По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации за 2017 г., распространенность заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) составляет 346,4 новых случая на 100 000 населения, женщины подвержены их возникновению в 5–8 раз чаще, чем мужчины [1]. Хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) является наиболее распространенной причиной развития гипотиреоза, который может приводить к развитию нарушений созревания фолликула и недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, бесплодию, невынашиванию беременности, патологии развития плода и новорожденного [2]. При ХАИТ преобладающими иммунологическими механизмами повреждения клеток щитовидной железы и их апоптоза являются Т-клеточно-опосредованное и цитокин-опосредованное воздействия. ХАИТ характеризуется сложной последовательностью клеточного и гуморального иммунного ответа на антигены ЩЖ, которые возникают у генетически предрасположенных людей (повышенная экспрессия гаплотипа HLA-DR3) предположительно в ответ на воздействие триггера окружающей среды. По данным клинических рекомендаций Американской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению заболевания щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде, пороговым значением для диагностики субклинического гипотиреоза у беременных является концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) более 2,5 мЕд/л при нормальной концентрации свободного тироксина (св.Т₄). Если гипотиреоз впервые диагностирован во время беременности, необходимо назначение заместительной гормональной терапии левотироксином натрия с достижением целевых показателей концентрации ТТГ: <2,5 мЕд/л в I, 0,2–2,0 мЕд/л во II и 0,3–3,0 мЕд/л в III триместре. Пациенткам с наличием гипотиреоза в анамнезе уже на этапе планирования беременности необходима титрация дозы левотироксина под контролем содержания ТТГ в крови. Женщины с носительством антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) на ранних сроках беременности имеют повышенный риск развития гипотиреоза, и им следует мониторировать содержание ТТГ в крови [3, 4].

Недостаток гормонов ЩЖ сказывается на дебюте пубертата и становлении репродуктивной функции девочки. В условиях гипотиреоза в репродуктивном периоде у женщин снижается продукция прогестерона за счет неполноценного функционирования желтого тела. Относительная гиперэстрогенемия приводит к избыточной пролиферации (гиперплазии) эндометрия, следствием которой являются обильные, нередко нерегулярные менструации. Частично данные изменения связаны с относительным снижением овуляторного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) [4, 5].

Рецепторы к ТТГ и трийодтиронину (Т₃) обнаружены в ооцитах и клетках гранулезы. Тиреоидные гормоны модулируют воздействие фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ на стероидогенез, что ведет к стимуляции морфологической дифференцировки клеток гранулезы фолликула, секреции прогестерона и эстрадиола желтым телом, а также влияет на способность ооцитов к оплодотворению, правильному делению и развитию качественной бластоцисты.

Гормоны ЩЖ принимают участие в продукции глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в печени, при недостаточности которого повышается концентрация свободных фракций эстрогенов и андрогенов, что приводит к нарушению механизма обратной связи с гипоталамо-гипофизарной системой и, как следствие, к нарушению менструальной и репродуктивной функции. По данным С.Г. Перминовой (2013), длительно некомпенсированный гипотиреоз, как правило, приводит к бесплодию вследствие овуляторной дисфункции, в то время как при субклиническом гипотиреозе отмечается повышенный риск невынашивания беременности при нормально протекающих овуляции и оплодотворении. В группе более высокого риска находятся женщины с носительством АТ-ТПО [6].

Во время беременности и лактации изменение концентрации тиреоидных гормонов и ТТГ сопряжено с нарастающей концентрацией тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в течение I триместра беременности. В это же время отмечается прирост содержания св. Т₄ в ответ на повышение концентрации хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который обладает сродством к рецепторам ТТГ. На этом фоне концентрация ТТГ снижается, несмотря на повышенную потребность в нем организма беременной женщины. Вместе с увеличением концентрации ТСГ в плазме крови увеличивается и объем самой плазмы, а из-за увеличения активности дейодиназы D₃, экспрессируемой в тканях матки, плаценты и плода, возрастает скорость инактивации тиреоидных гормонов [4].

