По современным представлениям, главным фактором, определяющим перинатальную смертность, развитие акушерских и гинекологических осложнений, а также прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) у матери является степень компенсации углеводного обмена с первых дней беременности. Надежная контрацепция для женщин с СД 1-го типа (СД1) является единственным реальным путем снижения риска как для самой матери, так и для ее будущего потомства, а также позволяет избежать абортов, более половины которых сопровождается развитием различных осложнений и ведет к декомпенсации основного заболевания. При выборе метода контрацепции у женщин с СД, кроме надежной профилактики незапланированной беременности, встает вопрос: как избежать влияния используемых методов коррекции фертильности на углеводный, липидный обмен, на систему гемостаза, на физиологические возрастные изменения, происходящие в организме женщины, на фоне высокой чувствительности органов-мишеней к экзогенно вводимым половым стероидам.

Цель исследования — оценить влияние на углеводный обмен и эффективность современных контрацептивных средств с пероральным и парентеральным путем введения, с различными дозами эстрогенного и прогестагенного компонентов, в различных режимах использования у женщин с СД1 в репродуктивном периоде; сравнение приемлемости (контроль менструального цикла) пролонгированных режимов использования вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» со стандартным режимом (21/7).

Критерии исключения из исследования:

— СД1 и СД2 в состоянии декомпенсации, кетоацидоз;

— наличие в анамнезе инфаркта миокарда и/или острой тромбоэмболии в течение года до начала исследования;

— повышенный уровень креатинина и мочевины в крови;

— наличие на момент исследования каких-либо онкологических заболеваний;

— отсутствие навыков самоконтроля СД;

3-й и 4-й классы приемлемости использования комбинированных оральных контрацептивов — КОК (ВОЗ, 4-е издание, 2009).

Общее клиническое обследование включало: сбор анамнестических данных, общий и гинекологический осмотры. Все женщины до приема комбинированных гормональных контрацептивов, а затем каждые 6 мес и в конце исследования проходили офтальмологическое обследование. Изменения на глазном дне оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической ретинопатии M. Porta и E. Kohner (1991). Сравнительный анализ на фоне применения контрацептивных средств проводился исходно, через 6, 12, 18, 24 мес от начала контрацепции.

Все лабораторные исследования выполнялись в период 2005—2012 гг. в лабораториях биохимии и гормонального анализа ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ. Уровень гликированного гемоглобина (HbA_1с) определяли с помощью жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень 4,5—6,2%). Содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП соответственно) в сыворотке крови определяли иммуноферментными методами на аппарате Hitachi 912 биохимического анализатора Olimpus. Гиперлипидемию выявляли с помощью критериев Американской ассоциации сердца (1994) и критериев, содержащихся в рекомендациях ВОЗ (1995, 1998, 2004). Тип гиперлипидемии определялся в соответствии с классификацией, предложенной D. Fredrickson и соавт. (1967) и одобренной ВОЗ (J. Beaumont и соавт., 1970). Риск прогрессирования сосудистых осложнений СД в зависимости от уровня липидов крови выявлялся с помощью критериев European Diabetes Policy Group (2004).

С целью контрацепции и сравнительного анализа у 200 женщин репродуктивного возраста с СД1 методом случайной выборки использовались следующие препараты:

1) КОК, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и гестодена 75 мкг (Логест, «Байер-Шеринг»);

2) КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона; (Ярина, «Байер-Шеринг»);

3) вагинальная рилизинг-система «НоваРинг» МСД Фармасьютикалс, высвобождающая 15 мкг ЭЭ и 120 мкг этоногестрела в сутки;

4) Т-образная медьсодержащая ВМС «Нова-Т-380 («Байер-Шеринг»);

5) ЛНГ-ВМС Мирена («Байер-Шеринг»), высвобождающая 20 мкг левоноргестрела в сутки.

В состав всех КОК вошли: ЭЭ в различных дозах: 20, 30 мкг, а также различные прогестагеновые компоненты: гестоден в дозе 75 мкг, дроспиренон в дозе 3000 мкг.

В зависимости от используемых препаратов все обследованные женщины с СД1 были разделены на группы.

