Андрогензависимая дермопатия, компонентами которой считаются гирсутизм, угревая сыпь (акне), жирная себорея и андрогензависимая алопеция, представляет собой симптомокомплекс, развивающийся в результате генерализованного или локального воздействия избытка андрогенов на волосяные луковицы, сальные железы и другие компоненты кожи. Андрогензависимая дермопатия может существовать как проявление системного заболевания, протекающего с избыточной продукцией андрогенов, так и самостоятельно — как результат повышенной чувствительности рецепторов андрогенов или измененного периферического метаболизма стероидных гормонов [1]

Актуальность изучения состояний, обусловленных избытком андрогенов у женщин, определяется рядом социальных и медицинских факторов: большая распространенность, значимое влияние на качество жизни, связь с эндокринной формой бесплодия, а также высокая частота сопутствующих метаболических заболеваний (ожирение, сахарный диабет 2-го типа — СД2), атеросклероз) [2].

В настоящий момент подходы к лечению андрогензависимой дермопатии носят преимущественно симптоматический характер. Знания о патогенезе этого состояния ограничены, а современные методы дифференциальной диагностики не позволяют на практике выделить различные формы гиперандрогении. Отсутствие четких патогенетических подходов предопределяет низкую эффективность лечения андрогензависимой дермопатии. После отмены лечения, как правило, наблюдается повторное развитие всей предшествовавшей клинической картины заболевания. Кроме того, симптоматическое лечение кожи редко направлено на коррекцию сопутствующих метаболических и гинекологических проблем.

Частота андрогензависимой дермопатии наиболее высока в возрастной группе до 30 лет [3], причем умеренные ее проявления могут быть вариантом физиологического течения пубертата. Дебют андрогензависимой дермопатии может относиться как к пубертатному (до 80%), так и к раннему репродуктивному (около 20%) возрасту. Несмотря на вероятную физиологическую основу данного состояния, необходимость подробного диагностического обследования возникает уже при манифестации заболевания [4].

Проявления избыточной активности андрогенов в коже можно разделить на два основных варианта.

К первому варианту относится изолированная периферическая дермопатия, которая не сочетается с повышением уровня стероидов в крови, в том числе их свободных, наиболее активных фракций, а также с признаками дисфункции яичников (гиполютеинизм, олигоовуляция, ановуляция). Патогенетически изолированная периферическая дермопатия представляет собой повышенную чувствительность рецепторов андрогенов при нормальном уровне стероидов. Повышенные риски метаболических и соматических заболеваний для этих больных не доказаны [5].

Второй вариант включает группу заболеваний, для которых андрогензависимая дермопатия является одним из симптомов. К этим заболеваниям относятся эндокринопатии, входящие в круг состояний, объединенных понятием «синдром гиперандрогении». По данным общества изучения избытка андрогенов (AE-PCOS Society, 2009), 90% в структуре синдрома гиперандрогении занимают синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НДКН), андрогенпродуцирующие опухоли. Около 10% приходится на гиперандрогению, развившуюся в результате классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), дисфункции щитовидной железы, гиперпролактинемии, акромегалии и экзогенного гиперкортицизма [6].

Ухудшение прогноза в отношении соматического и репродуктивного здоровья женщин наблюдается при ассоциированных метаболических расстройствах. Из них прежде всего следует выделить ожирение, независимый фактор различных осложнений, связанных с эндокринным дисбалансом. Дополнительный объем жировой ткани является мощным субстратом для периферического метаболизма андрогенов, а также источником гиперэстрогении, влияющей на пульсовую секрецию гонадотропинов. Кроме того, абдоминальное ожирение становится причиной развития гиперинсулинемии — еще одного механизма усугубления тяжести течения заболеваний в рамках синдрома гиперандрогении, особенно СПКЯ.

Андрогензависимая дермопатия является состоянием, которое в значительной части случаев сопровождается эмоциональными и поведенческими расстройствами. В случае присоединения таких проблем, как бесплодие или ожирение, происходит усугубление психологических проблем женщины [7]. Гиперандрогения ассоциирована с низким качеством жизни, неудовлетворенностью своей внешностью, сексуальной неудовлетворенностью и расстройствами пищевого поведения [8]. Ведущими психоэмоциональными симптомами у пациенток с андрогензависимой дермопатией являются депрессия и тревога [9]. В работах, оценивающих психологический статус и качество жизни женщин с синдромом гиперандрогении, все чаще делаются попытки дифференцировать влияние отдельных признаков этого симптомокомплекса на общий психологический портрет, однако значительных успехов на этом пути не достигнуто.