Имеется несколько возможных механизмов, объясняющих связь между аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и репродуктивной функцией. Предполагается, что у женщин с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ может наблюдаться незначительный дефицит тиреоидных гормонов или снижение адаптации к условиям беременности. Нарушения гуморального и врожденного иммунитета, перекрестные воздействия антител ЩЖ на другие ткани организма при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний также могут оказывать влияние на репродуктивную функцию.

Во время беременности в организме матери поддерживается состояние иммунологической толерантности к плоду: клеточный иммунитет подавлен, секреция иммуноглобулинов увеличивается, а специфичные для беременности белки подавляют функцию лимфоцитов [7]. В организме матери отмечается преобладание T-хелперов 2-го типа (Th2), что важно для поддержания беременности [8]. T-хелперы 17-го типа (Th17) также могут быть вовлечены в патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [9]. Их аномальная экспрессия связана с такими осложнениями беременности, как самопроизвольный аборт и преэклампсия [10].

Количество T-супрессоров (Treg) на ранних сроках беременности увеличивается в периферической крови матери, но наиболее выражено – в децидуальной ткани, что может оказывать влияние на развитие и дальнейшее течение различных аутоиммунных состояний [11].

Воздействие Т-хелперов 1-го типа (Th1) на тиреоциты играет основную роль в развитии аутоиммунного процесса и проявляется появлением (нарастанием содержания) различных групп антител к ЩЖ, в том числе АТ-ТПО [12].

В большинстве исследований показано, что дисфункция ЩЖ может быть связана с неблагоприятными исходами беременности, особенно в случаях с некомпенсированным гипотиреозом, но как развивается патогенетическая модель аномальной функции Т-клеток и какова роль аутоантител ЩЖ в этом процессе, до сих пор не ясно. Антитела к ЩЖ могут быть вовлечены в патогенез нарушений регуляции иммунного распознавания ткани ЩЖ или могут отражать дисбаланс между Th1/Th2/Th17 и Treg.

Интерлейкин (IL) IL-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) продуцируются в основном клетками Th1. IL-12 является ключевым цитокином в дифференцировке Th1. IL-17 является провоспалительным цитокином, продуцируемым Th17, и играет важную роль в индукции воспаления. Среди пациенток с ХАИТ встречаемость IL-6 и ряда других цитокинов выше, чем у здоровых женщин, что обусловлено реакцией на хроническое воспаление [13].

В проспективном исследовании O. Turhan Iyidir и др. (2015) изучали популяции Th1, Th2 и Th17 у трех групп пациенток: носительниц АТ-ТПО, не получавших лечения (группа наблюдения 1); пациенток с ХАИТ, получавших заместительную гормональную терапию левотироксином натрия (группа наблюдения 2), и женщин без антителоносительства (группа контроля) во время беременности. В ходе исследования определяли содержание цитокинов, связанных с подгруппами T-хелперов, и влияние на него раннего назначения препаратов левотироксина натрия у женщин с АТ к Щ.Ж. Основным результатом исследования стало подтверждение более высокой концентрации IL-2, IL-12 и IL-17 в сыворотке крови в группах наблюдения по сравнению с группой контроля в I триместре беременности. Во II триместре все три группы были идентичны по содержанию IL-2 и IL-17. Более высокая концентрация IL-2 и IL-17 в I триместре может представлять собой гиперреакцию Th1 на антигены плода, что может препятствовать развитию и дифференцировке Th0 в Th2 и, как следствие, дефициту Тh2. Зависимости содержания IL-6 от триместра беременности выявлено не было, однако отмечена отрицательная корреляция между концентрацией АТ-ТПО и IL-6. Так как существенной разницы между группами наблюдения по содержанию цитокинов достигнуто не было, роль терапии левотироксином натрия осталась сомнительной [14]. R. Krysiak и B. Okopien (2011) выявили, что заместительная гормональная терапия уменьшала системное воспаление при ХАИТ у пациентов с эутиреозом [15]. F. Guclu и соавт. (2009) отметили тенденцию к снижению концентрации IL-12, IL-2 и ФНО в сыворотке крови после достижения эутиреоза на фоне заместительной гормональной терапии тиреоидными гормонами [16].