Женщины 1-й группы (n=25) принимали микродозированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена по схеме 21/7, женщины 2-й группы (n=22) — КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона по схеме 21/7. Пациентки 3-й группы (n=30) использовали «НоваРинг» по схеме 21/7, в 4-й группе женщины (n=27) использовали «НоваРинг» по схеме 42/7 (2 вагинальных кольца подряд с последующим 7-дневным перерывом), в 5-й группе (n=25) — «НоваРинг» по схеме 84/7 (4 вагинальных кольца подряд с последующим 7-дневным перерывом), в 6-й группе (n=27) — «НоваРинг» по схеме 357/7 (17 вагинальных колец подряд с последующим 7-дневным перерывом), женщины 7-й группы (n=27) применяли T-образную, медьсодержащую ВМС, в 8-й группе (n=21) — ЛНГ-ВМС.

Контрольные группы составили 22 женщины с СД1 и 28 здоровых женщин.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5 («StatSoft Inc.», 1999). Количественные показатели представляли в виде среднего значения ± стандартное отклонение, качественные показатели — в виде абсолютного числа наблюдений и доли в % от количества обследованных в соответствующей группе или от общего числа обследованных.

Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Краскала—Уоллиса (для трех групп и более) или критерия Манна—Уитни (для двух групп).

Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивались при помощи критерия Фридмана (для трех временны`х точек и более). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение проводилось с использованием критерия Ньюмена—Кейлса.

Для оценки взаимосвязи количественных показателей применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

Сравнительный анализ уровня гликированного гемоглобина на фоне различных методов контрацепции в динамике у пациенток репродуктивного возраста с СД1 выявил, что во всех группах пациенток его изменения носили достоверно незначимый характер (р>0,10; критерий Фридмана).

Динамика среднесуточной инсулинопотребности у женщин с СД1 в репродуктивном периоде на фоне гормональной контрацепции представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, во 2-й группе женщин, принимавших КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, было выявлено достоверно значимое повышение инсулинопотребности в сравнении с исходными значениями (р=0,018; критерий Фридмана). Так, через 12 мес контрацепции инсулинопотребность возросла на 15,1% (р<0,05); через 18 мес — на 16,0% (р<0,05); через 24 мес на 19,6% (р<0,01, критерий Ньюмена—Кейлса). В остальных группах пациенток изменения изучаемого показателя носили достоверно незначимый характер.

У 100% женщин репродуктивного возраста с СД1, находящихся на гормональной контрацепции препаратом «НоваРинг» и внутриматочной контрацепции, статистически значимых изменений уровня ОХС, ХС ЛПНП, ТГ выявлено не было. На фоне гормональной контрацепции КОК, содержащим 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена, и КОК, содержащим 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, отмечалось статистически незначимое повышение уровня ОХС через 24 мес лечения (р=0,10 и р=0,008 соответственно, критерий Фридмана). При использовании орального контрацептива, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, отмечалось достоверное повышение уровня ТГ на 12,3% через 24 мес контрацепции в сравнении с исходными значениями (критерий Ньюмена—Кейлса).

Изменения индекса массы тела, объема талии и отношения объем талии/объем бедер у женщин с СД1 в репродуктивном периоде на фоне гормональной и внутриматочной контрацепции носили достоверно незначимый характер (табл. 2).

За все время наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая наступления беременности на фоне использования гормональной контрацепции. Беременность (маточная) на фоне ВМС наступила у 1 пациентки с СД1 через 12 мес внутриматочной контрацепции и закончилась в срок 7 нед самопроизвольным выкидышем.

На фоне применения гормональной контрацепции отмечался хороший контроль менструального цикла. Из 146 женщин, получающих гормональные контрацептивы в режиме 21/7, у 23 (15,7%) отмечены жалобы на мажущие межменструальные кровяные выделения, возникшие в 1-й месяц коррекции фертильности. Кровяные выделения из половых путей носили скудный характер и их средняя продолжительность составила 3,2±2,5 дня. У всех пациенток они прекратились самостоятельно к 3-му месяцу использования гормональной контрацепции.

В настоящем исследовании проводилось сравнение приемлемости (контроль менструального цикла) пролонгированных режимов использования вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» со стандартным (21/7). В целом общее число дней кровотечений и мажущих выделений было сравнимо в разных группах и периодах (табл. 3).

В ходе исследования оценивалась частота дней кровотечений и мажущих выделений во время использования системы «НоваРинг» в период, когда женщины не ожидали кровяных выделений (табл. 4).

