Проблема эндометриоза в современном обществе остается глобальной и имеет огромное медицинское, научное и социальное значение. По данным WERF [1, 2, 5, 8, 9], в мире каждая десятая женщина репродуктивного возраста болеет эндометриозом. Около 176 млн женщин от 17 до 49 лет во всем мире страдают этим заболеванием. Анализ статистических данных позволяет предположить, что, несмотря на большое количество новых разработок как в диагностике, так и в медикаментозном лечении, число больных с эндометриозом прогрессивно увеличивается.

Известно, что основные клинические проявления эндометриоза манифестируют в виде тазовых болей, бесплодия и нарушений менструального цикла. На долю эндометриоз-ассоциированного бесплодия приходится 25—40% [1, 3, 7, 11]. В 40—70% случаев эндометриоз является причиной хронической тазовой боли [1, 4, 10]. Полиморфизм клинических проявлений зависит от локализации, давности процесса, возраста, стадии заболевания.

Как парадоксальное явление можно рассматривать тот факт, что при минимальных поражениях брюшины или 1—2-й степени распространенности могут иметь место интенсивные боли, в то время как при кистозных образованиях в яичниках или инфильтративных формах болевой синдром может быть минимальным, а в 10% случаев вообще отсутствует.

Часто болевые ощущения усиливаются при половом акте и во время менструации. Боли во время сексуальных контактов зачастую заставляют пациентку избегать половой жизни, а выраженная дисменорея приводит к потере или снижению трудоспособности. У некоторых женщин могут иметь место дизурические явления, возникающие в определенный период менструального цикла. Менометроррагии, обусловленные наличием аденомиоза, приводят к анемии, ухудшению общего самочувствия, что диктует необходимость хирургического вмешательства и/или последующей длительной консервативной терапии.

Оперативное вмешательство при эндометриозе должно быть первым этапом лечения, так как хирургический метод лечения был и остается единственной возможностью удалить морфологический субстрат эндометриоза [1, 6, 18, 21, 22]. Операция, выполненная лапароскопическим доступом, является «золотым стандартом» хирургического лечения. Однако ключевым вопросом ведения пациенток после оперативного вмешательства является проблема рецидивов. По данным разных исследователей [12, 15], частота рецидивов с возобновлением симптомов после хирургического лечения составляет: через 1—2 года — 15—21%, через 5 лет — 36—47%, через 5—7 лет — 50—55%.

Согласно утверждению экспертов Американского общества по репродуктивной медицине (ASRM) [26], «эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, которое требует разработки плана долговременного ведения пациентки с целью максимального использования медикаментозного лечения и исключения повторных хирургических вмешательств» [26].

Гормональная терапия эндометриоза направлена на подавление функции яичников и снижение уровня эстрадиола в крови, что приводит к уменьшению очагов эндометриоза [23]. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), к которым относится лейпрорелин, являются основным препаратом для медикаментозного лечения эндометриоза. Также используются даназол, прогестины и комбинация эстроген/прогестин. Агонисты ГнРГ эффективно снижают концентрацию эстрадиола в крови до уровня в постменопаузе, однако эти препараты вызывают тяжелые симптомы гипоэстрогении. Длительное использование а-ГнРГ приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани, что ограничивает продолжительность их использования [24]. Следовательно, необходимы новые лекарственные средства, достаточно эффективные и безопасные при длительном использовании.

Впервые за последние 20 лет в нашей стране зарегистрирован препарат, который был непосредственно разработан для лечения эндометриоза. Диеногест (ДГ) — прогестин, производное 19-норстерона. ДГ имеет высокую биодоступность при пероральном применении и высокое сродство к рецепторам прогестерона. ДГ оказывает ановуляторное и антипролиферативное действие на изолированные клетки эндометрия человека, ингибирует секрецию цитокинов в клетках стромы эндометрия [25]. Эти свойства обеспечивают эффективность ДГ в лечении эндометриоза. По рекомендациям SOGC Clinical Practice Guideline (2008), пероральная монотерапия прогестинами является терапией первой линии. Отличием ДГ от прочих препаратов, использующихся для лечения эндометриоза, является отсутствие андрогенной активности и влияния на липидный обмен, антиандрогенное действие без минерало- и глюкокортикоидной активности, долгосрочное облегчение хронических тазовых болей.

Цель нашего исследования — оценка клинической эффективности ДГ по сравнению с лейпрорелином в комплексном лечении пациенток с синдромом тазовой боли, ассоциированным с генитальным эндометриозом.

