Гиперандрогения и оксидантный стресс

В последние годы отмечено увеличение частоты различных по генезу гиперандрогенных синдромов [3]. Многие исследователи объясняют это социально-экономическими факторами, которые играют важную роль в нарушении нейроэндокринного контроля функции не только яичников, но и других эндокринных желез.

Кроме того известно, что экспрессия большинства генетически обусловленных заболеваний также происходит в результате воздействия различных факторов: экологии, особенно урбанизированных городов; психических, физических стрессов; высокого инфекционного индекса, необоснованной лекарственной терапии и, как следствие, прогрессирующей иммуносупрессии населения [4].

Избыточная продукция андрогенов в яичниках и/или надпочечниках — одна из наиболее частых причин формирования гиперандрогении (ГА).

Клинически ГА любого генеза проявляется избыточным ростом волос на андрогензависимых областях тела, угревой сыпью, себореей и реже алопецией, объединенных общим названием — андрогензависимые дерматопатии.

К наиболее частым причинам ГА можно отнести синдром поликистозных яичников (СПКЯ), врожденную дисфункцию коры надпочечников, а именно его неклассическую форму (НК-ВДКН), и идиопатические формы дерматопатий, связанные с нарушением периферического метаболизма андрогенов на уровне рецепторов.

Показана роль гиперинсулинемии в овариальном стероидогенезе, которая заключается в усилении ЛГ-зависимого синтеза андрогенов, снижении продукции полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) и, как следствие, повышении уровня свободного тестостерона. Это приводит к усугублению как яичниковой, так и надпочечниковой ГА, что клинически проявляется еще большим ухудшением состояния кожи и волос [11].

В последние годы ряд исследований [6] посвящен изучению роли оксидантного стресса в патофизиологии андрогензависимых дерматопатий. Выявлены снижение активности антиоксидантного фермента каталазы и повышение содержания малонового диальдегида в крови пациенток с акне и алопецией [5, 7].

Оксидантный стресс (ОС) — нарушение баланса между продукцией активных форм кислорода (АФК) и механизмами антиоксидантного контроля за их содержанием. ОС сопровождается повышенной скоростью образования свободных радикалов и снижением активности антиоксидантной системы, что приводит к увеличению уровня токсичных радикальных соединений и возможной гибели клетки.

Предполагают, что при акне повреждающее действие на ткани оказывают не только микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, но и свободные радикалы, выделяемые нейтрофилами, которые повреждают мембраны клеток и инициируют реакцию перекисного окисления липидов (ПОЛ). Кроме этого, в активации ПОЛ участвуют свободные жирные кислоты, концентрация которых в кожном сале существенно повышается под действием бактериальных липаз, выделяемых P. аcne. При длительном и интенсивном течении воспалительного процесса, что характерно для угревой болезни, происходит истощение эндогенных антиоксидантных систем и снижение репаративных возможностей организма [2].

Напротив, в исследовании [15] показано, что у крыс после овариэктомии ОС может быть вызван дефицитом эстрогенов. Обладая антиоксидантными свойствами, они входят в состав естественных антиоксидантных систем организма, т.е. относятся к группе истинных антиоксидантов (на процессы ПОЛ они действуют подобно α-токоферолу). В клинических исследованиях, проведенных у женщин с нормальным менструальным циклом, было показано, что концентрация эстрадиола находится в прямой корреляционной зависимости от уровня аскорбиновой кислоты и общего антиоксидантного статуса плазмы во все фазы менструального цикла, достигая максимума в период овуляции, что совпадает с максимальным уровнем в крови эстрадиола [9, 10].

Рядом исследователей [8, 12—14] показано, что при синдромах, сопровождающихся ГА, характерно относительное или абсолютное снижение уровня эстрадиола, что может снижать антиоксидантную способность организма.

Таким образом, не определена роль ОС в патофизиологии андрогензависимых дерматопатий и взаимосвязь его и гормональных изменений при синдромах ГА. Сложность гормональных и метаболических нарушений при ГА и необходимость правильной их коррекции требуют дальнейших исследований в этой области.

Цель исследования — изучить изменения гормонального гомеостаза и показателей ОС у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями при различных формах ГА.

В исследование были включены 70 пациенток в возрасте от 16 до 32 лет (средний возраст 24±1,4 года) с симптомами андрогензависимых дерматопатий (акне, гирсутизм и алопеция в качестве основной жалобы). Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщин репродуктивного возраста (22±1,1 года).

Из исследования были исключены пациентки с болезнью Иценко—Кушинга, гиперпролактинемией, сахарным диабетом 2-го типа, тяжелыми соматическими заболеваниями; женщины, планирующие беременность в ближайшие 6 мес, а также пациентки, использующие другие препараты для лечения дерматопатий, не входящие в комплекс медикаментозных средств, применяемых в настоящем исследовании.

Степень тяжести гирсутизма оценивалась по шкале Ферримана—Галлвея, акне — по классификации Американской академии дерматологии (2007), алопеции — по классификации Людвига (1977).

Всем пациенткам проводили общеклиническое (сбор анамнеза, оценка антропометрических показателей), инструментальное (трансвагинальная эхография) и лабораторное (определение в сыворотке крови концентрации гонадотропных и половых гормонов, ПССГ, инсулина, глюкозы с вычислением индекса HOMA) исследования с целью выявления источника ГА (овариальная и/или надпочечниковая) и сопутствующих метаболических нарушений.

