Провоспалительные цитокины у больных раком эндометрия

К настоящему времени пересмотрена точка зрения в отношении рака эндометрия (РЭ) как онкологического заболевания с благоприятным течением и прогнозом. Увеличивается как общая заболеваемость РЭ, так и заболеваемость среди женщин репродуктивного возраста [1].

Многие исследователи [2, 3] до сих пор отводят основную роль в патогенезе заболевания избыточной эстрогенной стимуляции эндометрия, сочетающейся с недостаточностью прогестерона. Но несмотря на то что эстрогенная теория сохраняет свое ведущее значение, появляется все больше работ, выходящих за пределы такой точки зрения и исследующих иные факторы риска возникновения РЭ. Особый интерес представляет вопрос о взаимоотношениях таких двух частых процессов в патологии человека, как воспаление и опухолевый рост. Высказываются различные гипотезы о механизмах влияния воспаления на канцерогенез. Показано, что такие факторы воспаления, как перекисное окисление липидов в тканях, активация сосудистого эндотелиального фактора роста и нуклеарного фактора NF-κB, местная иммуносупрессия, обладают проканцерогенными свойствами [4—7].

Большое значение в воспалительном процессе имеет воздействие на ткани цитокинов. Как известно, в зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины разделяют на две группы: провоспалительные — интерлейкины (ИЛ-1, -6, -8), фактор некроза опухолей (ФНО-α) и др. и противовоспалительные — ИЛ-4, ИЛ-10, интерфероны и др. [8, 9].

Цель настоящего исследования — изучение секреции таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, в тканях эндометрия и периферической крови у здоровых женщин и пациенток с РЭ и атипической гиперплазией эндометрия и выявление закономерности ее изменений в зависимости от перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Также изучалась зависимость концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α в тканях эндометрия от степени дифференцировки опухоли.

Исследование проводилось среди женщин основной группы и группы сравнения. В основную группу были включены 60 пациенток, находившихся на лечении в гинекологическом отделении Республиканского онкологического диспансера Чувашской Республики с гистологически установленными диагнозами РЭ и атипической гиперплазии эндометрия. Средний возраст женщин этой группы составил 56 лет. К группе сравнения отнесли женщин без патологии эндометрия (средний возраст 51,8 года).

Женщины обеих групп в свою очередь были разделены на две подгруппы. 1-ю подгруппу составили пациентки с хроническими и острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза в анамнезе, 2-ю — не имевшие воспалительных заболеваний внутренних половых органов. Обследование пациенток на ВЗОМТ проводилось путем выяснения жалоб, тщательного сбора анамнеза, гинекологического осмотра и ультразвукового исследования.

У пациенток обеих групп брали пробы ткани эндометрия из полости матки с помощью аспирационных зондов для определения в аспирационном содержимом ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α. Эти показатели определяли также в сыворотке крови пациенток, для чего был произведен забор венозной крови из локтевой вены.

Уровень цитокинов в сыворотке крови определяли с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа с применением моно- и поликлональных антител к ИЛ-1β, ФНО-α и моноклональных антител к ИЛ-6 при помощи реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Материал, полученный при аспирации эндометрия, сначала обрабатывался по методике Т.Е. Белокринцкой и соавт. (патент на изобретение №2369873 от 10.10.09), затем подвергался стандартному иммуноферментному анализу, описанному выше.

По полученным количественным данным рассчитывались средние арифметические величины и их стандартные ошибки. Достоверность различий определялась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и по однофакторному дисперсионному анализу. Достоверными считали отличия при р<0,05.

Среди пациенток основной группы обращает внимание более высокий процент (55%) перенесенных ВЗОМТ, чем в группе сравнения (38%). Данный процент выше и среднестатистических показателей в популяции, приведенных рядом авторов [10, 11].

Результаты исследования концентрации цитокинов представлены в табл. 1.

При сопоставлении показателей пациенток с РЭ и атипической гиперплазией и пациенток группы сравнения видно достоверное увеличение содержания всех трех видов цитокинов в тканях эндометрия, пораженных опухолевым процессом. Причем в большей степени это касается ИЛ-6 (увеличение показателя в 24 раза) и ФНО-α (увеличение показателя в 25 раз), чем ИЛ-1β (увеличение показателя в 4,5 раза).

ИЛ-6 является наиболее изученным «проопухолевым» цитокином. Клетки опухолей различных экспериментальных линий способны продуцировать ИЛ-6 и экспрессировать его рецепторы. Показано, что ИЛ-6 стимулирует рост ряда экспериментальных опухолей: рака шейки матки, почки, толстой кишки, молочной и предстательной желез. Имеющиеся данные литературы [12, 13] показывают, что при большинстве злокачественных новообразований выявляется увеличение уровня экспрессии ИЛ-6, что сопровождается неблагоприятным клиническим течением заболевания. ИЛ-1β усиливает пролиферацию тканей и стимулирует у онкологических больных развитие метастазов. Это происходит потому, что ИЛ-1β усиливает продукцию простагландина Е2, увеличивает экспрессию рецепторов маннозы на эндотелиальных клетках и продукцию фактора роста опухоли. Также ИЛ-1β способен активно ингибировать последовательность экспрессии на клетках антигенов гистосовместимости II класса, что нарушает реализацию противоопухолевого иммунного ответа [14, 15]. ФНО-α, напротив, относят к цитокинам с противоопухолевыми свойствами. Его влияние обусловлено активацией противоопухолевого иммунитета за счет стимуляции Т-клеточного звена и прямым антипролиферативным действием за счет блокады клеточного цикла и индукции апоптоза [16, 17]. Таким образом, данные биоактивные вещества активно участвуют в опухолевом процессе, следовательно, полученные нами показатели закономерны и объяснимы.

Сравнивая результаты между подгруппами, можно наблюдать, что у женщин с ВЗОМТ в анамнезе содержание всех трех видов изучаемых цитокинов в тканях эндометрия выше, чем у пациенток 2-й подгруппы. Данная закономерность одинаково характерна как для пациенток с РЭ, так и для женщин группы сравнения. По данным некоторых авторов [9], ИЛ-6 можно считать медиатором хронического воспалительного процесса.

В то же время видно, что концентрация ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке крови значительно ниже, чем в аспирате из полости матки, и практически не выходят за пределы допустимых значений в сыворотке крови здоровых доноров (0—10 пг/мл для ИЛ-1β, 0—11 пг/мл для ИЛ-6; 0—6 пг/мл для ФНО-α). Также не выявлено достоверных различий данного параметра между исследуемыми группами. Эти данные позволяют говорить о выраженной секреции цитокинов на местном уровне и преимущественном локальном воздействии их на ткань.

Из табл. 2

Результаты исследования показывают, что цитокины ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, сопровождающие любое воспаление, в частности ВЗОМТ, принимают участие и в развитии неопластических изменений, таких как РЭ. При этом преобладает местная продукция цитокинов в ткани. Можно предположить, что воздействие цитокинов на эндометрий является механизмом, благодаря которому ВЗОМТ являются фактором риска в развитии рака тела матки.