Изучение динамики клиренса эндогенного креатинина позволило оценить функциональное состояние почек на фоне гормональной контрацепции. По данным нашего исследования, скорость клубочковой фильтрации за весь период наблюдения достоверно (р>0,5) не отличалась от исходного уровня, как и показатели микроальбуминурии в суточной моче. В ходе исследования не отмечено и увеличения частоты появления и/или прогрессирования ретинопатии. Таким образом, полученные результаты свидетельствовали об отсутствии отрицательной динамики клинических проявлений диабетических микроангиопатий, что согласуется с данными других авторов, которыми также не было отмечено прогрессирования диабетической ретинопатии и манифестации диабетической нефропатии при использовании КОК [3, 4, 7].

У 21 (24,4%) женщины с СД1 на фоне внутриматочной контрацепции отмечались нарушения менструального цикла. Клинически нарушения менструального цикла проявлялись полименореей, мено- и/или метроррагиями, возникающими в течение первых 2—6 мес внутриматочной контрацепции. Большинство из вышеперечисленных нарушений менструального цикла носило транзиторный характер и не требовало медикаментозной терапии. Однако у 5 (5,8%) женщин, использующих медьсодержащий внутриматочный контрацептив, последний был удален через 6 мес применения в связи с длительными и частыми межменструальными кровяными выделениями при отсутствии эффекта от проводимой симптоматической терапии. Нарушения менструального цикла по типу полименореи с однократным эпизодом меноррагии были выявлены лишь у 1 женщины, использующей ЛНГ-ВМС. У остальных женщин, имевших дисфункцию яичников по типу олиго- и опсоменореи, наблюдалась нормализация менструального цикла: в среднем через 32±3,7 дня с длительностью кровопотери 3,9±1,7 дня.

Во многих зарубежных и отечественных исследованиях было показано, что использование современных низкодозированных КОК и левоноргестрелсодержащих ВМС у женщин с СД не оказывает клинически значимого отрицательного влияния на углеводный обмен [1, 3, 4, 9, 10]. Результаты настоящего исследования также свидетельствуют о том, что КОК, вагинальные и внутриматочные гормональные рилизинг-системы не влияют на углеводный обмен у пациенток с СД. Кроме того, ВМС и большинство комбинированных гормональных контрацептивов не влияют у данной категории больных и на изменения доз препаратов инсулина. Исключение составляет КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, который достоверно значимо увеличивал инсулинопотребность у женщин с СД1.

В связи с распространенностью гормональной контрацепции в настоящее время широко обсуждается вопрос о влиянии эстрогенов и гестагенов, а также их комбинаций на метаболизм липидов. Доказано, что не только гиперлипидемия, но и нарушение соотношения между отдельными фракциями липидов (дислипопротеинемия) играют важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца и развитии системного атеросклероза [2].

Изменения показателей липидного спектра крови у женщин, принимающих КОК, определяются типом и дозой половых стероидов, входящих в их состав. Прогестагены с остаточной андрогенной активностью могут неблагоприятно влиять на липидный спектр крови. ЭЭ, напротив, уменьшает индекс атерогенности, но увеличивает уровень ТГ, причем этот эффект дозозависим. Механизм влияния половых стероидов на липидный спектр крови сложен. Полагают, что половые стероиды действуют на катаболизм ХС ЛПВП посредством изменения активности печеночной липопротеинлипазы, а метаболические эффекты того или иного гормонального средства зависят от его состава и от пути введения [12].

По данным как зарубежных, так и отечественных исследователей [1, 3, 4, 9], использование современных низкодозированных КОК и левоноргестрелсодержащих ВМС у женщин репродуктивного возраста с СД1 на фоне хорошей компенсации заболевания не ассоциируется с повышением атерогенных свойств крови. При этом прием препаратов, содержащих 30 мкг ЭЭ, сопровождается достоверно значимым повышением содержания ХС ЛПВП. В зарубежных исследованиях [11] также было показано, что использование вагинального кольца «НоваРинг» у здоровых женщин не приводило к ухудшению показателей липидного спектра крови.

До проведения гормональной контрацепции у женщин с СД1 нами была выявлена положительная корреляционная зависимость между длительностью заболевания и уровнем ОХС в сыворотке крови. При сравнительном анализе показателей липидного обмена на фоне использования гормональной контрацепции было установлено, что большинство контрацептивных средств не оказывает неблагоприятное воздействие на липидный спектр крови, что согласуется с данными многих зарубежных и отечественных исследователей. При этом у женщин, получавших КОК, происходило увеличение концентрации ХС ЛПВП. Прием КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, также приводил к достоверно значимому повышению количества ТГ. Использование вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» у женщин с СД1 как в репродуктивный, так и в поздний репродуктивный период не привело к достоверно значимым изменениям показателей липидного спектра крови. При этом достоверно значимых различий между группами женщин, использующих «НоваРинг» в различных контрацептивных режимах, также не отмечалось. Использование ЛНГ-ВМС не приводило к достоверно значимым изменениям в концентрации ОХС, ТГ и ХС ЛПВП. При этом отмечено достоверно значимое увеличение уровня ХС ЛПНП на 7,5% через 18 мес контрацепции и на 6,8% через 24 мес в группе женщин позднего репродуктивного возраста в сравнении с исходными значениями.