У всех пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями и пациенток контрольной группы состояние ОС оценивали с помощью Fe2+-индуцированного окисления липопротеинов низкой и очень низкой плотности, выделенных из сыворотки крови пациенток — хемилюминесцентный тест [5]. По хемилюминесцентной кривой, регистрируемой на хемилюминометре LKB-1251 (Швеция), определяли уровень гидроперекисей липидов (h, мВ), резистентность липопротеинов к окислению (τ, с), суммарную окисляемость липопротеинов (H, мB), а также скорость окисления (V, отн. ед.) (угол наклона кривой возгорания хемилюминесценции).

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 5.0, достоверность получаемых различий оценивали по непараметрическим критериям Вилкоксона и Манна—Уитни. Достоверными считали различия при p<0,05. Для оценки корреляционной зависимости использовался линейный коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

По результатам клинико-лабораторного и инструментального исследования все обследуемые женщины разделены на три группы: 1-я группа — 30 (42,9%) пациенток с СПКЯ, 2-я группа — 15 (21,4%) с НК-ВДКН, 3-я группа — 25 (35,7%) с идиопатической формой ГА.

Избыточная масса тела (индекс массы тела — ИМТ 27±1,6 кг/м2) выявлена у 10 (33,3%) пациенток 1-й группы, преимущественно с выраженными формами гирсутизма.

Для пациенток 1-й группы (СПКЯ) было характерно повышение концентрации ЛГ, ЛГ/ФСГ>2, повышение уровня тестостерона (Т), дигидротестостерона (ДГТ) (табл. 1).

Снижение концентрации эстрадиола на 4—5-й день самостоятельного или индуцированного цикла наблюдалось у всех обследуемых: в 1-й группе 20 пациенток с нормальной массой тела — 90±10,8 пмоль/л, у 10 пациенток с сопутствующим ожирением — 100±18,6 пмоль/л, во 2-й группе — 110,6±14,7 пмоль/л, в 3-й группе — 118,8±10,2 пмоль/л. В группе контроля уровень эстрадиола составил 160±28,7 пмоль/л (p<0,05). Обращает на себя внимание снижение концентрации эстрадиола даже у пациенток с идиопатической формой ГА по сравнению с группой контроля.

Учитывая различный генез ГА у обследуемых пациенток, целесообразным явилась оценка показателей ОС в зависимости от синдрома (табл. 2).

Как видно из табл. 2, при всех синдромах ГА наблюдается одинаковая направленность нарушений ОС, которые выражаются в достоверном уменьшении уровня эндогенной антиоксидантной защиты (τ) и увеличении скорости процессов ПОЛ (V).

Факт отсутствия достоверных изменений уровня липидных гидроперекисей (h) и максимальной интенсивности переокисления липопротеинов (H) можно объяснить умеренной выраженностью процессов ПОЛ по сравнению с органической патологией.

Для определения патогенетической связи между уровнем эстрадиола и степенью изменений в системе ПОЛ/АОС был проведен корреляционный анализ. Выявлена положительная корреляция между уровнем эстрадиола и показателем τ во всех группах (см. рисунок). Коэффициент корреляции в 1—3-й группах (соответственно СПКЯ, НК-ВДКН и идиопатическая форма ГА) составил: r=0,88, r=0,92, r=0,95 соответственно при p<0,05. Это свидетельствует о том, что при уменьшении уровня эстрадиола в сыворотке крови снижается уровень эндогенной антиоксидантной защиты.

В группе СПКЯ при проведении статистического анализа полученных данных была выявлена умеренная положительная корреляция между уровнем Т и максимальной интенсивностью переокисления липопротеинов (Н) (r=0,4 при p<0,05), т.е. при повышении концентрации Т степень интенсивности процессов ПОЛ возрастает, что свидетельствует о прооксидантной активности Т.

Также в 1-й группе пациенток с СПКЯ и сопутствующим ожирением была выявлена положительная корреляция между ИМТ и скоростью процессов ПОЛ (r=0,61 при p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о важной роли метаболических нарушений, способствующих ускорению ПОЛ. Известно, что особенностью висцеральной жировой ткани является ее высокая чувствительность к катехоламинам, что приводит к поступлению большого количества свободных жирных кислот в портальную систему. Это стимулирует синтез и высвобождение богатых триглицеридами липопротеинов очень низкой плотности, что и проявляется ускорением процессов ПОЛ [1].

В группе пациенток с НК-ВДКН выявлена сильная положительная корреляционная зависимость между уровнем 17-ОН и предобразованных липидных гидроперекисей (r=0,71 при p<0,05), что свидетельствует о прооксидантных свойствах не только Т, но и его предшественников 17-ОН и выражается активацией процессов ПОЛ.

В группе пациенток с идиопатической формой ГА выявлена положительная корреляция между уровнем ДГТ и максимальной интенсивностью переокисления липопротеинов (Н) (r=0,5 при p<0,05), т.е. при повышении концентрации ДГТ, что характерно для этой формы ГА, степень интенсивности процессов ПОЛ возрастает.

Результаты корреляционного анализа показывают, что повышение концентрации Т, его предшественника (17-ОН) и его биологически активной формы ДГТ сопровождается увеличением активности процессов ПОЛ при сниженном уровне антиоксидантной защиты.

Таким образом, полученные результаты показывают важную роль ОС в патофизиологии андрогензависимых дерматопатий, взаимосвязь нарушений в системе ПОЛ/АОС и гормонального гомеостаза.

У пациенток с ГА различного генеза (СПКЯ, НК-ВДКН, идиопатическая форма ГА) имеется снижение уровня эстрадиола, что коррелирует с уменьшением активности эндогенной антиоксидантной защиты.

Это свидетельствует о необходимости включения в комплексную терапию андрогензависимых дерматопатий помимо дроспиренонсодержащих комбинированных оральных контрацептивов и блокаторов рецепторов к андрогенам, препаратов с антиоксидантным действием, повышающим антиоксидантную защиту организма.