Гестоз, или преэклампсия — осложнение беременности, развивающееся после 20-й недели беременности. В основе гестоза лежат расстройства общего кровообращения с развитием полиорганной недостаточности. Гестоз не является самостоятельным заболеванием, это синдром, обусловленный невозможностью адаптационных систем матери обеспечить потребности растущего плода, что проявляется перфузионно-диффузионной недостаточностью плаценты, выраженной в различной степени [4]. Гестоз характеризуется полиорганной недостаточностью, которая развивается вследствие генерализованной эндотелиальной дисфункции во время беременности. По данным статистики, частота гестоза у беременных женщин в среднем по стране за последние годы выросла и колеблется от 7 до 21% [4, 5]. Гестоз в России занимает третье место среди причин материнской смертности. Высокая частота материнской и перинатальной смертности связана с отсутствием точных сведений о патогенезе гестоза, достоверных и эффективных лабораторных методов ранней диагностики, что в свою очередь влияет на профилактику и лечение данного осложнения беременности [4, 5а]. Существуют многочисленные наблюдения [10], свидетельствующие о важной роли наследственного компонента в этиологии и патогенезе гестоза. Доказано, что у 28% дочерей, родившихся у матерей с гестозом, также развивался гестоз при беременности; если оба родителя родились от осложненной гестозом беременности, то частота гестоза у их дочерей достоверно возрастает по сравнению с контрольной группой [1, 7]. Согласно многим исследованиям [7], наследственная предрасположенность к развитию гестоза одинаково передается как по женской, так и по мужской линии. Таким образом, на современном этапе развития науки становится очевидным, что гестоз является мультифакторным заболеванием, в генезе которого важная роль принадлежит также и генетическому компоненту наравне с другими неблагоприятными факторами, провоцирующими гестоз [2]. В настоящее время при изучении генетической составляющей гестоза основное число работ посвящено исследованию роли полиморфных вариантов генов матери и плода. Изучение генетической предрасположенности и определение генотипов «риска» позволит заблаговременно выявить пациенток с повышенным риском развития гестоза, что делает возможным проведение профилактических мер по предупреждению развития тяжелых форм гестоза [6].

Этиология и патогенез гестоза

В настоящее время считается, что гестоз развивается по двум основным причинам: 1) плацентарная — вследствие торможения миграции трофобласта на ранних стадиях эмбриогенеза, спиральные маточные артерии не подвергаются морфологическим необходимым изменениям, характерным для беременности, что в свою очередь приводит к их спазму, снижению межворсинчатого кровотока и тканевой гипоксии. Развивающаяся в плацентарной ткани гипоксия способствует активизации факторов, приводящих к нарушению структуры и функции эндотелия; 2) материнская причина — гестоз проявляется вследствие существующих до беременности нарушений функций эндотелия у матери, таких как сахарный диабет, почечная патология, нарушение жирового обмена, гипергомоцистеинемия [10, 12]. Согласно современным представлениям, развитие гестоза сопряжено с повреждением системы гемостаза, с изменениями функциональной активности тромбоцитов вследствие оксидативного стресса, при котором повышенная продукция активных форм кислорода, особенно наиболее стабильных (Н2О2), приобретает ведущее значение в деструктивном преобразовании мембран и вызывает структурные повреждения молекулы ДНК, что способствует возникновению генных мутаций [5, 16, 19]. Хорошо известно, что антиоксидантная система включает большое количество звеньев, но генетически детерминированными являются антиоксидантные ферменты, характеризующиеся выраженными межиндивидуальными и популяционными различиями в ферментативной активности благодаря наличию в структуре их генов функционально неравноценных полиморфных аллелей [11, 15, 17]. Именно наличие ДНК-полиморфизмов в структуре генов ферментов антиоксидантной системы (АОС) делает каждого человека уникальным в отношении активности свободнорадикальных процессов, что и определяет его индивидуальную устойчивость или чувствительность к повреждающему действию прооксидантов внешней среды и фактически детерминирует возможность развития патологических процессов (при гестозе — дисфункции эндотелия) [17]. В соответствии с гипотезой Гарвардского университета (США), нарушения плацентации возникают вторично и являются следствием ошибок экспрессии генов, ответственных за процессы васкуляризации имплантирующейся яйцеклетки (VEGF — эндотелиальный ростовой фактор сосудов) и плаценты (PlGF — плацентарный ростовой фактор), а также их рецепторов (VEGFR) [3, 4, 16]. Решающая роль при этом отводится антиангиогенному фактору sFtll — аберрантному продукту сплайсинга гена VEGFR, который, присутствуя в сыворотке крови матери, нейтрализует и вызывает дефицит факторов нормального ангиогенеза плаценты VEGF и PlGF. Блок ангиогенеза приводит к развитию аномальной плацентации и гипоксии, дальнейшее угнетение экспрессии генов ангиогенеза способствует прогрессированию эндотелиальной дисфункции и прогрессированию клинической картины гестоза [2, 3, 5, 8].

