К числу наиболее частых гинекологических заболеваний относится наружный генитальный эндометриоз (НГЭ). Согласно последним данным Global Study of Women’s Health [1], эндометриозом во всем мире страдают примерно 176 млн женщин, т.е. каждая десятая женщина, независимо от расовой принадлежности, социально-экономического статуса и возраста. Патофизиологический механизм возникновения эндометриоза до сих пор не изучен. В последнее время появились работы, посвященные метаболизму эстрогенов в моче у женщин. В основном эти работы посвящены онкологическим заболеваниям, так как один из метаболитов характеризуется агрессивными свойствами. В связи с тем что НГЭ гормонально-зависимое заболевание и связь с эстрогенами не оспаривается, возникает вопрос об особенности метаболизма эстрогенов при наружном генитальном эндометриозе.

Исследования последних лет приближают нас к раскрытию патофизиологических механизмов развития гормонально-зависимых заболеваний органов репродуктивной системы. Эстрогены под действием ферментов печени группы цитохромов Р450 подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ₁) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ₁). 2-ОНЕ₁ — метаболит, дающий слабый эстрогенный эффект и не оказывающий пролиферативного действия. 16α-ОНЕ₁ —  агрессивный (канцерогенный) метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов; ему принадлежит ведущая роль в формировании патологических пролиферативных состояний тканей и гормонально-зависимых опухолей органов репродуктивной системы. Давая мощный митогенный эффект, 16α-ОНЕ₁ активирует митогенные, провоспалительные факторы роста, матричные металлопротеинкиназы, разрушающие внеклеточный матрикс; повышает экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), что активирует процессы неоангиогенеза; ингибирует механизмы апоптоза за счет экспрессии онкогенных факторов. Можно предположить, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов — 2-ОНЕ₁/16α-ОНЕ₁ в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16α-ОНЕ₁ является причиной  развития эстрогензависимых пролиферативных заболеваний органов-мишеней и, возможно, генитального эндометриоза [2] (рис. 1).

Цель настоящего исследования — изучение характера метаболизма эстрогенов в моче у женщин с НГЭ.

Обследованы 62 пациентки репродуктивного возраста (24—40 лет, средний возраст 29±1,7 года) с НГЭ III—IV стадии распространенности по классификации Американского общества по репродуктивной медицине^[1], у которых диагноз был установлен при лапароскопии, и 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 26±1,3 года) в качестве группы контроля.

Критерии включения в исследование: женщины репродуктивного возраста с НГЭ (эндометриоидные кисты, боль, бесплодие).

Критерии невключения: предраковые заболевания и рак любой локализации; подростки; женщины в климактерическом периоде; хронические заболевания других органов и систем.

Критериями исключения из исследования стали беременность и лактация.

Использовали комплекс методов исследований: общеклинические, УЗИ, биохимические, эндоскопические (лапароскопия, гистероскопия), морфологические. Концентрацию метаболитов эстрогенов в моче определяли при помощи тест-систем ESTRAMET (производство «Immunocare», США). Тест-система ESTRAMET 2/16 ELISA представляет собой набор для количественного определения отношения метаболитов эстрогенов в моче (2-ОНЕ₁ и 16α-OНЕ1) методом иммуноферментного анализа. В норме их соотношение — более 2.

На основании результатов исследования метаболитов эстрогенов были выделены две группы пациенток. В 1-й группе было 28 (45%) пациенток, отношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ₁/16α-ОНЕ₁ варьировало от 0,6 до 1,4 (среднее 0,9±0,3). Возраст пациенток колебался от 24 до 40 лет (средний возраст 30,1±1,2 года). Длительность заболевания — 2—10 лет (7,1±1,9 года).

Во 2-й группе — 34 (54%) пациентки, отношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ₁/16α-ОНЕ₁ варьировало от 2,2 до 3,7 (среднее 2,4±0,4). Возраст пациенток варьировал от 21 года до 38 лет (средний возраст 28,2±1,6 года). Длительность заболевания 1—10 лет (4,0±1,5 года).

