЭ беременности, мы уделили особое внимание этой проблеме в своем исследовании. Остается неизученным также вопрос о динамике содержания продуктов ПОЛ и антиоксидантной активности крови при физиологическом течении беременности и при ПЭ [2].
В этой связи большие надежды возлагают на выявление и изучение СРО, механизмов его регуляции с помощью АСО. Результаты таких исследований позволят прогнозировать вероятность развития ПЭ на доклиническом этапе и своевременно проводить профилактические мероприятия с целью благоприятного течения беременности и исхода родов, также их можно будет использовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития ПЭ при последующих беременностях [2, 8].