Цель настоящего обзора - проведение систематического анализа данных, имеющихся в современной литературе, по изучению роли аутоиммунных антител в генезе развития «бедного» овариального ответа на стимуляцию овуляции.
Снижение фертильности у женщин может быть обусловлено не только заболеваниями половых органов и нейроэндокринной системы, но и иммунными нарушениями. Аутоиммунные поражения репродуктивной системы могут быть связаны как с общей активацией иммунной системы, так и с реакциями иммунной системы, направленными непосредственно против антигенов тканей яичников [1]. Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) и субклиническая форма этого состояния, выражающаяся в снижении овариального резерва и «бедном» овариальном ответе (БОО) на стимуляцию овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), могут быть следствием поражающего воздействия аутоантител на ткани репродуктивной системы женщины [2]. Существуют противоречивые данные о роли различных аутоантител в повреждении тканей яичника, эмбриона, в нарушении процесса имплантации и формировании плаценты [3].
ВРТ для лечения бесплодия широко применяются во всех странах мира. По данным литературы [4], приблизительно 2,5% новорожденных детей в Европе рождаются вследствие проведения программ ВРТ. Несмотря на постоянное развитие новых технологий, частота наступления беременности в цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по-прежнему не превышает 30-40% [3]. Получение адекватного количества высококачественных ооцитов - главная цель стимуляции функции яичников, являющейся одним из этапов программ ВРТ [5]. Отсутствие адекватного ответа на стандартные протоколы стимуляции суперовуляции называется «бедным» овариальным ответом [6]. В зависимости от различий в определении БОО доля женщин с этим состоянием составляет от 5,6 до 35,1% в общей популяции бесплодных пар, проходящих лечение бесплодия методами ВРТ [7-11].
БОО может быть обусловлен аутоиммунными и системными заболеваниями, генетическими факторами, ятрогенными причинами, такими как хирургические вмешательства на яичниках и химиотерапия [2]. Доказанными факторами риска являются поздний репродуктивный возраст, ПНЯ, эндометриоз, операции на яичниках в анамнезе и ожирение [12]. N. Pahdi и соавт. [13] ретроспективно исследовали различные факторы риска у пациенток с БОО и выделили в качестве главных предикторов поздний репродуктивный возраст, операции на органах малого таза в анамнезе и наследственность. Однако БОО также нередко наблюдается у молодых пациенток без наличия вышеуказанных факторов риска.
В таком случае БОО может быть проявлением клинически выраженной формы ПНЯ при наличии сниженного овариального резерва у женщин моложе 40 лет или скрытой формы ПНЯ, когда БОО развивается на фоне нормального овариального резерва. Предполагаемыми патогенетическими факторами развития БОО у этих женщин могут быть различные аутоиммунные нарушения.
Яичник может быть мишенью для аутоиммунной атаки при некоторых органоспецифических и системных аутоиммунных заболеваниях [14]. От 10 до 30% женщин с ПНЯ имеют аутоиммунную патологию, наиболее часто - гипотиреоз [15]. Наличие антител к ткани щитовидной железы также часто связывают с неоднократными неудачными попытками ЭКО [16]. Кроме тиреоидита, ПНЯ ассоциируется с миастенией, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и болезнью Крона [15]. Это гипотетически объясняется тем, что органоспецифические аутоиммунные заболевания, такие как тиреоидит, могут развиться вторично на фоне аутоиммунных нарушений, которые непосредственно влияют на исход программ ВРТ [17].
Неудачные циклы ЭКО, по мнению некоторых авторов [1, 18], могут быть связаны с возрастанием распространенности различных видов аутоантител, в том числе антифосфолипидных (AФА), антиспермальных, антиэндометриальных, антинуклеарных, антител к ткани щитовидной железы, к гладкой мускулатуре. Кроме того, существует точка зрения, что в генезе ПНЯ и БОО более важное значение имеет не наличие специфичных антиовариальных антител (АОА), а развитие общей активации иммунной системы [19].
Тем не менее до половины случаев ПНЯ ассоциируется с аутоиммунными реакциями именно в тканях яичника [1]. Наличие тканеспецифических, повреждающих ткань яичника аутоантител часто связано с местным инфекционно-воспалительным процессом или ятрогенными манипуляциями [20].
Аутоиммунный оофорит является важной причиной обратимой формы ПНЯ. В его развитии участвуют как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Отмечается повышенная активность периферических Т-лимфоцитов. Нарушения могут быть как изолированными, так и связанными с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями [21]. Существуют данные о том, что аутоиммунный оофорит может возникать в подростковом возрасте как компонент аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) [22].
