Назаренко Т.А.

Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета последипломного профессионального обучения врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова;
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова

Пароконная А.А.

Российский научный онкологический центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Шарипова Н.Ю.

ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва

Применение ингибиторов ароматазы у больных раком молочной железы в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Авторы:

Назаренко Т.А., Пароконная А.А., Шарипова Н.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2012;(2): 72‑76

Прочитано: 2742 раза


Как цитировать:

Назаренко Т.А., Пароконная А.А., Шарипова Н.Ю. Применение ингибиторов ароматазы у больных раком молочной железы в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Проблемы репродукции. 2012;(2):72‑76.
Nazarenko TA, Parokonnaia AA, Sharipova NIu. THE USE OF AROMATASE INHIBITORS IN ART IN WOMEN WITH BREAST CANCER. Russian Journal of Human Reproduction. 2012;(2):72‑76. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Экспрес­сия тран­сфер­ри­но­вых ре­цеп­то­ров 1 и β1-ин­тег­ри­нов кор­ре­ли­ру­ет со ста­ту­сом ре­цеп­то­ров эс­тро­ге­нов и им­мун­ной ин­фильтра­ци­ей при ра­ке мо­лоч­ной же­ле­зы. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(4):23-30
Ин­до­ци­анин зе­ле­ный — не­отъем­ле­мая часть ре­конструк­тив­ной хи­рур­гии мо­лоч­ной же­ле­зы с ис­поль­зо­ва­ни­ем пер­фо­ран­тных лос­ку­тов. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(8):34-40
Ве­ду­щие тен­ден­ции за­бо­ле­ва­емос­ти ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы в Рес­пуб­ли­ке Крым. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(4):42-47
Вли­яние прог­рам­мы кар­ди­орес­пи­ра­тор­ных тре­ни­ро­вок на уро­вень мо­ле­кул меж­кле­точ­ной ад­ге­зии у па­ци­ен­ток с пос­тмас­тэк­то­ми­чес­ким син­дро­мом. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(4):45-51
Диаг­нос­ти­чес­кая цен­ность флю­орес­цен­тной лим­фог­ра­фии для би­оп­сии сиг­наль­ных лим­фа­ти­чес­ких уз­лов при ра­ке мо­лоч­ной же­ле­зы. Обоб­ща­ющий опыт нес­коль­ких спе­ци­али­зи­ро­ван­ных цен­тров. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(10):49-61
Ког­да мас­тэк­то­мия не­из­беж­на, или сво­бод­ная пе­ре­сад­ка сос­ко­во-аре­оляр­но­го ком­плек­са в со­че­та­нии с ре­конструк­ци­ей. Плас­ти­чес­кая хи­рур­гия и эс­те­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):60-64
Слож­ный слу­чай ре­конструк­ции мо­лоч­ной же­ле­зы пос­ле вы­пол­не­ния од­но­мо­мен­тной ауто­ло­гич­ной ре­конструк­ции и раз­ви­тия ли­по­нек­ро­за лос­ку­та. Плас­ти­чес­кая хи­рур­гия и эс­те­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):77-83
Экспрес­сия бел­ка NDRG1 в об­раз­цах ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы, вза­имос­вязь с ре­ги­онар­ным ме­тас­та­зи­ро­ва­ни­ем. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(6):36-42
Кап­су­ляр­ная кон­трак­ту­ра пос­ле ре­конструк­тив­но-плас­ти­чес­ких опе­ра­ций по по­во­ду ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(6):78-83
Вли­яние раз­ме­ра опу­хо­ли на вы­жи­ва­емость па­ци­ен­тов с пер­вич­ной сар­ко­мой мо­лоч­ной же­ле­зы. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(12):38-43

Комплексный подход к лечению онкологических заболеваний позволяет спасти жизнь многим больным. Однако полихимиотерапия дает гонадотоксичный эффект и может привести к преждевременной недостаточности функции яичников и бесплодию. Увеличивающийся уровень выживаемости после комбинированного и комплексного лечения онкологических заболеваний, новые репродуктивные технологии, а также возрастающее внимание к вопросам качества жизни больных делают возможным сохранение фертильности у данной группы пациенток.

Во многих странах разработаны рекомендации сохранения репродуктивного материала больных, получающих гонадотоксичное лечение [1—3]. Определены критерии отбора пациентов, наиболее приемлемые и эффективные методы сохранения генетического материала, а также сроки проведения лечебных мероприятий.