Группу контроля составили 20 женщин, отношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ₁/16α-OНЕ1 в среднем составило 2,5±0,5. Возраст пациенток варьировал от 24 до 36 лет (27,8±2,1 года).

Полученные данные по изучению метаболизма эстрогенов представлены на рис. 2.

Основной причиной обращения пациенток было отсутствие беременности (n=62).

При анализе полученных данных в сравнении с результатами комплексного обследования выявлено достоверное различие (р<0,05) по возрасту менархе. У пациенток с ранним менархе достоверно чаще отмечалось соотношение метаболитов в сторону канцерогенных фракций.

В 1-й группе обследованных достоверно чаще (р<0,05) наблюдали короткий менструальный цикл (средняя длительность 25±1,6 дня). Во 2-й группе средняя длительность цикла 29±1,2 дня. Несомненно, при коротком менструальном цикле ретроградная менструация возникает чаще, что является риском развития НГЭ [3]. Дисменорея одинаково часто встречалась у всех пациенток и достоверно не различалась по группам (р>0,05).

Наши данные согласуются с результатами Global Study of Women’s Health (GSWH) [1]. Известно, что дисменорея сопровождается гиперпростагландинемией, являющейся ключевым механизмом локальной гиперэстрогении в эндометриоидных гетеротопиях.

Результаты настоящего исследования показали, что у пациенток с заболеванием длительностью более 3 лет достоверно чаще (р<0,05) отмечался метаболизм эстрогенов в сторону превалирования канцерогенных фракций.

Длительность заболевания варьировала от 6 мес до 10 лет. В различных лечебных учреждениях 38% из всех обследованных больных неоднократно проводилась длительная противовоспалительная терапия (гомеопатическая, антибактериальная, физиотерапия). Все эти методы лечения давали временный положительный эффект и только после выявления эндометриоидных кист яичников по данным УЗИ им была рекомендована лапароскопия.

Длительность бесплодия составила от 1 года до 10 лет (средняя 7,2±1,9 года у пациенток 1-й группы и 6,9±1,4 года во 2-й, т.е. достоверно не различалась (р>0,05)).

Следует отметить, что пациентки с рецидивом эндометриоидных кист яичников не получали супрессивную гормональную терапию (комбинированные оральные контрацептивы (прогестагены) и можно полагать, что причиной рецидивов явилось превалирование канцерогенных фракций эстрогенов.

Поскольку максимальный синтез эстрадиола прогрессивно нарастает во второй половине первой фазы цикла в растущем доминантном фолликуле, достигая максимума в преовуляторном периоде, очевидно, что супрессивная терапия, направленная на подавление овуляции и снижение уровня эстрогенов, является действенной профилактикой рецидива эндометриоза и патогенетически обоснована.

Подобные результаты представлены в работах других авторов [4]; рецидив эндометриоза после лапароскопии наблюдается даже у опытных врачей, общий уровень рецидивов через 5 лет составляет почти 20%.

Изучение семейного анамнеза больных показало достоверно большую (р<0,05) частоту гинекологических заболеваний, в том числе генитального эндометриоза у обследованных пациенток по сравнению с группой контроля (35, 30 и 5% соответственно группам). Так, по данным J. Wheeler [5, 6], результаты генетических исследований показывают, что вероятность развития эндометриоза в 3—10 раз выше среди родственниц первой степени родства женщин с этим заболеванием по сравнению с женщинами контрольной группы. По мнению Л.В. Адамян и соавт. [3], наследственная предрасположенность к эндометриозам определяется сложными генетическими дефектами, которые могут касаться нескольких генов.

У пациенток с конверсным метаболизмом (1-я группа) достоверно чаще (р<0,05) отмечались более выраженные стадии распространенности наружного эндометриоза по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом (2-я группа) (см. таблицу).