Клиническое исследование проводилось в период с ноября 2011 по ноябрь 2012 г. на клинических базах кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ. В исследование были включены 76 женщин в возрасте от 18 до 45 лет с лапароскопически и гистологически верифицированным диагнозом наружного генитального эндометриоза I—IV степени распространенности, согласно классификации R-AFS. Все операции были выполнены лапароскопическим доступом. В зависимости от вида гормонального лечения пациентки были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 32 (42%) женщины с наличием болевого синдрома, которые получали лейпрорелин (3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней). Первая инъекция проводилась в период с 1-го по 5-й день менструального цикла. Во 2-ю группу вошли 44 (58%) женщины, которые получали ДГ (2 мг в сутки перорально в непрерывном режиме). Общая продолжительность лечения лейпрорелином и ДГ составила 6 мес. Часть пациенток, получавших ДГ, продолжают его прием по настоящее время.

В ходе лечения пациенток обследовали 1 раз в 3 мес, затем через 4 нед после окончания лечения и после восстановления менструации. Все пациентки при лечении должны были использовать барьерный метод контрацепции. Критериями исключения являлись: беременность и лактация, злокачественные новообразования или подозрения на них, экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации и системные заболевания. От всех пациенток получено письменное информированное согласие.

Тазовая боль при эндометриозе является ключевым параметром, который оказывает негативное влияние на качество жизни (КЖ) больных. Его трудно объективизировать, так как выраженность болевых ощущений носит субъективный характер ввиду индивидуальных различий порога болевой чувствительности.

С целью проведения количественной оценки болевых симптомов, определения тяжести и интенсивности боли мы использовали Визуальную аналоговую шкалу (ВАШ; visual analogue scale — VAS), представляющую градации боли от 0 (нет боли) до 100 баллов (нестерпимая боль) (рис. 1).

ВАШ представляет собой прямую линию длиной 10 см, начало которой соответствует 0 — «нет боли», конечная точка — 100, отражает самую сильную нестерпимую боль.

Оценка проводилась перед лечением и каждые 3 мес в ходе лечения. Каждая пациентка оценивала по ВАШ отдельно следующие параметры: тяжесть дисменореи, диспареунии и интенсивность хронической тазовой боли. Также оценивались побочные эффекты лечения, проводился гинекологический осмотр и УЗИ органов малого таза трансвагинально.

В начале и конце лечения оценивали КЖ с использованием опросника Endometriosis Health Profile-30 (EHP-30), разработанного группой ученых Оксфордского университета. Анкета делится на две части: базовую и модульную. Базовый опросник состоит из пяти шкал, которые подходят всем женщинам с эндометриозом: pain (боль), control and powerlessness (контроль и жизненная активность), emotional well being (эмоциональное благополучие), social support (социальное функционирование ) и self image (самооценка). Модульная часть опросника формирует шкалы: работа, отношения с детьми, половая жизнь, взаимоотношения с медицинским персоналом, лечение, бесплодие. Каждая шкала базовой и модульной части опросника рассчитывается по формулам в шкале от 0 до 100: 0 — наилучший возможный статус здоровья, 100 — наихудший возможный статус здоровья.

Клинические характеристики пациенток оценивались с использованием критерия χ². Различия в оценках по ВАШ были проанализированы с использованием критерия Манна—Уитни. Уровень статистической достоверности оценивался при р<0,05. Статистический анализ был проведен с использованием программы Statsoft 8.0.

Средний возраст больных в 1-й группе составил 29,71±7,72 года, во 2-й группе — 32,15±7,62 года (р≤0,05).

Основные клинические характеристики обследованных женщин представлены в табл. 1.

До начала лечения пациентки имели сходные оценки болевого синдрома по ВАШ: в 1-й группе — 39,73±7,22, во 2-й группе — 38,72±8,32. Средние измерения интенсивности тазовых болей к концу лечения составили: в 1-й группе — 17,23±3,6, в группе ДГ — 16,94±4,2 (р<0,05).

Облегчение болевых ощущений после лечения отмечалось в обеих группах, однако в наибольшей степени во 2-й группе женщин, получающих ДГ. Динамика регресса болевого синдрома после комплексного лечения для пациенток этих групп представлена на рис. 2.

Оценка выраженности диспареунии оценивалась также через 3 и 6 мес лечения (рис. 3).

Этот параметр, угнетающий качество половой жизни, для пациенток обеих групп достоверно улучшался при лечении. Однако 46% пациенток в 1-й группе и 24% пациенток во 2-й группе отмечали снижение либидо в течение первых 3 мес приема препаратов.

Дисменорея после восстановления менструального цикла после окончания лечения по сравнению с исходным уровнем снизилась на 38% у пациенток 1-й группы и на 39,5% — во 2-й. Параметр «хроническая тазовая боль» также снижался в процессе лечения (рис. 4).

Изменения со стороны тазовых болей по ВАШ были сопоставимы для женщин, получавших лейпрорелин и ДГ.