Криоконсервация гамет и/или эмбрионов у пациенток, подлежащих гонадотоксичному лечению, в настоящее время становится все более распространенной и проводится во многих странах мира.

При ряде заболеваний, таких как рак молочной железы, использование стандартных схем стимуляции суперовуляции не совсем приемлемо, так как приводит к выраженному повышению уровня половых стероидов в крови, что может иметь потенциальный риск для здоровья женщины. Забор ооцитов в «естественном» цикле позволяет избежать этих рисков, однако дает очень маленький шанс на рождение детей в будущем. При наличии нескольких эмбрионов, доступных для криоконсервации, у пациентки появляются реальные шансы иметь генетически родного ребенка. Времени для проведения программы сохранения генетического материала, как правило, недостаточно, что обусловлено необходимостью начать лечение основного заболевания. В связи с этим крайне актуальным является вопрос использования модифицированных протоколов стимуляции овуляции, сочетающих эффективность и безопасность.

Наиболее привлекательными в плане обеспечения этих эффектов являются ингибиторы ароматазы (ИА). Данная группа препаратов в течение многих лет обсуждается в качестве средств для стимуляции овуляции как в режиме монотерапии, так и в комбинации с гонадотропинами. Однако использование ИА в программах ВРТ не получило столь широкого распространения, и роль их на сегодняшний день в этой области остается не ясной.

Некоторое время назад препараты, относящиеся к группе ИА, привлекли внимание специалистов в качестве средств, снижающих уровень эстрадиола при проведении стимуляции овуляции у больных раком молочной железы.

Ароматаза является ферментным комплексом микросом, членом цитохрома Р450, необходимым в организме для завершения синтеза эстрогенов путем уникальной реакции ароматизации С19-стероидов, а именно биосинтеза эстрона из андростендиона, эстрадиола из тестостерона. Эти реакции могут происходить в яичниках, жировой ткани, плаценте, молочных железах, мышцах, головном мозге, фибробластах, остеобластах, печени, т.е. ароматизация является универсальной реакцией организма человека [4].

По существу, ИА представляют собой антиэстрогены. Блокирование ароматазной реакции нарушает синтез эстрогенов, а именно переход эстрона в эстрадиол, в результате чего снижается уровень эстрадиола в периферической крови. Это свойство препаратов используют для лечения эстрогенположительного рака молочной железы [5—7].

В качестве препаратов, входящих в состав модифицированных протоколов для стимуляции овуляции, обсуждаются летрозол и анастразол. Оба данных вещества относятся к III поколению ИА, к группе конкурентных ингибиторов (их действие обратимо).

Зарубежные исследования показывают эффективность ИА в снижении уровня эстрадиола при индукции суперовуляции у больных раком молочной железы [8, 9]. В настоящей статье представлен собственный опыт применения этой группы лекарственных средств в программе сохранения генетического материала у больных раком молочной железы молодого возраста.

Материал и методы

В настоящее исследование включены 20 женщин (средний возраст 29±3,6 года) репродуктивного возраста, больных раком молочной железы I—IIIА стадии. Пациентки были направлены онкологами Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН для решения вопроса о возможности сохранения генетического материала перед предстоящим проведением полихимиотерапии. На первом этапе онкологами оценивался прогноз и возможность благоприятного течения заболевания на основании данных о стадии заболевания, результатов гистологического и иммуногистохимического исследований. На момент обращения 8 из 19 пациенток было проведено оперативное лечение в объеме мастэктомии или радикальной резекции молочной железы (11). Всем женщинам, за исключением 1 пациентки, планировалось проведение адъювантной полихимиотерапии, в 1 случае — неадъювантной.

У всех пациенток был проведен анализ овариального резерва: исследован уровень ФСГ, ЛГ, эстрадиола, антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови на 2—3-й день менструального цикла, оценен объем яичников и число антральных фолликулов в них при ультразвуковом исследовании. У пациенток исследуемой группы были использованы различные схемы управления менструальным циклом, протокол выбирался на основании гинекологического и онкологического статуса (стадии заболевания, клинических, патоморфологических и иммуногистохимических характеристик опухоли).

У 5 пациенток забор ооцитов осуществляли в «модифицированном» естественном цикле, включающем назначение антагониста ГнРГ при достижении доминантным фолликулом размера 14 мм с целью предупреждения паразитарного пика ЛГ и отмены протокола. Триггер овуляции вводили при достижении фолликулом 18—19 мм в диаметре. Трансвагинальную пункцию производили через 36 ч при кратковременном внутривенном наркозе и под контролем ультразвука. Данный протокол использовали у пациенток, направленных к нам в середине менструального цикла, а также у женщин, не желающих прибегать к стимуляции яичников.

Протокол с антагонистами ГнРГ использовали у 5 пациенток. Введение гонадотропинов начинали со 2—3-го дня менструального цикла. Критерии назначения антагонистов ГнРГ и триггера овуляции описаны ранее.

У 5 женщин забор ооцитов осуществляли в протоколе с депо-формой агониста ГнРГ. Введение агониста ГнРГ (золадекс 3,6 мг) осуществляли на 2—3-й день менструального цикла, через 2 дня вводили гонадотропины. Триггер овуляции вводили по общепринятым критериям.

В 6 случаях использовали модифицированный протокол, включающий ИА (анастразол, летрозол) и гонадотропины. Пероральное введение ИА начинали со 2—3-го дня менструального цикла в дозе 2 и 2,5 мг соответственно. Дозу ИА корректировали в течение цикла стимуляции в зависимости от количества растущих фолликулов и уровня эстрадиола в сыворотке крови. Максимальная доза ИА составила 6 мг для анастразола, 5 мг для летрозола. С 3—6-го дня цикла начинали введение гонадотропинов, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм начинали введение антагонистов ГнРГ. Триггер овуляции вводили исходя из общепринятых критериев. В день введения триггера овуляции прием ИА прекращали, возобновляя его в день трансвагинальной пункции.

Во всех случаях трансвагинальную пункцию производили через 36 ч после внутримышечного введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека (чХГ). Оплодотворение в 8 случаях проводили методом ИКСИ, в 12 — методом ЭКО. Криоконсервацию эмбрионов проводили на стадии бластоцисты (в 6 случаях на стадии 8 бластомеров) методом медленного замораживания в 15 случаях, в 4 — произведена витрификация.

Статистический анализ. С целью сравнительной оценки количественных данных использовали непараметрический тест Манна—Уитни для независимых выборок. При р<0,05 (95% уровень достоверности) различия расценивали как статистически значимые.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациенток составил 29 лет (23—40 лет). У 8 пациенток была диагностирована I стадия заболевания, у 10 — II стадия, у 2 — III стадия. Пациенткам планировалось проведение лечения рака молочной железы по общепринятым стандартам, включающим полихимиотерапию в неадъювантном и/или адъювантном режиме. У одной пациентки 40 лет от проведения химиотерапии отказались, и планировалось лишь гормональное лечение в течение 5 лет, однако, учитывая старший репродуктивный возраст пациентки, длительность лечения и вероятную потерю фертильности, было решено произвести сохранение генетического материала.

Всем пациенткам проведена программа ЭКО с последующей криоконсервацией полученных эмбрионов. У одной пациентки удалось произвести забор ооцита в естественном цикле, сразу после обращения, и ввиду возможности отсрочки начала лечения основного заболевания в следующем менструальном цикле проведена вторая попытка ЭКО в модифицированном протоколе с ИА.

При анализе репродуктивной функции и овариального резерва у пациенток не было выявлено значительных отклонений от нормы. Лишь у 2 пациенток отмечалось снижение уровня АМГ в сыворотке крови (0,47 и 0,5 нг/мл соответственно), при этом уровень ФСГ и данные ультразвукового исследования были в пределах нормы. У одной из этих пациенток нам не удалось получить ооциты в протоколе с депо-агонистами ГнРГ, у второй был получен 1 ооцит в «модифицированном» естественном цикле.

Следует отметить, что у 12 женщин были самостоятельные беременности, но лишь у 2 пациенток были дети, остальные планировали реализовать репродуктивную функцию в будущем.

Подробная характеристика репродуктивной функции и овариального резерва представлена в табл. 1, 2.

Используемые протоколы управления менструальным циклом имели различные характеристики и эффективность (табл. 3).

Наиболее эффективным, по нашему мнению, явился протокол, включающий ИА и гонадотропины, поскольку он обеспечил возможность получения достаточного числа ооцитов при относительно невысоком уровне эстрадиола в сыворотке крови.

Для оценки выраженности антиэстрогенного эффекта ИА мы сравнили стандартные циклы стимуляции у 6 женщин аналогичного возраста и с сопоставимыми параметрами овариального резерва и фолликулогенеза и пациенток группы исследования, у которых в протокол стимуляции были включены ИА.

Анализ показал, что ИА обеспечивали снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови в 6 раз (р<0,05) по сравнению со стандартным протоколом стимуляции. При этом не было отмечено нарушения фолликуло- и оогенеза, снижения качества и количества полученных ооцитов и эмбрионов (табл. 4).

Показано, что использование летрозола в схеме стимуляции обеспечивало более выраженное снижение уровня эстрадиола (в 3,5 раза по сравнению с анастразолом), однако данные различия статистически незначимы, что, вероятно, связано с маленьким объемом выборки. Нужно отметить, что у пациенток, получавших анастразол, доза препарата 2 мг оказалась неэффективной, и во всех случаях требовалось увеличение дозы до 4 мг, максимально до 6 мг. При этом доза летрозола 2,5 мг позволила снизить уровень эстрадиола до нормальных значений; у одной пациентки, у которой отмечался мультифолликулярный рост, потребовалось увеличение дозы препарата до 5 мг.

В качестве клинического примера приводим следующее наблюдение.

Пациентка 40 лет, у которой сразу после обращения был произведен забор ооцита в модифицированном естественном цикле. Уровень эстрадиола в день введения чХГ составил 526 пмоль/л. Со 2-го дня следующего менструального цикла начали пероральное введение летрозола в дозе 2,5 мг в сутки. С 4-го дня менструального цикла начали введение гонадотропинов в дозе 150 МЕ в сутки. Уровень эстрадиола в день введения триггера овуляции составил 561 пмоль/л, т.е. не отличался от такового в естественном менструальном цикле. Тем не менее при трансвагинальной пункции яичников получено 5 ооцитов хорошего качества. На 3-и сутки после забора ооцитов при продолжающемся введении ИА уровень эстрадиола составлял 213 пмоль/л.

В настоящем исследовании показано, что использование ИА в протоколах стимуляции суперовуляции приводит к значительному снижению уровня эстрадиола в сыворотке крови, при этом удается получить достаточное количество ооцитов и эмбрионов хорошего качества. Длительность проведения стимуляции с ИА не превышает 14 дней, что позволяет производить забор генетического материала в короткие сроки до начала полихимиотерапии.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований зарубежных авторов, также показавших возможность использования данного протокола стимуляции у больных раком молочной железы [10, 11]. Некоторыми авторами [11] описана более высокая эффективность летрозола по отношению к анастразолу. В нашей работе достоверных данных на этот счет получено не было, вследствие небольшого числа пациентов, что делает необходимым продолжение исследований в этой области.

Обсуждается безопасность использования ИА в циклах стимуляции суперовуляции. По данным нескольких зарубежных авторов [12, 13], использование ИА не приводит к увеличению частоты пороков развития у детей. Эксперименты, проведенные на мышах, показали, что ИА не вызывают хромосомных нарушений в ооцитах и не приводят к нарушению эмбриогенеза, уровень образования бластоцист сравним с контролем [14, 15]. Кроме того, при использовании в циклах стимуляции ИА выводятся из организма к моменту имплантации эмбриона, поскольку имеют короткий период полувыведения (48 ч), а при культивировании in vitro эмбрионы вообще не подвергаются воздействию летрозола. Таким образом, на данный момент нет сведений о возможном тератогенном влиянии ИА.

Важным вопросом является безопасность использования ИА и гонадотропинов для проведения стимуляции суперовуляции у больных раком молочной железы в отношении прогрессирования основного заболевания. В исследовании A. Amr и соавт. [16], включающем 215 женщин репродуктивного возраста, показано, что использование данной схемы стимуляции с целью сохранения генетического материала не приводит к увеличению частоты рецидива заболевания. Однако, учитывая довольно короткий период наблюдения (в среднем 2 года) и небольшое число больных, окончательные выводы можно будет сделать лишь после накопления фактических данных и клинического опыта.

В заключение следует отметить, что сохранение генетического материала у молодых пациенток перед проведением гонадотоксичного лечения входит в клинические рекомендации многих стран мира. Использование ИА в протоколах стимуляции позволяет проводить забор достаточного числа ооцитов хорошего качества и в то же время снизить возможное неблагоприятное воздействие на организм женщины высокого уровня эстрогенов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.