Результаты обследования показали, что у пациенток с конверсным метаболизмом достоверно чаще (р<0,05) наблюдали:

— ранний возраст менархе (9—10 лет);

— короткий менструальный цикл (25±1,6 дня);

— длительность заболевания более 3 лет;

— тяжелые формы заболевания.

Следует отметить, что все обследованные нами пациентки ранее не использовали гормональные методы контрацепции, что могло быть одной из причин конверсного метаболизма эстрогенов и прогрессирования заболевания.

Результаты гормональных исследований у обследованных пациенток не выявили каких-либо различий по сравнению с группой контроля (р>0,05).

Известно, что механизмом формирования эндометриоидных кист является инвагинация первичного очага в толщу яичника, т.е. ложе кисты — это кора яичника с примордиальными фолликулами, что уже снижает овариальные резервы. Количественное значение антимюллерова гормона (АМГ) отражает фолликулярный резерв яичников. Следует отметить, что уровень АМГ у пациенток с рецидивом эндометриоидных кист яичников был достоверно ниже по сравнению с другими пациентками — 1,6±0,1 и 2,2±0,3 нг/мл соответственно (р<0,05). Это согласуется с данными как зарубежной [8], так и отечественной литературы [9]. В связи с этим в последние годы обращают внимание на максимально «бережное» удаление эндометриоидных кист яичников с использованием биполярной коагуляции [11].

Первым этапом терапии было хирургическое лечение эндоскопическим доступом: удаление эндометриоидных кист яичников с максимальным сохранением здоровой ткани, во избежание снижения овариального резерва [3, 13, 14].

Вторым этапом комбинированного лечения являлось назначение супрессивной гормональной терапии. Препаратами, обладающими такими свойствами, являются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), длительно используемые в лечении эндометриоза. Учитывая наши предыдущие исследования [15, 16], которые показали высокую эффективность комбинированной терапии (хирургическое лечение + а-ГнРГ), пациенткам с бесплодием назначали а-ГнРГ с «терапией прикрытия». Пациентки 1-й и 2-й групп получали сразу после операции курс терапии препаратами пролонгированного действия от 4 до 6 инъекций, внутримышечно в дозе 3,75 мг 1 раз в течение 28 дней сразу после оперативного вмешательства. В качестве «терапии прикрытия» назначали 1 мг 17β-эстрадиола в комбинации с 5 мг дидрогестерона, что соответствует рекомендациям Американского конгресса акушеров и гинекологов (ACOG).

В дальнейшем, после восстановления менструального цикла, все пациентки получали гестагены во вторую фазу в качестве преимплантационной подготовки (дидрогестерон по 20 мг/сут с 16-го по 25-й день цикла). При наступлении беременности продолжали прием препарата до 14—16 нед с целью профилактики иммуноконфликтных ранних потерь беременности. Положительный эффект преимплантационной подготовки гестагенами показан в многочисленных исследованиях.

Важнейшим критерием эффективности терапии НГЭ является наступление беременности. Частота наступления беременности после комбинированного лечения у пациенток 1-й группы, имеющих конверсный метаболизм, была достоверно ниже (р<0,05), чем у пациенток 2-й группы с нормальным метаболизмом.

После хирургического лечения в течение 12 мес беременность наступила у 15 (53,5%) пациенток в 1-й группе и у 25 (73,5%) — во 2-й.

По результатам предыдущих исследований, проводившихся в нашей клинике, наибольшая частота беременности наступает в первые 6—12 мес после окончания комбинированного лечения, что получено в настоящем исследовании [12]. Таким образом, в течение вышеуказанного периода суммарная эффективность лечения бесплодия составила 64,5%.

В результате комбинированного (хирургического и медикаментозного) лечения показано, что у пациенток с бесплодием и конверсным метаболизмом эстрогенов (1-я группа) после комбинированной терапии (хирургическое + а-ГнРГ) частота наступления беременности была достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с пациентками 2-й группы c нормальным метаболизмом эстрогенов (53,5 и 73,5% соответственно).

Таким образом, супрессивная терапия, направленная на снижение продукции эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной.