Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гунько В.О.

Ростовский НИИ акушерства и педиатрии

Погорелова Т.В.

ФГУ "Ростовский НИИ акушерства и педиатрии" Минздрава РФ, Ростов-на-Дону

Линде В.А.

Ростовский НИИ акушерства и педиатрии

Участие фактора NF-ΚB и его регуляторных белков в развитии осложненной беременности

Авторы:

Гунько В.О., Погорелова Т.В., Линде В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2013;(2): 87‑90

Прочитано: 448 раз


Как цитировать:

Гунько В.О., Погорелова Т.В., Линде В.А. Участие фактора NF-ΚB и его регуляторных белков в развитии осложненной беременности. Проблемы репродукции. 2013;(2):87‑90.
Gun'ko VO, Pogorelova TV, Linde VA. Participation of nf-kb factor and its regulatory proteins in the development of complicated pregnancy. Russian Journal of Human Reproduction. 2013;(2):87‑90. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Фак­то­ры рис­ка тя­же­ло­го те­че­ния но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции SARS-CoV-2 у жен­щин во вре­мя бе­ре­мен­нос­ти. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):57-64
Ле­че­ние нес­пе­ци­фи­чес­ко­го вуль­во­ва­ги­ни­та у бе­ре­мен­ных: оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти дву­хэ­тап­ной те­ра­пии. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):85-93
Ис­хо­ды прог­рамм экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния при раз­лич­ных сте­пе­нях па­то­зо­ос­пер­мии. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):115-120
Осо­бен­нос­ти ло­каль­ной экспрес­сии ге­нов мРНК про- и про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов при до­но­шен­ной бе­ре­мен­нос­ти. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):6-13
Проб­ле­ма са­хар­но­го ди­абе­та в аку­шерстве. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):25-29
Вза­имос­вязь меж­ду бе­ре­мен­нос­тью и рис­ком раз­ви­тия зло­ка­чес­твен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний жен­ской реп­ро­дук­тив­ной сис­те­мы. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):48-54
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти ком­прес­си­он­ной те­ра­пии у бе­ре­мен­ных с ва­ри­коз­ной бо­лез­нью по­ло­вых ор­га­нов. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):60-65
Опыт ком­би­ни­ро­ван­но­го ле­че­ния па­ци­ен­ток с бес­пло­ди­ем, опе­ри­ро­ван­ных по по­во­ду на­руж­но­го ге­ни­таль­но­го эн­до­мет­ри­оза. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):77-81
Кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние ус­пеш­ной бе­ре­мен­нос­ти и ро­дов при ги­гантской хо­риоан­ги­оме пла­цен­ты. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):103-107
На­ру­ше­ния сна при бе­ре­мен­нос­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):99-104

Нормальное течение внутриутробного периода развития зависит от сбалансированного функционирования фетоплацентарной системы, важную роль в которой играют околоплодные воды. Модификация состава этой биологически активной среды является отражением изменений, происходящих в данной системе в течение как физиологической, так и осложненной беременности [1].

Наиболее существенным из метаболических нарушений в организмах матери и плода, возникающих в результате действия патогенетических факторов, является модификация состава и активности белков околоплодных вод, в том числе и факторов транскрипции. Последние являются специфическими регуляторными белками, обеспечивающими согласованную работу всего генома.

Одним из ключевых транскрипционных факторов, связанных с фундаментальными клеточными процессами, особенно интенсивно протекающими в период гестации (апоптоз, ангиогенез, дифференцировка и пролиферация), является фактор NF-κB (nuclear factor-κB). Он модулирует экспрессию более чем 150 генов, вовлеченных в указанные процессы [2—4]. Под влиянием NF-κB усиливается продукция цитокинов, хемокинов, молекул клеточной адгезии, индуцибельных ферментов, матриксных металлопротеиназ, апоптозных белков и др. [5, 6].

NF-κB представляет собой гетеродимерный комплекс белков, причем наиболее часто встречается комбинация субъединиц p50 и p65 (RelA), именно последняя ответственна за проявление специфической активности NF-kB [7]. Субъединица p65 была обнаружена в амниотических эпителиальных клетках, клетках цитотрофобласта и децидуальной оболочки [8—10].

Активность NF-κB стимулируется в ответ на ряд экзогенных факторов. Баланс между активацией и ингибированием сигнального каскада NF-κB поддерживается многочисленными биоактивными компонентами (факторами роста, цитокинами, активными формами кислорода и др.), в том числе и различными белками [2, 11].

Модификация этих процессов, очевидно, вносит существенный вклад в формирование и развитие акушерской патологии. На протяжении последних десятилетий среди осложнений гестации, приводящих к перинатальной заболеваемости и смертности, важное место занимают задержка роста плода (ЗРП) и гестоз, выяснение молекулярных механизмов развития которых продолжает оставаться весьма актуальным.

Настоящая работа посвящена изучению ДНК-связывающей активности субъединицы p65-NF-κB в околоплодных водах при физиологической беременности, ЗРП и гестозе, а также анализу взаимосвязи данного показателя с особенностями протеомного спектра этого биологической жидкости для выявления белков, вовлеченных в регуляцию активности указанного транскрипционного фактора.

Материал и методы

В исследование были включены 88 беременных в возрасте 23—33 лет (средний возраст 25,7±0,4 года), давших информированное согласие на расширенный алгоритм обследования. Контрольную группу составили 40 практически здоровых женщин с неосложненным течением беременности, закончившейся своевременными родами.

Основные группы составили 48 женщин с осложненной беременностью. У 24 из них беременность осложнилась асимметричной формой ЗРП на фоне субкомпенсированной плацентарной недостаточности (1-я группа). Диагноз плацентарной недостаточности поставлен на основании комплексного динамического клинико-лабораторного обследования, включающего гормональные, ультразвуковые, допплерометрические исследования. У 24 беременных имел место поздний гестоз легкой и средней степени тяжести (2-я группа). Тяжесть гестоза оценивалась по шкале Goeke в модификации Г.М. Савельевой [12].

По возрасту, индексу массы тела, соматическому и акушерско-гинекологическому анамнезу пациентки обследуемых групп были сопоставимы.

Материалом для исследования служили околоплодные воды, полученные во II триместре (23—24 нед) путем трансабдоминального амниоцентеза по медицинским показаниям и при вскрытии плодного пузыря в первом периоде родов (39—40 нед).

Продукцию белков оценивали с помощью протеомного анализа, включающего двухмерный электрофорез с последующей времяпролетной масс-спектрометрией в сочетании с алгоритмами биоинформатики. Метод подробно описан ранее [13]. ДНК-связывающую активность субъединицы р65 транскрипционного фактора NF-κB в околоплодных водах определяли с использованием набора фирмы «Cayman Chemical» (США) и выражали в оптических единицах (опт. ед.) на 1 мг общего белка.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием лицензионного пакета программ Statistica (версия 6.0. фирмы «StatSoft. Inc.»). Результаты оценивали как статистически значимые при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Как показали исследования, ДНК-связывающая активность субъединицы р65-NF-κB возрастает в околоплодных водах по мере физиологического течения беременности на 29%: от 3,81±0,27 опт.ед. на 1 мг белка в 23—24 нед гестации до 4,90±0,32 опт.ед. на 1 мг белка в 39—40 нед гестации (р<0,02) (см. рисунок).

Рисунок 1. Активность субъединицы р65 транскрипционного фактора NF-κB в околоплодных водах при физиологической и осложненной беременности. Достоверные отличия между: — II и III триместром физиологической беременности, * — физиологической и осложненной беременностью.
Очевидно, это обусловлено ролью указанного транскрипционного фактора в механизмах развития родовой деятельности. Активация NF-κB усиливает контрактильную активность миометрия за счет двух механизмов.

С одной стороны, активированный NF-κB увеличивает экспрессию ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и синтезе простагландинов — циклооксигеназы-2 и фосфолипазы А2 [14, 15]. С другой, субъединица р65-NF-κB, взаимодействуя с рецептором прогестерона, уменьшает его транскрипционную активность, что приводит к ослаблению эффектов самого прогестерона, который оказывает иммуносупрессивное действие и сохраняет матку в состоянии «покоя» во время беременности [16, 17].

Одной из причин модификации активности NF-κB может быть изменение экспрессии белков, влияющих на его активность, которая была оценена с помощью технологии протеомного анализа. Протеомный профиль биологического объекта является информативным критерием экспрессии генов, характерным для того или иного процесса (физиологического или патологического) и позволяющим судить о механизмах, контролирующих эту экспрессию [18].