Дополнительный анализ динамики липидного профиля у женщин с различной степенью компенсации СД показал, что последняя в большей степени обусловливает увеличение концентрации атерогенных фракций липидов в плазме крови, чем сами гормональные контрацептивы и ВМС.

Использование оральных контрацептивов — одних из наиболее популярных во всем мире методов предупреждения нежелательной беременности, традиционно подразумевает ежемесячный перерыв в их применении с целью симуляции регулярных менструаций. Однако становятся более популярными непрерывные или «пролонгированные» схемы применения оральных контрацептивов. Применение таких схем снижает число менструаций или вовсе их устраняет, а также минимизирует различные жалобы, связанные с менструациями (например, дисменорея, менструальные мигрени или предменструальный синдром). Несмотря на хорошую противозачаточную эффективность и некоторые не связанные с контрацепцией преимущества, оральные контрацептивы требуют ежедневного приема, вызывают побочные эффекты и обладают относительно низкой частотой продолжения использования [5, 13, 14].

Для устранения этих ограничений в последнее время разработано несколько систем доставки гормональных контрацептивов более длительного действия. Вагинальные кольца, которые необходимо вводить 1 раз в месяц, дают сходные с оральными контрацептивами побочные реакции и обладают такой же эффективностью [11]. Преимуществами вагинальных колец являются большая продолжительность действия, меньший и более постоянный уровень стероидов в сыворотке крови, а также отсутствие проблем, связанных с необходимостью ежедневного приема. Непероральный путь введения может улучшать контроль менструального цикла и приверженность пациенток терапии, а также имеет другие преимущества, в частности отсутствие первичной биотрансформации в печени и взаимодействия с пищей, и удобство при использовании.

В проведенном нами исследовании современные методы коррекции фертильности продемонстрировали высокую надежность. За все время наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая наступления беременности на фоне использования гормональной контрацепции. Беременность (маточная) на фоне ВМС наступила у 1 пациентки с СД1 через 12 мес внутриматочной контрацепции.

На фоне применения гормональной контрацепции отмечался хороший контроль менструального цикла. Из 30 женщин, получающих гормональные контрацептивы в режиме 21/7, лишь 8 (26,6%) жаловались на мажущие межменструальные кровяные выделения, возникшие в 1-й месяц коррекции фертильности.

В настоящем исследовании проводилось сравнение приемлемости (контроль менструального цикла) пролонгированных режимов использования вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» со стандартным (табл. 5).

В целом общее число дней кровотечений и мажущих выделений было сравнимо в разных группах. Более длительные режимы с меньшим числом перерывов характеризовались меньшим числом дней кровотечений, но большим числом дней мажущих выделений по сравнению с более короткими режимами, и также наблюдалась тенденция к постепенному уменьшению их в течение года.

В нашем исследовании среднее количество дней мажущих выделений у женщин, использующих «НоваРинг» в режиме 21/7, составляло 8 (6,11), 7 (6,9), 7 (6,9) и 9 (7,13) для первого, второго, третьего и четвертого референсного периодов соответственно; на 49-дневном цикле — 6 (3,11), 6 (4,9), 6 (4,10), 6 (4,9); на 91-дневном цикле — 10 (4,21), 6 (2,14), 7 (3,14), 5 (2,12); на 364-дневном цикле — 10 (2,16), 12 (4,27), 11 (5,19), 10 (4,18) дней. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об увеличении числа дней мажущих выделений на фоне пролонгированных режимов использования «НоваРинг» по сравнению со стандартным режимом, что согласуется с данными других авторов. В исследовании L. Miller и соавт. [8] среднее количество дней с нерегулярными кровотечениями/выделениями у женщин, использующих 91-дневную схему применения, составляло 13,0, 6,5, 7,0 и 4,0 для первого, второго, третьего и четвертого референсного периодов соответственно. В аналогичной работе F. Barreiros и соавт. [6] на фоне использования контрацептивного вагинального кольца в пролонгированном режиме (84/7) среднее количество дней с внеплановыми кровотечениями/мажущими выделениями было несколько ниже, и также наблюдалась тенденция к постепенному уменьшению их в течение года: 7,0, 4,0, 3,5 и 5,5 дня соответственно периодам.

