Гиперплазию эндометрия (ГПЭ) выявляют примерно у 5% гинекологических больных [1, 2], а при наличии бесплодия ее частота может достигать 10—12% [3, 4]. Причиной развития ГПЭ могут быть дефекты овуляции, гиперэстрогения, дефицит прогестерона, нарушение процессов пролиферации и подавление апоптоза, а также изменение рецепторного фенотипа эндометрия. ГПЭ нередко возникает при эндометриозе, миоме и при хронических воспалительных процессах в эндометрии. Окончательное подтверждение диагноза ГПЭ возможно только после проведения гистероскопии с последующим гистологическим исследованием эндометрия. К сожалению, приходится констатировать, что ультразвуковая диагностика не всегда оказывается эффективной. В ряде случаев у пациенток с необъяснимым даже после проведения диагностической лапароскопии бесплодием ГПЭ, выявленная в процессе гистероскопического обследования, может оказаться единственной вероятной его причиной [4, 5].

Наличие ГПЭ препятствует секреторной (прегравидарная) трансформации эндометрия и делает невозможной успешную нидацию эмбриона, в связи с чем некоторые авторы [4] считают целесообразным обязательное проведение гистероскопии перед попыткой ЭКО. Однако надо учитывать, что она может оказаться неэффективной, поэтому весьма важным представляется вопрос об оптимальной тактике предупреждения рецидивов ГПЭ при ведении пациенток, планирующих повторную процедуру ЭКО.

Цель настоящего исследования — изучение влияния диеногеста (препарат Визанна), назначаемого на этапе между неудачной и повторной попыткой ЭКО, у пациенток с обнаруженной ГПЭ перед началом лечения бесплодия. Принимая во внимание определяющую роль избыточного влияния эстрогенов и дефицита прогестерона в развитии ПГЭ, с конца 50-х годов XX века широко применяются различные режимы прогестагенов в качестве медикаментозной терапии этих нарушений, поскольку они обладают прогестагенной/антиэстрогенной (антипролиферативная) активностью. Прогестаген четвертого поколения диеногест был разработан для гормональной терапии эндометриоза и доказал свою высокую эффективность и безопасность в качестве терапии первой линии для лечения этого заболевания. Хотя препарат пока не одобрен для лечения гиперпластических процессов эндометрия, его выраженное прогестагенное воздействие, мощные антиэстрогенные и антипролиферативные эффекты на локальном уровне представляются весьма обнадеживающими. Нами были проведены оценка частоты рецидивов ГПЭ, характера менструальной функции, эффективности ЭКО, а также анализ переносимости терапии и побочные эффекты при использовании этого препарата.

Под наблюдением находились 13 пациенток в возрасте от 24 до 38 лет с бесплодием и простой ГПЭ, ожидавших повторного использования ЭКО после предыдущей неудачной попытки. У всех пациенток в цикле, предшествовавшем первой попытке ЭКО, было произведено выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии и подтверждена простая ГПЭ при гистологическом исследовании. При выполнении первой и повторной процедур ЭКО применяли стандартный длинный протокол с агонистами ГнРГ и гонадотропинами.

После неудачной попытки ЭКО на этапе ожидания повторной процедуры пациентки начинали принимать диеногест в дозе 2 мг/сут со 2—5-го дня менструального цикла. Перерыв между первой и повторной попыткой составлял от 2 до 6 мес. Длительность приема диеногеста зависела от времени планирования повторной попытки, но не превышала 6 мес. Пациентки заканчивали лечение в цикле, предшествующем началу новой попытки ЭКО.

При анализе результатов лечения диеногестом уточняли:

— характер изменений менструальной функции;

— частоту рецидивов ГПЭ, определяемых по ультразвуковым критериям;

— наличие побочных эффектов и переносимость терапии;

— влияние на эффективность повторной попытки ЭКО, оцениваемой по показателям частоты наступления беременности на стимулированный цикл и перенос эмбрионов (ЧНБ_СЦ и ЧНБ_ПЭ).

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов описательной статистики.