Связь носительства АТ-ТПО и бесплодия является темой непрерывных споров. K. Poppe и соавт. (2003), Negro и соавт. (2007) выявили, что женщины с носительством антител до вступления в первый протокол ЭКО имеют идентичную частоту наступления беременности, но значительно более высокий риск выкидыша в сравнении с пациентками без АТ-ТПО [17, 18]. В работах W. Kuttech и соавт. (1999) и P. Chen и соавт. (2017) не выявлено значимой разницы между частотой наступления и исходами беременности у женщин с и без АТ-ТПО [19, 20]. Стоит отметить, что в исследованиях применялись разные препараты для стимуляции суперовуляции. Это свидетельствует о том, что АТ-ТПО могут быть вторичным маркером аутоиммунного заболевания, а не фактической причиной, приводящей к потере беременности [21].

В исследовании на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России была выявлена достоверная связь низконормального содержания ТТГ в крови и отсутствия носительства АТ-ТПО у забеременевших пациенток [22].

Патофизиологическая основа в значительной степени до сих пор не изучена. В ретроспективном когортном исследовании C. Huang и соавт. (2015) проводилась оценка функции щитовидной железы и содержания Т-, В-, NK-клеток у 72 женщин с повторными неудачами ЭКО (3 и более). Пациентки были разделены на 2 группы: группа наблюдения – носительницы АТ-ТПО и/или антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), группа контроля – без повышения титра антител.

Распространенность нарушений функции щитовидной железы у женщин с антителоносительством была выше (23,8% против 13,7%), однако это различие не было статистически значимым (р>0,05). В ходе оценки популяций Т-хелперов, Т-киллеров и их соотношения были получены данные о снижении численности популяции Т-киллеров и повышении соотношения Т-клеток у женщин с АТ-ТПО и АТ-ТГ, что, по мнению авторов, возможно, является еще одним фактором повторных неудач в ЭКО [23].

Антитела к ТПО являются одними из трех самых распространенных антител наряду с антифосфолипидными и антинуклеарными, значительное повышение которых выявляется у пациенток с идиопатическим бесплодием [24].

В исследовании A. Weghofer и соавт. (2013) статистически значимых различий качества эмбрионов в ходе лечения бесплодия методом ЭКО у пациенток с низко- (0,4–2,5 мМЕ/мл) и высоконормальным содержанием ТТГ (2,5–4,0 мМЕ/мл) получено не было. Авторами сделано предположение о преимущественно иммунологическом характере влияния ЩЖ на имплантацию, а не на качество эмбрионов [25].

При носительстве АТ-ТПО на фоне дисбаланса популяций Th1/Th2/Th17 концентрация необходимых интерлейкинов может изменяться в сторону преобладания Th1 и Th17 на фоне дефицита Th2.

При повышении экспрессии Th-1 увеличивается экспрессия IL2, функция которого заключается в подавлении аутоиммунных реакций.

В условиях повышенной концентрации IL-6 при носительстве АТ-ТПО, а также под действием IL-1β и трансформирующего фактора роста β (TGF-β) дифференцировка CD4+ Т-хелперов смещается в сторону Th17, и, как следствие, избыточно продуцируется IL-17, что ведет к еще большей индукции процессов местного воспаления и аутоиммунитета. В NK-клетках IL-17 способен стимулировать экспрессию гена гранулоцитарно-макрофагального фактора роста (GM-CSF), функция которого в процессе имплантации заключается в поддержании дифференцировки клеток [26].

В свою очередь в исследовании E. Fröhlich и R. Wahl (2017) была доказана обратная связь: GM-CSF, ИФН-γ и IL-2 способствовали развитию ХАИТ [27].