Определение аутоиммунного генеза ПНЯ затрудняется тем, что это заболевание диагностируется тогда, когда у женщины уже полностью истощен овариальный резерв, и отсутствуют антигены-мишени в ткани яичника. Генез заболевания нельзя доказать при проведении ретроспективных исследований. Но его можно предположить, так как у женщин с ПНЯ отмечается высокая распространенность (30-67%) АОА и других органо- и неорганоспецифических аутоантител [23]. Поскольку распространенность АОА у пациенток с БОО и ПНЯ сопоставима, предложено считать БОО ранним этапом развития аутоиммунной формы ПНЯ [1].
Несмотря на то что АОА класса IgG определяются у пациенток с разными видами бесплодия, специальных эпидемиологических исследований по изучению их распространенности не проводилось. По разным оценкам, аутоиммунными формами ПНЯ страдают около 1,1 млн женщин в США, в связи с этим аутоиммунные поражения яичников являются наиболее часто встречающейся аутоиммунной патологией по сравнению с болезнью Аддисона, миастенией или системной красной волчанкой [14]. АОА были впервые выявлены в 1966 г. M. Vallotton и соавт. [24] в яичниках кролика. На сегодняшний момент в группе АОА различают антитела к блестящей оболочке ооцита, антитела к ФСГ, а также антитела к белкам и ферментам стероидпродуцирующей ткани яичника [1]. По данным J. Luborsky и соавт. [14], АОА обнаруживаются в сыворотке крови у 33±6,1% пациенток с бесплодием неясного генеза. Количество этих антител коррелирует с уровнем ФСГ и ингибина В, в связи с чем эти антитела могут рассматриваться в качестве маркеров аутоиммунного поражения яичников, предсказывая будущее угасание функции яичников у женщин с необъяснимым бесплодием. На сегодняшний день определение АОА может иметь значение для прогноза исхода лечения бесплодия методом ЭКО [25].
Антиооцитарные антитела были обнаружены в фолликулярной жидкости пациенток в программах ВРТ. Частота выявления этих антител была значительно выше у пациенток с БОО, а также при отсутствии оплодотворения ооцитов (40 и 50% соответственно) [26]. К антиооцитарным антителам относятся, в частности, антитела к блестящей оболочке ооцита (zona pellucida), которые часто определяются в сыворотке крови у женщин с ПНЯ и бесплодием [27, 28]. Блестящая оболочка млекопитающих представляет собой внеклеточный матрикс, окружающий ооциты. Через нее осуществляются двусторонние связи между яйцеклеткой и клетками гранулезы [29]. Установлена ее важнейшая роль в процессе фолликулогенеза и имплантации [30]. Появление антител к блестящей оболочке ооцита может привести к нарушению развития фолликула и созревания яйцеклетки [29]. Учитывая иммуногенность блестящей оболочки, было предпринято несколько попыток создать на ее основе контрацептивную вакцину. Однако в экспериментах на животных было показано, что наличие антител к блестящей оболочке ведет к гистологическому повреждению ткани яичника с формированием аутоиммунного оофорита [28]. В своей работе по исследованию блестящей оболочки неоплодотворенных ооцитов у пациенток в программах ВРТ K. Koyama и соавт. [28] выявили значительные титры антител к ней у 5 из 10 пациенток с ПНЯ и у 2 из 17 женщин с другими видами бесплодия. На основании полученных результатов авторы сделали заключение о важной роли антител к блестящей оболочке в генезе ПНЯ и нарушений процесса оплодотворения.
Другой мишенью аутоантител могут стать гонадотропины и их рецепторы. Первоначально изучалась роль антител к рецептору лютеинизирующего гормона (ЛГ). Эти антитела были выявлены у 30% пациенток в программах ВРТ и у 50% бесплодных пациенток с эндометриозом [31]. У незначительной части пациенток с ПНЯ также были обнаружены антитела к рецептору фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [1]. В дальнейших исследованиях была определена их патофизиологическая роль в генезе ПНЯ и БОО [32]. Одной из причин появления антител к ФСГ и ЛГ в программах ВРТ может быть иммунизация организма женщины экзогенно вводимыми гонадотропинами [33]. Уровень антител к ФСГ коррелирует с уровнем ФСГ в крови и зависит от циклических изменений, происходящих в яичниках [34]. По данным последних исследований
K. Haller и соавт. [35], существует обратная корреляционная связь между уровнем антител к ФСГ классов IgG и IgA в день трансвагинальной пункции яичников и количеством полученных ооцитов. Высокий титр этих антител влияет на эффективность стимуляции суперовуляции, снижает количество растущих фолликулов и число полученных зрелых ооцитов. Помимо аутоиммунной агрессии к ткани яичника анти-ФСГ антитела могут влиять на биологическую активность экзогенного или эндогенного ФСГ [36]. Кроме того, анти-ФСГ антитела нарушают связывание гормона с рецептором. Эта гипотеза подтверждается данными литературы [37], согласно которым большая часть антител к ФСГ направлена против 78-93 аминокислот антигенной детерминанты β-субъединицы ФСГ, которая играет ключевую роль во взаимодействии гормона и его рецептора.