Среди 13 пациенток, наблюдавшихся после первой неудачной попытки ЭКО, повторно эта процедура была выполнена через 2—3 мес у 4 (30,8%) пациенток, через 4—6 мес — у 6 (46,2%), через 7—12 мес — у 3 (23,0%) женщин. Соответственно в течение временного промежутка между первым и повторным использованием ЭКО диеногест принимали от 2 до 3 мес 4 (30,8%) пациентки, от 3 до 6 мес — 9 (69,2%). Согласно протоколу нашего исследования, мы не назначали диеногест более 6 мес даже в тех случаях (у 3 пациенток), когда повторное использование ЭКО, по разным причинам, откладывалось на более длительный срок (на 7—12 мес).

При оценке влияния диеногеста на особенности менструальной функции наблюдавшихся больных было установлено, что в первые 2—3 мес приема препарата ациклические кровяные выделения имели место у 3 (23,1%) пациенток, длительные менструальные кровотечения — у 2 (15,4%). У остальных 8 (61,5%) женщин не наблюдалось каких-либо отклонений менструальной функции.

Среди 9 больных, принимавших диеногест от 4 до 6 мес, к концу лечения отмечалось уменьшение доли пациенток с ациклическими кровяными выделениями (до 11,1%) и с длительными менструальными кровотечениями (до 0%), у 1 (11,1%) возникла аменорея. Доля женщин с отсутствием отклонений менструальной функции возросла до 77,8%.

При проведении обследования перед повторным ЭКО ни у одной из 13 пациенток не отмечалось эхографических признаков ГПЭ. Заслуживает внимания, что у 3 больных повторное ЭКО было выполнено не сразу после завершения лечения диеногестом, как у остальных 10 пациенток, а спустя 1—6 мес после окончания 6-месячного курса лечения. Из этого наблюдения следует, что диеногест обеспечивает не только эффективное лечение, но и профилактику рецидивирования ГПЭ по ультразвуковым критериям в течение не менее полугода после прекращения 6-месячного курса терапии.

На фоне приема диеногеста не отмечалось каких-либо побочных нежелательных явлений (головная боль, диспепсические расстройства, вегетососудистые реакции в виде приливов, артериальная гипертензия, депрессивное настроение, дискомфорт в молочных железах, аллергические реакции), провоцирующих отказ от лечения. Поэтому ни в одном случае нам не пришлось прекращать лечение из-за его плохой переносимости. Прибавка массы тела имела место у 3 (23,1%) женщин, однако она не превышала 10% от исходного уровня и наблюдалась исключительно у тех, кто принимал диеногест не менее 4—6 мес.

В результате повторного использования ЭКО у включенных в исследование женщин беременность наступила у 5, что с учетом числа выполненных стимулированных циклов обеспечило показатель ЧНБ_СЦ на уровне 38,5%. Поскольку нам ни разу не пришлось прерывать процедуру ЭКО на дотрансферном этапе, показатель ЧНБ_ПЭ также составил 38,5%.

Является общим правилом, что у включаемых в программу ЭКО пациенток с ГПЭ следует в обязательном порядке выполнять процедуру раздельного диагностического выскабливания слизистой оболочки матки (РДВМ) под контролем гистероскопии [4]. Однако последующая тактика ведения таких больных все еще остается предметом дискуссии. Так, одни авторы [3] после выполнения РДВМ до начала применения ЭКО рекомендуют назначать комбинированные оральные контрацептивы (КОК) или гестагены в течение не менее 4 мес. Далее после завершения гормональной терапии они предлагают выполнять повторную контрольную гистероскопию с биопсией эндометрия, и лишь при отсутствии патологических изменений в биоптате эндометрия допускают начало лечения собственно самого бесплодия с использованием процедуры ЭКО.