Среднее значение ВАШ снижалось через 3 мес лечения в сравнении с исходным значением на 18 мм как в 1-й, так и во 2-й группе, через 6 мес — соответственно на 23 и 22 мм.

К моменту окончания лечения отмечено достоверное улучшение по всем категориям КЖ у пациенток обеих групп.

Побочные эффекты при лечении лейпрорелином к 3-му месяцу лечения отметили 69% женщин; приливы жара (до 20 раз в день) — 90%, снижение либидо — 63%, сухость слизистой оболочки влагалища — 52%, повышенную эмоциональную лабильность и раздражительность — 54%.

Побочные эффекты при лечении ДГ отметили в процессе лечения 42% женщин. Из них наиболее частыми (31%) были метроррагии (включая скудные выделения), наблюдавшиеся чаще в первые месяцы приема ДГ. Головную боль впервые отметили 8% женщин, повышенную эмоциональную лабильность — 10%, снижение либидо — 7%.

Клиническая эффективность лечения проявлялась регрессом тазовых болей в процессе лечения, рецидивы исходного уровня болевых ощущений не были зафиксированы в процессе лечения пациентками обеих групп.

В течение 6 мес лечения при применении а-ГнРГ отмечалась выраженная регрессия болевого синдрома. Еще через 6 мес после окончания приема лейпрорелина в 1-й группе не было отмечено рецидива болевого синдрома. В этот же период у 4 женщин наступила самопроизвольная беременность.

Во 2-й группе 12 пациенток применяют ДГ по настоящее время. У всех пациенток в течение 6 мес лечения отмечен регресс уровня болевых ощущений, сопоставимый с 1-й группой. Через 6 мес с момента окончания лечения в этой группе пациенток не зафиксировано рецидива исходного уровня болей. В этот же период у 3 женщин наступила самопроизвольная беременность.

Результаты исследования КЖ до начала лечения у пациенток обеих групп представлены в табл. 2.

При оценке КЖ по опроснику EHP-30 отмечалось облегчение болевых ощущений после лечения как во 2-й группе, получавшей ДГ, так и в 1-й группе, получавшей лейпрорелин.

Динамика показателей КЖ после комплексного лечения для пациенток этих групп представлена на рис. 5

Надо отметить и то, что восстановление менструального цикла у пациенток 2-й группы происходило в среднем через 1—2 мес после отмены препарата, а в 1-й группе — в среднем через 2—3 мес (р<0,05).

ДГ 2 мг является для нашей страны новым лечебным средством в терапии эндометриоза, что диктует необходимость изучения действия препарата в популяции российских женщин.

Наше исследование показало, что результаты лечения ДГ и лейпрорелином с позиций разрешения тазовых болей и улучшения КЖ сопоставимы. Однако переносимость ДГ была достоверно лучше по сравнению с таковой лейпрорелина.

М. Cosson и соавт. [15], сравнивая результаты лечения эндометриоза ДГ и декапептилом, также показали одинаковую их эффективность. Однако, как отметили авторы, ДГ представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам ГнРГ ввиду лучшей переносимости. Внимание заслуживают результаты четырех независимых исследований, проведенных в Европе [15, 16] и Японии [17, 27], продолжительностью от 16 до 24 нед, в них проводилось прямое сравнение эффективности ДГ с различными формами а-ГнРГ. Во всех исследованиях в ходе лечения пациентки отмечали регресс тазовой боли (по ВАШ). Оба препарата оказались одинаково эффективными в купировании симптомов эндометриоза, в том числе не отмечено прогрессирования заболевания при повторной лапароскопии [14—16, 27].

Наше исследование также показало высокую эффективность терапии ДГ у женщин с болевым синдромом, немногочисленные побочные действия, возможность длительного использования, что способствует обоснованному выбору оптимального лечения эндометриоза.

1. Снижение болевых симптомов и клинических проявлений, связанных с эндометриозом, и улучшение КЖ пациенток, страдающих эндометриозом, при лечении ДГ и лейпрорелином сопоставимо, что подтверждено данными нашего исследования.

2. Лечение эндометриоза с помощью ДГ должно лучше переноситься больными.

3. ДГ является терапевтической альтернативой агонистам ГнРГ в качестве противорецидивной терапии после хирургического лечения и как перспективное средство для долгосрочного лечения эндометриоза.

4. Болевой синдром у пациенток с эндометриозом наиболее удобно оценивать количественно с использованием ВАШ в процессе лечения, что является для врача и его пациентки параметром контроля проводимой терапии.

5. Опросник, разработанный на основе EHP-30, прост в использовании и может быть рекомендован для изучения КЖ с эндометриозом и для оценки эффективности проводимой терапии.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых — кандидатов наук (конкурс — МК1221.2013.7).