В настоящее время, с медицинской точки зрения, наиболее важной задачей признается коррекция состояний, угрожающих развитием осложнений, второстепенной — коррекция косметических нарушений. Например, пациентки с гирсутизмом и олигоменореей в первую очередь будут получать лечение, направленное на коррекцию менструального цикла. Далеко не всегда эндокринолог или гинеколог дополнительно назначают лечение гирсутизма, несмотря на то что, исходя из проведенных исследований, гирсутизм имеет большую значимость по сравнению с нарушениями менструального цикла в формировании нозогенной депрессии. Большинство женщин толерантно относятся к отклонениям в регулярности менструального цикла, а наличие акне в меньшей степени влияет на формирование тревоги, чем гирсутизм [10]. Ведущими симптомами нарушений в психоэмоциональной сфере являются депрессия и тревога, чему способствуют косметические дефекты, характерные для андрогензависимой дермопатии. Поскольку у большинства пациенток с синдромом гиперандрогении манифестация заболевания происходит в пубертатном возрасте, носит прогрессирующий характер и, как правило, сопровождается присоединением других симптомов, психологические проблемы пациенток перерастают в хроническое депрессивное состояние [11]. Психическое состояние женщин с синдромом гиперандрогении является примером нозогенной депрессии, ассоциированной с тяжестью и выраженностью заболевания [10].

Отсутствие беременности и необходимость использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при наличии сопутствующей андрогензависимой дермопатии значительно усугубляют расстройства психоэмоциональной сферы [12]. В исследовании H. Ching и соавт. [13] показана возможность коррекции сниженной самооценки и качества жизни женщин с синдромом гиперандрогении путем предоставления адекватной информации о современных возможностях ВРТ.

Оценка психоэмоционального состояния пациенток с гиперандрогенией проводится с помощью применения стандартных шкал оценки выраженности депрессии и тревоги, таких как шкалы Бека, Спилберга и Цунга. В большинстве иностранных работ используются опросники «качества жизни, ассоциированного со здоровьем» — Healthrelated quality of life (HRQoL).

Попытки выявления корреляции между уровнем андрогенов и наличием и выраженностью тревоги, депрессии, снижения качества жизни в целом проводились неоднократно. Однако взаимосвязь психических нарушений и уровня тех или иных фракций андрогенов остается не вполне ясной [14].

Таким образом, складывается сложная проблема, все стороны которой необходимо учитывать в клинической практике. При обращении к врачу основной жалобой пациентки часто становятся косметические дефекты [15]. Они не являются причиной серьезных проблем со здоровьем, однако служат поводом для первичного обращения и в большей степени, чем иные жалобы, снижают качество жизни. Именно от косметических проблем хочет избавиться пациентка, в то время как основными целями для врача будет лечение бесплодия, метаболического синдрома, профилактика атеросклероза, коррекция гормонального статуса и нарушений менструального цикла. Перечисленные состояния значительно меньше влияют на психоэмоциональный статус больных, в то время как именно для предотвращения указанных состояний важно длительное и тщательное соблюдение рекомендаций врача и изменение образа жизни [16]. Проявление достаточного внимания вопросам дермопатии у пациенток с гиперандрогенией может значительно повысить уровень доверия врачу и оказываемому лечению, улучшить прогноз и повысить эффективность терапии наиболее опасных метаболических последствий синдрома гиперандрогении, таких как СД2, атеросклероз и дислипидемия.

Обследование пациенток с андрогензависимой дермопатией включает несколько принципиальных этапов:

I — оценка выраженности компонентов андрогензависимой дермопатии;

II — выявление других компонентов синдрома гиперандрогении и дифференциальная диагностика в пределах синдрома гиперандрогении;

III — наличие/отсутствие ассоциированных с андрогензависимой дермопатией соматических заболеваний/состояний, в первую очередь обменных нарушений.

Для выполнения этих задач в план обследования необходимо вовлечение, как минимум, трех специалистов — эндокринолога, гинеколога (или гинеколога-эндокринолога) и дерматолога. Кроме того, пациенткам с андрогензависимой дермопатией целесообразно проведение консультации психотерапевта или психиатра. Только междисциплинарный подход позволяет наиболее эффективно провести диагностическое обследование и определить индивидуальную тактику лечения.