Мы присоединяемся к тем специалистам [6], которые считают оправданным назначать ЭКО уже в следующем цикле после выполнения РДВМ, поскольку не видим смысла в подготовительной гормональной терапии перед стартовым применением этой процедуры у таких пациенток. Обоснованность данного подхода состоит в том, что при безотлагательном использовании ЭКО рецидив ГПЭ не может развиться за столь короткий временной промежуток. В таких случаях состояние слизистой оболочки матки после выполненного РДВМ к моменту начала применения гонадотропинов в следующем цикле морфологически соответствует нормальной ранней фолликулярной фазе, что обеспечивает вполне адекватные прегравидарные изменения эндометрия в процессе контролируемой стимуляции яичников. Исходя из этих соображений, мы в своей работе у всех наблюдавшихся пациенток с ГПЭ начинали использовать программу ЭКО в следующем цикле после выполнения РДВМ.

Однако, по данным последнего отчета РАРЧ, эффективность ЭКО по показателю ЧНБ_СЦ составляет не более 33,0% [7]. Из этого следует, что около ²/₃ пациенток, включенных в программу ЭКО для достижения беременности, нуждаются в повторном (и, возможно, неоднократном) проведении этой процедуры. Поэтому еще одним дискутируемым вопросом является оптимальная тактика ведения пациенток с ГПЭ перед повторным использованием ЭКО в случаях неэффективности стартовой попытки. Необходимо учитывать, что повторная попытка ЭКО может откладываться как вследствие медицинских причин (например, из-за появления острых или обострения сопутствующих хронических заболеваний), так и из-за ряда обстоятельств немедицинского характера. Очевидно, что чем больше период между первой и повторной попыткой ЭКО, тем выше риск рецидива ГПЭ. Исходя из этого, нам представляется полезным после неудачной попытки ЭКО у пациенток с ГПЭ использовать для профилактики рецидива заболевания терапию диеногестом (препарат Визанна). Целесообразность применения с указанной целью именно диеногеста мы обосновываем тем, что этот препарат обладает способностью достаточно активно подавлять пролиферативные процессы в эндометрии, что было убедительно продемонстрировано на примере больных эндометриозом [8—10]. При этом на фоне приема диеногеста отмечается гораздо меньше различных побочных эффектов, характерных для большинства общепринятых антипролиферативных эстрогенсупрессивных препаратов (других типов прогестагенов, даназола, гестринона и, в особенности, агонистов ГнРГ), что обеспечивает его лучшую переносимость даже при длительном использовании [11, 12].

Согласно предлагаемому нами алгоритму, прием диеногеста должен начинаться со 2—5-го дня цикла, следующего за неудачной попыткой ЭКО, и продолжаться до начала повторной процедуры. При этом продолжительность использования диеногеста может варьировать у отдельных больных в зависимости от того, когда планируется повторная попытка ЭКО. В тех случаях, когда повторное использование ЭКО откладывалось на неопределенный срок, мы ограничили максимальный период применения диеногеста 6 мес. Это объясняется тем, что последствия более продолжительного использования диеногеста при ГПЭ изучены недостаточно, поскольку препарат пока не одобрен для применения по этим показаниям.

Проведенное исследование подтверждает концепцию о пользе применения диеногеста между первой и повторной попыткой ЭКО для профилактики рецидива ГПЭ. Заслуживает внимания, что мы не наблюдали рецидивов ГПЭ не только в период приема диеногеста, но и на протяжении не менее полугода после окончания 6-месячного курса лечения, что свидетельствует о достаточно выраженном и стойком торможении избыточной пролиферации эндометрия. Высокая эффективность препарата может быть обусловлена мощным локальным прогестагенным, антиэстрогенным и антипролиферативным эффектами, направленными на атрофию железистого компонента эндометрия, чрезмерный рост которого является важнейшим патогенетическим звеном ГПЭ [13, 14]. Значимое антипролиферативное влияние диеногеста в отношении эндометриоидных очагов на тазовой брюшине по данным Американского общества фертильности доказано при проведении повторной лапароскопии у пациенток после проведенного курса лечения [8].