IL-1 может экспрессироваться некоторыми клонами Th2. IL-1 вместе с лейкемия-ингибирующим фактором (LIF, также экспрессируется Т-лимфоцитами) регулирует пролиферацию, секрецию и децидуализацию эндометрия паракринным путем. Дефицит IL-1 может также являться причиной неудач имплантации [28].

ХАИТ является наиболее распространенной причиной развития гипотиреоза, который может приводить к нарушениям репродуктивной системы женщины. На ранних сроках беременности риск развития гипотиреоза выше у лиц с носительством АТ-ТПО, поэтому для данной группы необходим мониторинг содержания ТТГ в крови. ХАИТ характеризуется сложной последовательностью клеточного и гуморального иммунных ответов на антигены ЩЖ, перекрестными воздействиями антител ЩЖ на другие ткани организма при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний, но механизм развития патогенетической модели аномальной функции Т-клеток, роль аутоантител ЩЖ в этом процессе, эффективность назначения заместительной гормональной терапии левотироксином натрия у пациенток с антителоносительством к тиреопероксидазе до сих пор не ясны. Антитела к ЩЖ могут быть вовлечены в патогенез нарушений иммунной регуляции или могут отражать дисбаланс между Th1/Th2/Th17 и Treg. Их аномальная экспрессия связана с такими осложнениями беременности, как самопроизвольный аборт и преэклампсия, а в протоколах ЭКО является наиболее вероятной причиной неудач в лечении бесплодия.

Нормально протекающий процесс имплантации является основой успешного наступления беременности, требующей согласованной работы различных механизмов на гормональном, клеточном и молекулярном уровнях для обеспечения адекватного роста и дифференцировки эндометрия, адгезии и инвазии бластоцисты. Эти процессы успешно протекают при соблюдении таких условий, как высокое качество эмбриона (-ов), адекватное количество рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии и их правильное соотношение в дни «окна имплантации». Предположение о преимущественно иммунологическом характере влияния ЩЖ на имплантацию, а не на качество переносимых эмбрионов в настоящее время недостаточно изучено.

LIF, IL-1, IL-6, GM-CSF, TGF-β и сосудистый эпителиальный фактор роста (VEGF) являются одними из наиболее значимых факторов, участвующих в процессе имплантации. Индукция суперовуляции сопровождается одновременным ростом нескольких фолликулов и соответственно образованием множества желтых тел, что ведет к повышенной секреции половых стероидов. На этом фоне повышается продукция провоспалительных (ИФН-γ, TGF-α, IL-17, IL-1β) и противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4 и IL-1рa), хемокинов, ФНО, что снижает эффективность лечения бесплодия методом ЭКО.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при финансовом обеспечении государственного задания «Разработка методик ведения пациентов с эндокринопатиями и бесплодием с учетом постнатальных эффектов на здоровье детей, рожденных в программах вспомогательных репродуктивных технологий». УДК 616.43; 616−008.9; 616.39. Per. № НИОКТР АААА-А18−118051590062−6.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Оба автора внесли равный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Сведения об авторах

*Дружинина Александра Сергеевна, клинический ординатор [Aleksandra S. Druzhinina, MD]; адрес: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, 11 [address: 11, Dmitriya Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0809-7348; eLibrary SPIN: 6252-0847; e-mail: ocen93@mail.ru.

Витязева Ирина Ивановна, к.м.н. [Irina I. Vitiazeva, MD, PhD]; e-mail: vitiazeva@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7916-0212; eLibrary SPIN: 6331-2217.

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Дружинина А.С., Витязева И.И. Патогенетические особенности влияния иммунологических нарушений на результаты лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у женщин репродуктивного возраста с носительством антител к тиреопероксидазе // Проблемы эндокринологии. – 2019. – Т. 65. – №4. – С. 289-294. https://doi.org/10.14341/probl10298