Оценка менструального цикла у больных с андрогензависимой дермопатией проводится с позиций выявления расстройств овуляторной функции яичников. Клинически ановуляция и гиполютеинизм при гиперандрогении чаще проявляются в виде олигоменореи или аменореи, но и аномальные маточные кровотечения (метроррагии, менометроррагии) отнюдь не представляют редкость. Регулярные менструации и менструальный цикл продолжительностью 23—35 дней с высокой вероятностью свидетельствуют об овуляции, которая наблюдается в 80% случаев при регулярном менструальном цикле [16].

Основными целями проведения гинекологического осмотра у данной категории больных являются исключение симптомов выраженной вирилизации и внутриутробной гиперандрогении: гипертрофии клитора, высокой задней спайки, гипертрофии малых половых губ. Данные отклонения характеризуют высокое и/или раннее андрогенное воздействие, а в крайнем варианте представляются в виде двойственного, неопределенного строения половых органов при ВДКН. Следует обращать особенное внимание на вышеуказанные признаки у девочек-подростков и молодых женщин, поскольку их наличие в совокупности с изменениями стероидного профиля диктует необходимость обследования с целью исключения ферментативных дефектов стероидогенеза в надпочечниках [6].

В задачи ультразвукового исследования органов малого таза при синдроме гиперандрогении входит [17]:

— оценка эхографической картины в отношении ее соответствия критериям мультифолликулярных яичников или поликистозных яичников;

— выявление наличия овуляции, при необходимости — динамическое УЗИ во 2-й фазе менструального цикла;

— исключение объемных образований яичников, в том числе гормонально-активных.

Одной из ведущих диагностических задач при наличии андрогензависимой дермопатии является определение уровня андрогенов. При сопоставлении клинической и гормональной картины необходимо принимать во внимание, что волосяные фолликулы и кожа в большей степени подвержены влиянию дигидротестостерона (ДГТ), чем тестостерона. В коже и ее производных тестостерон — прогормон для ДГТ, который образуется внутриклеточно под воздействием фермента 5α-редуктазы и представляет мощный фактор роста волос и развития акне [18].

Тем не менее основным гормональным показателем, подлежащим оценке у больных с андрогензависимой дермопатией, остается тестостерон. В периферической крови циркулирует только 1% свободного биологически активного тестостерона, 69% гормона циркулируют в прочной связи с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и 30% легко диссоциируют из фракции, связанной с альбумином. Определение уровня общего тестостерона позволяет оценить величину андрогенпродуцирующей активности яичников и надпочечников, а расчет биодоступной фракции с учетом содержания ГСПГ – возможность реализации влияния тестостерона на зависимые ткани [19].

Помимо оценки уровня общего и свободного тестостерона рекомендуется проводить определение уровня андростендиона, дигидроэпиандростендиона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭА-С), 17-гидроксипрогестерона (17-ОП). Определение более широкого спектра стероидов доступно только в крупных клиниках, имеющих мощную лабораторную базу [20].

Избыток жировой ткани с ее перераспределением по абдоминальному типу ассоциирован с гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и СД2. Взаимосвязь инсулинорезистентности и гиперандрогении доказана для ряда состояний, в том числе и для наиболее распространенной причины избытка андрогенов у женщин — СПКЯ. В связи с этим встает вопрос о целесообразности отбора групп больных с андрогензависимой дермопатией для углубленного обследования на предмет выявления дислипидемий, раннего прогрессирования атеросклероза, нарушений углеводного обмена и СД2 [2].

В настоящее время такое обследование считается обязательным только для больных с СПКЯ. В соответствии с рекомендациями общества по изучению избытка андрогенов (AE-PCOS Society) у этих пациентов независимо от величины индекса массы тела (ИМТ) должен проводиться оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) для исключения нарушений толерантности к углеводам. В большинстве случаев в клинической практике проводится также оценка чувствительности тканей к инсулину с помощью прямых или косвенных методик. Вопрос о дополнительном обследовании больных с другими формами синдрома гиперандрогении пока остается открытым.

В связи с недостаточным пониманием патогенеза андрогензависимой дермопатии и синдрома гиперандрогении в целом все стратегии лечения являются симптоматическими. В каждой из областей медицины — дерматологии, гинекологии и эндокринологии существуют определенные подходы к лечению заболеваний, протекающих с повышением уровня андрогенов.

Руководство по лечению андрогензависимой дермопатии Американского общества дерматологов рассматривает эффективность применения локальных и системных препаратов независимо от их патогенетических механизмов. Алгоритмы лечения СПКЯ и неклассической дисфункции коры надпочечников, направленные на снижение уровня андрогенов, в большей степени касаются патогенеза гиперандрогении и косвенно улучшают состояние кожных проявлений при этих заболеваниях.

Патогенетическими фармакологическими средствами, используемыми для коррекции андрогензависимой дермопатии, являются препараты, блокирующие периферический метаболизм андрогенов в коже, — финастерид, блокатор рецепторов андрогенов — флутамид. Применение препаратов из группы ретиноидов (изотретиноин) ограничено в связи с выраженным тератогенным эффектом и отсутствием данных о безопасности длительного применения, однако показана высокая их эффективность в исследованиях с коротким сроком наблюдения.

Изолированное местное применение препаратов, как правило, является малоэффективным. Наибольший эффект достигается при совместном применении локальных методов воздействия и системных препаратов с антиандрогенными эффектами.

Системная терапия синдрома гиперандрогении: комбинированные оральные контрацептивы

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) присутствуют на фармацевтическом рынке уже более 50 лет, за это время они доказали свою безопасность и эффективность. Можно утверждать, что коррекция проявлений гиперандрогении стала вторым по важности показанием к назначению этой группы препаратов [21].

Основной механизм действия КОК сводится к подавлению роста доминантного фолликула и андрогенного биосинтеза благодаря ингибирующему действию прогестинов на секрецию лютеинизирующего гормона. Одновременно под влиянием этинилэстрадиола происходит увеличение продукции ГСПГ, что значительно сокращает долю свободного тестостерона в крови, а вместе с тем и его биологические эффекты. В ряде случаев этого оказывается достаточно для клинического уменьшения выраженности симптомов гиперандрогении [22].

Конечный эффект от приема КОК в большой степени зависит от фармакологических свойств входящего в него гестагена. Во многих препаратах используются производные 19-нортестостерона (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел и др.), которые близки по структуре к самому тестостерону и, несмотря на значительную инактивацию андрогенных свойств, могут оказывать слабое андрогенное действие и негативно влиять на метаболизм липидов и глюкозы. Существенными преимуществами обладает прогестин, являющийся производным 17α-спиронолактона — дроспиренон [23]. Этот прогестин практически полностью лишен андрогенной активности, в отличие от других производных 19-нортестостерона он не конкурирует с андрогенами за связывание с ГСПГ, тем самым позволяя достичь максимального связывания и инактивации тестостерона.

Антиандрогенный эффект дроспиренона в исследованиях in vitro был оценен как умеренно выраженный. Считается, что эффект препарата составляет приблизительно 30% мощности антиандрогенного эффекта ципротерона ацетата. Тем не менее в клинической практике эффективность КОК с дроспиреноном и ципротерона ацетатом сопоставима и составляет в отношении гирсутизма около 51,8% при использовании в течение 1 года, причем первые признаки улучшения отмечаются уже через 3 мес [24].

Аналогично спиронолактону дроспиренон блокирует рецепторы андрогенов и минералокортикоидов. Сила связывания дроспиренона с минералокортикоидными рецепторами в 5—7 раз выше в сравнении с альдостероном [25]. Именно этот эффект дроспиренона является крайне важным, так как этинилэстрадиол, входящий в состав КОК, подобно всем эстрогенам вызывает увеличение синтеза белка ангиотензиногена в печени. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к увеличению продукции самого альдостерона, что обусловливает задержку жидкости в организме и тенденцию к увеличению артериального давления. Дроспиренон полностью нейтрализует эффекты этинилэстрадиола, связанные с задержкой жидкости. Его применение способствует стабилизации массы тела благодаря уменьшению отека тканей, в том числе и жировой ткани организма, которая способна задерживать значительное количество жидкости. Это особенно актуально в использовании у пациенток с избыточной массой тела и ожирением. Снижение массы тела при длительном использовании дроспиренона (в среднем на 1—1,5 кг после года лечения) было показано в ряде исследований. Большинство исследователей относили этот эффект только к способности дроспиренона выводить избыток жидкости из организма. Возможно, это не единственное объяснение — процесс деления и роста адипоцитов в значительной степени контролируется как минерало-, так и глюкокортикоидами. В работе [26] было показано ингибирующее действие дроспиренона на активацию первичных преадипоцитов. В культуре жировых клеток под воздействием дроспиренона было также отмечено снижение экспрессии гена PPRγ, который в значительной степени регулирует дальнейший адипогенез и синтез инсулина. Торможение дифференцировки клеток жировой ткани может быть крайне важным в клинической практике не только по причине собственно снижения массы тела, но и в связи с улучшением метаболических показателей в целом.