Генетические аспекты гестоза

Наследственный аппарат клетки (геном) — содержит всю информацию, необходимую для развития организма, существования и эволюции человека, основу которого составляет молекула ДНК. Фрагменты этой нити ДНК называются генами. Геномы всех людей, за исключением однояйцевых близнецов, различаются, и данная вариабельность получила название «генетический полиморфизм». Генетический полиморфизм бывает качественным (когда происходит замена нуклеотидов) и количественным (варьирует число нуклеотидных повторов в ДНК). Сегодня хорошо известно, что генетический полиморфизм характерен для всех генов человека, и полиморфные изменения генов играют решающую роль в определении уникального биохимического профиля человека и оценке его предрасположенности к мультифакторным заболеваниям [1, 2]. В последнее время появляется все больше исследований, указывающих на то, что гестоз является генетически обусловленным заболеванием. В 1873 г. Элиот сообщил о больной эклампсией, мать которой и 3 родных сестры умерли от эклампсии. Шрелер (1888) описал семью с высокой частотой гестоза у родственниц первой линии родства. Исследование генеологического дерева женщин, перенесших гестоз во время беременности, позволило предположить, что передача факторов, определяющих это осложнение, происходит по женской линии [7]. Thornton и Macdonald (1999) заключили, что гестоз не передается простым менделевским способом, и что генетический вклад в это мультифакторное заболевание нуждается в дальнейшем изучении. Пикаускайте (2006) на основании генетико-корреляционного анализа 13 000 родов продемонстрировала, что генетическая детерминанта гестоза примерно в равной степени обусловлена генотипом матери и плода. На сегодняшний день определен ряд генов, полиморфные варианты которых вовлечены в развитие гестоза. Сложность и многогранность патофизиологических процессов, определяющих симптомокомплекс гестоза, затрудняет объективно смоделировать всю генную сеть гестоза, что остается предметом настоящих и будущих научных исследований [5, 10, 11]. Однако можно сгруппировать многочисленные исследования по изучению генов предрасположенности к гестозу.

1. Гены метаболизма (GSTM1, GSTT1, GSTP1, CYP1A1, EPHX).

Существуют данные об ассоциации гена GSTP1 с гестозом. У беременных с гестозом обнаружена более высокая частота генотипа GSTP1*B/ GSTP1*B.

2. Гены главного комплекса гистосовместимости (HLA-G, DQA1, DRB1).

Данная система генов осуществляет контроль взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии. Особенностью группы является полигенность и экстремальный аллельный полиморфизм комплекса HLA, из которых наиболее четкая связь с гестозом отмечена для HLA DR4.

3. Гены системы свертывания крови (F5, F11, MTHFR, FGB, ITGB3, F7).

Существенным элементом патогенеза гестоза являются нарушения в свертывающей системе крови. При гестозе достоверно отмечено увеличение частоты Лейденовской мутации (F5).

4. Гены цитокинов и ростовых факторов (TNF-α, IGFII, IL-10, IL-1b, IL-1RN).

Эта группа отвечает за иммунный ответ организма на внешние и внутренние воздействия. При беременности данная группа регулирует пролиферацию и дифференциацию клеток трофобласта. Показано достоверное снижение частоты генотипа — 1082G/G гена у больных с гестозом. При анализе частот аллельных вариантов –850С>T гена TNF-α выявлено, что частота аллели Т достоверно снижена у беременных с гестозом по сравнению с контрольной группой.

5. Гены сосудистой системы (ACE, AGT, REN, AGTR1, RAI1).

Эта группа генов принимает участие в регуляции артериального давления. Данные разных авторов, полученные при изучении этой группы генов и их взаимосвязи с развитием гестоза, достаточно противоречивы. Некоторые авторы [1, 2, 5] отмечают ассоциацию полиморфизма гена ACE с развитием гестоза. Также выделяют группу генов эндокринной системы (ESRI, ESRII, INHA) и генов липидного обмена (LPL, APOE, PPARG, ADRB3).