Настоящее исследование показывает, что данная схема обеспечивает хороший контроль цикла, с чем связано удобство и длительность применения метода. Через 1 год использования наблюдалась высокая частота приемлемых кровяных выделений, которая составила 14,5, 42,3, 72,0 и 90,4% при использовании препарата «НоваРинг» в режимах 21/7, 42/7, 84/7 и 357/7 соответственно. В исследованиях F. Barreiros и соавт. [6] аналогичные кровяные выделения наблюдались у 85,5% женщин на фоне использования контрацептивного вагинального кольца в режиме 84/7. Наиболее частым отклонением от нормального характера были редкие кровотечения. Большая часть кровотечения возникала в дни перерыва в использовании кольца, что, возможно, будет преимуществом для некоторых женщин, которые желают уменьшить число менструальных кровотечений. Однако всех женщин необходимо предупредить о возможном появлении кровотечений или мажущих выделений и в момент использования системы «НоваРинг» в пролонгированном режиме.

Несмотря на то что во всех группах у женщин, участвующих в нашем исследовании, довольно часто наблюдался измененный характер кровотечений, большинство из них обычно не воспринимали это как проблему и указывали на предпочтение уменьшения количества менструаций в год. 83,6, 88,5, 70,0 и 53,8% женщин на фоне режимов 21/7, 42/7, 84/7 и 357/7 соответственно были удовлетворены графиком кровотечений при использовании кольца. Данное утверждение также согласуется с исследованиями зарубежных авторов [6, 8]. Несоблюдение рекомендаций часто наблюдается при применении тех методов, которые требуют ежедневного перорального приема. Нередко женщины забывают принять таблетку или начинают их прием не сразу после ежемесячного перерыва. В среднем эта проблема может возникать 13 раз в год. На фоне использования препарата «НоваРинг» в пролонгированном режиме этот риск уменьшается до 4 раз в год (режим 84/7), что, наверняка, улучшает частоту соблюдения схемы приема препарата.

По данным В.Н. Прилепской, частота предменструального синдрома (ПМС) у женщин с СД составляет 54,3%, а дисменорея отмечается более чем у половины пациенток. В настоящем исследовании число спонтанных сообщений о циклических симптомах, таких как дисменорея и ПМС, уменьшалось на всех режимах. Наибольшее уменьшение частоты ПМС отмечалось на 364-дневном режиме (79,3% женщин, сообщивших о ПМС на исходном уровне, при последнем визите отметили его уменьшение). Уменьшение дисменореи также наиболее часто отмечалось на 364-дневном режиме, где 59,6% пациенток сообщили об уменьшении болезненности менструаций в сравнении с исходным уровнем.

У 21 (24,4%) женщины с СД1 на фоне внутриматочной контрацепции отмечались нарушения менструального цикла. Клинически нарушения менструального цикла проявлялись полименореей, мено- и/или метроррагиями. Нарушения менструального цикла по типу полименореи с однократным эпизодом меноррагии были выявлены лишь у 1 женщины, использующей ЛНГ-ВМС. У остальных женщин, имевших дисфункцию яичников по типу олиго- и опсоменореи, наблюдалась нормализация менструального цикла: в среднем через 32±3,7 дня с длительностью кровопотери 3,9±1,7 дня.

Таким образом, использование гормональных рилизинг-систем как вагинальной (в том числе в пролонгированном режиме), так и внутриматочной является перспективным ввиду оптимального контроля менструального цикла, высокой приемлемости и минимального влияния на углеводный и липидный обмен.

Результаты настоящего исследования показывают, что пролонгированный режим применения «НоваРинг» является обоснованным альтернативным методом использования данного метода контрацепции. Применение непрерывного режима просто, практично и не требует ежедневного внимания. Наиболее комплаентным является использование двух колец подряд. По сравнению с ежедневным приемом пероральных контрацептивов этот метод позволяет добиться большего удобства и скрыть использование контрацептивов, что может способствовать более высокой приверженности пациенток. Пролонгированный режим применения вагинального кольца снижает вероятность пропуска дозы, поэтому многие женщины считают его более удобным, нежели ежедневный прием пероральных контрацептивов.