Метаболические характеристики и особенности действия дроспиренона на жировую ткань приобретают особую важность в связи с тем, что ожирение само по себе является состоянием, при котором КОК должны назначаться с осторожностью, особенно при наличии сопутствующих факторов риска артериального и венозного тромбоза [27]. С другой стороны, около половины женщин с клиническими симптомами гиперандрогении страдают избыточной массой тела. Таким образом, КОК, содержащие дроспиренон, можно рассматривать как потенциальные препараты выбора в лечении женщин с андрогензависимой дермопатией и избыточной массой тела.

Классический режим применения КОК подразумевает непрерывный прием этинилэстрадиола в сочетании с прогестином в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом. Данный период отсутствия поступления экзогенных стероидов (так называемый «безгормональный интервал») достаточен для инициации полноценной менструальноподобной реакции и в то же время не позволяет восстановиться полноценным пикам гонадотропинов, необходимым для овуляции. Но для микродозированных КОК 7 дней — предельная величина «светлого промежутка», и любое непреднамеренное нарушение приема, близкое по времени к безгормональному интервалу, оказывается достаточным для возобновления фолликулогенеза и снижения противозачаточной эффективности. Уменьшение безгормонального интервала дает возможность создавать более стабильную концентрацию гормонов в крови, надежно подавлять фолликулогенез и продукцию андрогенов яичниками. Контрацептив, содержащий дроспиренон в схеме 24/4, широко используется в США и Европе — в декабре 2012 г. будут опубликованы результаты первого длительного, многоцентрового, контролируемого исследования, которое включает более 80 000 женщин, которые непрерывно использовали данный препарат (INAS-OC Study). Его результаты направлены на оценку рисков возможных осложнений и преимуществ использования данного метода лечения [28].

На российском рынке в настоящее время существует только один препарат, сочетающий новый режим дозирования и преимущества действия дроспиренона. Период приема контрацептива составляет 24 дня с ежедневной дозой этинилэстрадиола 20 мкг и дроспиренона — 3 мг, затем следует 4-дневный прием плацебо. В клинических исследованиях была показана его эффективность и преимущества в лечении женщин с андрогензависимой дермопатией и гирсутизмом [29]. Широко обсуждается его способность уменьшать выраженность предменструального дисфорического расстройства и снижать массу тела.

Системная терапия синдрома гиперандрогении: метаболические аспекты

Четкая ассоциация между гиперинсулинемией и ановуляцией подтверждает необходимость снижения концентрации инсулина. Снижение массы тела приводит к нормализации уровня инсулина и восстановлению чувствительности тканей к его эффектам.

Среди препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину, наибольшее клиническое значение имеет метформин. Метформин — слабый аноректик, уменьшение потребления пищи ведет к снижению концентрации глюкозы и снижению избыточной массы тела за счет жировой ткани. Следует отметить, что многие пациенты отмечают субъективное улучшение на фоне приема метформина в отношении акне, себореи и гирсутизма, но эти эффекты не подтвердились в широкомасштабных исследованиях препарата [30].

Назначение метформина способствует восстановлению нормальных овуляторных циклов у пациенток с гиперандрогенией. Этот эффект максимально используется при планировании беременности. В то же время доказательная база влияния метформина на состояние андрогензависимой дермопатии является недостаточной.

Достаточно сложным вопросом является тактика ведения пациенток с гиперандрогенией и ожирением. В этой ситуации необходимо исключение таких сопутствующих состояний, как артериальная гипертензия и дислипидемия, которые могут значительно ограничивать область применения гормональных контрацептивов [15].

Андрогензависимая дермопатия — клиническое проявление заболеваний, ассоциированных с высоким риском сердечно-сосудистой патологии, СД2, бесплодия, гиперплазии и рака эндометрия. На сегодняшний день обследование и лечение больных с андрогензависимой дермопатией, как правило, лишено комплексного подхода. Проведение дальнейших исследований, направленных на уточнение патогенетических факторов андрогензависимой дермопатии, позволит разработать максимально эффективные рекомендации по тактике ведения пациенток, учитывающие дерматологические, гинекологические, эндокринные и психоэмоциональные аспекты данной проблемы.