Несмотря на проводимые во всем мире исследования генов предрасположенности к гестозу, данные этих исследований зачастую остаются противоречивыми и требуют дальнейшего исследования с привлечением большого количества клинического материала и мультицентровых работ. Анализ современной литературы дает основание отметить, что с генетической точки зрения гестоз является мультифакторным заболеванием и имеет ряд генов, полиморфные варианты которых вовлечены в его развитие. Генетический полиморфизм, присущий человеку, приводит к определенным вариациям в структуре их продуктов, формируя биохимическую индивидуальность человека. Большинство полиморфных вариантов генов начинают проявлять себя только при определенных «стрессовых» ситуациях, какой и является беременность для материнского организма. Наличие функционально неполноценного полиморфного варианта гена, продукт которого вовлечен в развитие гестоза, может рассматриваться как фактор риска возникновения гестоза при беременности. Распределение частот полиморфных вариантов генов, участвующих в регуляции функции эндотелия, зависит от тяжести гестоза и наличия фоновых заболеваний, что свидетельствует о различиях в механизмах развития эндотелиальной дисфункции при различных формах гестоза [1, 5—7, 18]. Обзор исследований, посвященных выявлению генетической составляющей гестоза, позволяет отметить ряд важных аспектов. Поскольку гестоз относится к мультифакторным болезням, допустимо, что в его патогенезе принимают участие гены разных метаболических путей. Практически в каждой изучаемой генной сети идентифицирован один или несколько генов, аллельные варианты которых обнаруживают связь с гестозом. Это гены метаболизма (эпоксидгидролаза — EPHXI1, плацентарная глутатион-S-трансфераза — GSTP1), гены антигенов гистосовместимости (HLA-DR4, HLA-G F5), гены тромбофилии, ген ключевого фермента фолиевой кислоты метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), гены эндотелия сосудов (NOS3) и ангиотензинпревращающий фермент (ACE).

В 2008 г. ученым удалось идентифицировать главный ген кандидата преэклампсии (гестоза) — ген COMT (кодирующий фермент катехол-О-метилтрансферазу), который регулирует процесс новообразования сосудов плаценты [2, 11, 13, 18]. Полиморфизм генов-кандиатов продолжает изучаться как во всем мире, так и в отечественной популяции. На основании генетического исследования в настоящее время предложен единый алгоритм обследования для профилактики гестоза (см. рисунок).

Согласно предлагаемому алгоритму, профилактика гестоза должна начинаться со II триместра беременности у всех женщин групп высокого риска, с неблагоприятным сочетанием аллелей генов предрасположенности к гестозу. Из рекомендуемых методов исследования нужно выделить метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) — анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (гены ACE, NOS3, TNF-α, GSTP1) и метод биочипов (гены AGT, AGTR1, AGTR2, MTHFR, F5, F2, PAI1). Для оценки результатов важно определить аллельные варианты генов, относящихся к трем локальным генным сетям: 1) гены, регулирующие артериальное давление; 2) гены, контролирующие процессы свертывания крови; 3) гены, регулирующие многообразные функции эндотелия сосудов. Для оценки полученных результатов используется метод подсчета баллов. С этой целью гомозиготам по частому аллелю (аллель «дикого типа»), связанному с нормальной реакцией, т.е. наиболее широко представленному в здоровой популяции, присваивается 0 баллов, гетерозиготам по двум разным аллелям — 1 балл, гомозиготам по редким аллелям, т.е. аллелям, ассоциированным с заболеванием, присваивается 2 балла. Затем для каждого пациента суммируются баллы всех исследованных генотипов, и полученная сумма делится на число изученных генов. В случае гестоза подсчет баллов проводится для каждой из 3 систем отдельно. Максимально возможная сумма баллов при гомозиготности по всем функционально неполноценным аллелям будет равна 10:5=2, а минимальная равна 0, в случае гетерозиготности по всем 5 генам сумма баллов будет равна 5. В плане прогноза гестоза достаточно условно число баллов, равное или ниже 5, оценивать как удовлетворительный, менее 5 — как хороший, а более 5 — как неблагоприятный [2, 5]. Повседневная акушерская практика свидетельствует о том, что, как правило, диагностика клинических форм гестоза не представляет особых трудностей. Основную опасность представляет недооценка степени тяжести патологического процесса, которая бывает чревата тяжелейшими осложнениями для матери и плода, несмотря на привлечение современных способов лечения. При анализе данных многих исследователей [1, 2, 7] четко прослеживается взаимосвязь клинической картины и ассоциации полиморфизма генов с патогенетически значимыми признаками гестоза. Одним из факторов риска развития гестоза является снижение антиоксидантной защиты. Однако оценка активности основных ферментов — антиоксидантов в настоящее время недостаточно используется в клинической практике. Возможно, это объясняется отсутствием исследований, посвященных комплексной оценке активности основных ферментов в сопоставлении со структурными особенностями кодирующих их генов у женщин с гестозом, что в свою очередь свидетельствует о необходимости проведения дополнительных научных исследований [5, 7]. Так как процессы перекисного окисления липидов являются одним из инициирующих этапов в развитии дисфункции эндотелия, определение и изучение активности основных ферментов антиоксидантной системы (каталаза, митохондриальная супероксидмутаза, внеклеточная супероксидмутаза, параоксиназа) представляют актуальную задачу. Результаты таких исследований позволят прогнозировать вероятность развития гестоза на доклиническом этапе и своевременно применять профилактические меры с целью благоприятного течения беременности и исхода родов, а также в качестве прогностического теста для оценки риска развития гестоза при последующих беременностях.