Многие исследователи [35] отмечают важное значение титра антител к ФСГ в развитии БОО яичников, однако механизмы участия антител в патогенезе до сих пор не установлены. Известно, что возраст женщины, объем ее яичников, число антральных фолликулов являются важнейшими параметрами для прогнозирования исхода стимуляции функции яичников. Кроме учета клинических данных, целесообразно проводить определение исходного уровня антител к ФСГ в нестимулированном спонтанном цикле. Определение уровня антител до начала стимуляции овуляции важно для решения вопроса о проведении иммуносупрессивной подготовки к протоколу ЭКО. Кроме того, титры антител во время стимуляции снижаются за счет образования иммунных комплексов с препаратами рекомбинантного ФСГ или эндогенным ФСГ [33]. Уровень антител к ФСГ класса IgМ остается неизмененным во время стимуляции, но увеличивается после каждой попытки ЭКО, что может быть связано с гормональной стимуляцией функции яичников и с пункцией фолликулов [31].
Антитела к ФСГ могут поступать из крови в фолликулярную жидкость. Уровень антител к ФСГ классов IgG и IgA в фолликулярной жидкости коррелирует с их уровнем в сыворотке крови. Концентрация анти-ФСГ класса IgG в фолликулярной жидкости увеличивается с ростом фолликула, в то время как в сыворотке значительно снижается во время стимуляции. Уровень антител к ФСГ класса IgG также коррелирует с количеством вводимого во время стимуляции овуляции рекомбинантного препарата ФСГ [35]. K. Haller и соавт. [35] в 2008 г., исследуя концентрацию антител к ФСГ у пациенток в программах ВРТ, доказали наличие связи между уровнем IgG и IgA и неблагоприятными исходами в программах ВРТ. При высоком уровне антител (более 1,0 усл. ед.) наблюдался БОО (≤3 ооцитов) (ОШ
Антитела к стероидпродуцирующей ткани яичника (27α-гидроксилаза, десмолаза, 3β-гидроксистероид дегидрогеназа, 21-гидроксилаза, альдегид дегидрогеназа, селенсвязывающий протеин 1, белок теплового шока 90β, анти-альфа-енолаза) были описаны впервые в 1968 г. J. Anderson и соавт. [38] у 2 пациентов с болезнью Аддисона. W. Irvine и соавт. [39] выявили наличие этих антител у 10 пациенток с болезнью Аддисона, из них у 5 пациенток болезнь Аддисона сочеталась с аутоиммунной формой ПНЯ. В сыворотке крови этих пациенток содержались антитела, направленные против коры надпочечников, трофобласта плаценты, текаклеток и гранулезных клеток половых желез. Наиболее часто подобные антитела вырабатываются против текаклеток яичника, реже - против желтого тела и гранулезных клеток [25]. В таких случаях именно текаклетки преантральных и антральных фолликулов являются мишенями для аутоиммунных процессов. При этом аутоиммунная воспалительная реакция не влияет на первичные фолликулы и гранулезные клетки до момента лютеинизации, которая происходит уже после овуляции. Антитела к стероидпродуцирующей ткани яичника блокируют выработку андростендиона и впоследствии - эстрадиола. Снижение уровня эстрадиола приводит к увеличению уровня ФСГ, который при высоких значениях не только стимулирует рост фолликулов, но и приводит к образованию кист. При этом уровень ингибина B, синтезирующегося гранулезными клетками, не изменяется [40]. Таким образом, поскольку антитела к стероидпродуцирующей ткани яичника не повреждают первичный растущий фолликул, фертильность при данном виде оофорита может быть сохранена, однако происходит постепенное угасание функции яичников, конечной точкой которого является ПНЯ [41].
Антитела к стероидпродуцирующей ткани яичника встречаются чаще при сочетании ПНЯ с другой аутоиммунной патологией, чем при изолированной форме ПНЯ (6,5-8%). Наиболее часто антитела выявляются при сочетании ПНЯ с болезнью Аддисона (от 73-87 до 100% случаев) [42, 43]. Таким образом, антитела к стероидпродуцирующей ткани яичников являются маркерами ПНЯ у пациенток с сопутствующей аутоиммунной патологией - болезнью Аддисона [25].
Итак, иммунологические факторы играют существенную роль в развитии БОО. До 30% случаев ПНЯ являются следствием аутоиммунных нарушений и в основном обусловлены повреждающим действием различных антител на ткань яичника. АОА могут служить прогностическим критерием развития этого состояния. Целесообразно проводить их определение до начала программы ЭКО для возможной профилактики БОО.