Следует подчеркнуть, что наша рекомендация о максимальной продолжительности применения диеногеста в течение 6 мес перед повторной попыткой ЭКО, выполнение которой откладывается по каким либо причинам, распространяется только на клинические ситуации, когда главной целью лечения является профилактика рецидивов ГПЭ для повышения эффективности этой процедуры, но в таких случаях редко потребуется более продолжительное лечение. На примере эндометриоза показана высокая эффективность и безопасность диеногеста в дозе 2 мг/сут в исследованиях продолжительностью до 52—75 нед [15—17].

На вопрос, какой может быть реальная длительность сохранения антипролиферативного воздействия диеногеста после проведенного курса терапии и может ли она превышать указанный 6-месячный период, пока нет ответа. Это объясняется тем, что наши результаты ограничивались максимальным полугодовым периодом наблюдения после прекращения приема препарата и при этом опирались на данные небольшого числа пациенток. Во всяком случае они согласуются с результатами, полученными при лечении эндометриоза, когда клинический терапевтический эффект сохранялся как минимум в течение 6 мес после отмены диеногеста [15].

В процессе выполнения работы мы также убедились в хорошей переносимости диеногеста, поскольку не наблюдали каких-либо выраженных побочных эффектов, вынуждавших пациенток отказываться от приема этого препарата даже при относительно продолжительном (до 6 мес) его использовании. Следует отметить, что у отдельных пациенток могут сохраняться мажущие межменструальные выделения, хотя число таких женщин уменьшается по мере увеличения продолжительности лечения. С другой стороны, при длительном приеме диеногеста может увеличиться число случаев аменореи (в нашей работе у 1 женщины) и повышения массы тела (у 3 пациенток), что приходится рассматривать в качестве негативного явления в изучаемой популяции женщин. Хотя аменорея у пациенток в пременопаузе при гормональном лечении ГПЭ расценивается как позитивный эффект [1, 5], для женщин репродуктивного возраста в программах ЭКО такое явление не очень желательно [18—20]. Что касается повышения массы тела (в нашей работе не более чем на 10%), в продолжительных исследованиях не отмечено значимого изменения данного показателя [15, 16, 21], в связи с чем этот вопрос также требует дальнейшего изучения в данной популяции пациенток.

Согласно полученным результатам, эффективность повторной попытки ЭКО после профилактического в отношении рецидива ГПЭ 2—6-месячного курса терапии диеногестом составила 38,5% по показателям ЧНБ_СЦ и ЧНБ_ПЭ, что вполне сопоставимо со среднестатистическими показателями эффективности ЭКО, приводимыми в последнем отчете РАРЧ, опубликованном в 2012 г. [7]. Из этого наблюдения следует, что применение диеногеста в предлагаемом режиме не только обеспечивает надежную профилактику рецидива ГПЭ, но и способствует поддержанию достаточно высокой эффективности ЭКО при его повторном проведении. Данное заключение является обоснованием для рекомендации применения диеногеста на этапе ожидания повторной процедуры ЭКО у страдающих ГПЭ пациенток с выполненным выскабливанием эндометрия перед первой попыткой ЭКО.

1. Назначение диеногеста на этапе ожидания повторного применения ЭКО у пациенток с подтвержденной ГПЭ перед первой попыткой ЭКО эффективно препятствует рецидивам ГПЭ не только в период приема препарата, но и в течение не менее полугода после прекращения его использования.

2. Обеспечиваемая диеногестом профилактика рецидивов ГПЭ после неудачной первой попытки ЭКО способствует поддержанию вполне приемлемой эффективности повторного использования ЭКО по показателям ЧНБ_СЦ и ЧНБ_ПЭ, которые фактически не отличаются от аналогичных показателей, рассчитанных в общей (неселективной) популяции паценток в программе ЭКО.

3. Применение диеногеста характеризуется хорошей переносимостью и не сопровождается побочными эффектами, делающими невозможным его продолжительный прием. Тем не менее представляется целесообразным пока ограничивать курс применения диеногеста максимум 6 мес по причине недостаточной изученности последствий более длительного использования препарата у пациенток с ГПЭ. Повышение числа случаев развития аменореи и прибавки массы тела по мере увеличения продолжительности приема диеногеста также требует дальнейшего изучения.