Так, протеомный анализ околоплодных вод показал, что два белка — кальгранулины А и В, отсутствующие во II триместре, появляются в конце III триместра беременности. Кальгранулины А и В относятся к кальций- и цинксвязывающим белкам, образующим тетрамерный комплекс — кальпротектин [19]. Кальпротектин активирует транскрипционный фактор NF-κB, что приводит к увеличению экспрессии ряда белков, принимающих непосредственное участие в регуляции родовой деятельности [20]. Кроме того, кальпротектин может выполнять роль транспортера арахидоновой кислоты, являющейся исходным субстратом для синтеза простагландинов, модулируя таким образом активность ферментов, вовлеченных в ее метаболизм [21]. Роль кальгранулинов А и В в регуляции родовой деятельности подтверждается увеличением уровня кальпротектина в околоплодных водах пациенток, у которых развились преждевременные роды [22].

Активность субъединицы р65-NF-κB при беременности, осложненной ЗРП, во II и III триместрах составляет 2,01±0,42 и 2,28±0,29 опт.ед. на 1 мг белка соответственно. При сопоставлении этих данных с полученными при физиологической беременности выявлено уменьшение ДНК-связывающей активности субъединицы р65-NF-κB в околоплодных водах в среднем на 47% (р<0,05) во II триместре и на 54% (р<0,001) в III триместре. При гестозе активность изученной субъединицы в околоплодных водах в конце III триместра составляет 3,11±0,57 опт.ед на 1 мг белка, т.е. снижена на 36,5% (р<0,02) по сравнению с аналогичным показателем при неосложненной гестации.

Подавление активности NF-κB при ЗРП и гестозе, очевидно, связанное с обнаруженным нами снижением продукции кальгранулинов А и В в конце III триместра при обоих видах осложнений беременности, является одной из причин нарушений родовой деятельности, которые нередко встречаются при указанных патологиях [23, 24].

Кроме того, снижение активности фактора NF-κB для определенного осложнения беременности может быть также связано со специфическими модификациями протеомного спектра. Так, при ЗРП в околоплодных водах отсутствует пероксиредоксин-2 в отличие от физиологической беременности и гестоза. Пероксиредоксин-2 принадлежит к семейству пероксидаз и может выступать в качестве регулятора активности транскрипционных факторов (NF-κB, Nrf2, АР-1), процессов пролиферации и апоптоза клеток [25, 26]. Нарушение синтеза пероксиредоксина-2 приводит к усилению окислительных процессов и ингибирует активность транскрипционного фактора NF-κB вследствие накопления перекиси водорода [27]. Можно полагать, что снижение продукции пероксиредоксина-2, помимо подавления NF-κB, вносит определенный вклад в усиление внутриутробной гипоксии и развитие окислительного стресса, имеющих место при ЗРП [28].

При гестозе в околоплодных водах в конце III триместра обнаруживается белок BRSM1 (breast cancer metastasis-suppressor 1), который при физиологической гестации отсутствует. Среди многочисленных регуляторных функций белка BRSM1 его влияние на транскрипционный фактор NF-κB занимает особенно важное место. Этот белок связывается с субъединицей p65-NF-κB, подавляя ее активность за счет деацетилирования [29, 30]. Кроме того, продукция BRSM1 приводит к подавлению фосфорилирования и деградации ингибиторного белка IkB и, как следствие, к снижению транслокации NF-κB в ядро [29].

Увеличение содержания BRSM1 в околоплодных водах при гестозе, по-видимому, за счет усиления его синтеза в плаценте имеет большое значение в механизмах развития этой патологии. BRSM1-опосредованная супрессия NF-κB способствует усилению апоптоза, накоплению реактивных форм кислорода, приводящему в конечном счете к развитию окислительного стресса, дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов с последующим развитием воспалительного ответа. В настоящее время вышеуказанным функциональным нарушениям отводится решающее значение в развитии гестоза [31, 32].

Таким образом, снижение активности субъединицы р65 фактора NF-κB наблюдается как при ЗРП, так и при гестозе. При этом очевидно, что механизмы подавления активности транскрипционного фактора могут быть как общими, так и специфическими для определенной акушерской патологии. Изменение экспрессии транскрипционного фактора NF-κB и его активности, несомненно, вносит серьезный негативный вклад в развитие метаболических и функциональных нарушений в фетоплацентарном комплексе при любом варианте патологического развития беременности.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.