Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Дианов О.А.

ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2», Тверь, Россия;
ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь, Россия

Лаврова Е.А.

ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь, Россия

Мальцев В.В.

ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2», Тверь, Россия

Олейник Д.А.

ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2», Тверь, Россия

Синдром Вольфрама, неполная форма. Клинический случай

Авторы:

Дианов О.А., Лаврова Е.А., Мальцев В.В., Олейник Д.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2019;65(1): 46‑49

Просмотров: 1126

Загрузок: 22

Как цитировать:

Дианов О.А., Лаврова Е.А., Мальцев В.В., Олейник Д.А. Синдром Вольфрама, неполная форма. Клинический случай. Проблемы эндокринологии. 2019;65(1):46‑49.
Dianov OA, Lavrova EA, Maltcev VV, Oleynik DA. Incomplete Wolfram syndrome. Clinical case report. Problemy Endokrinologii. 2019;65(1):46‑49. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl8626

?>

Синдром Вольфрама — один из наиболее распространенных синдромов, ассоциированных с инсулинзависимым сахарным диабетом. Синдром, известный также как DIDMOAD-синдром (акроним основных его составляющих: несахарный и сахарный диабет — diabetes insipidus, diabetes mellitus, оптическая атрофия — optic atrophy, тугоухость — deafness), наследуется аутосомно-рецессивно. Всего 20 лет назад, в 1998 г. T. Strom [1] картировал ген WFS1 синдрома Вольфрама, который расположен на коротком плече 4-й хромосомы в положении 16 (4p.16.1). Результатом экспрессии данного гена является трансмембранный гидрофобный гликопротеин — вольфрамин. Этот транспортный белок играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в β-клетках поджелудочной железы и в нервной системе. К настоящему времени обнаружено около 150 мутаций этого гена, затрагивающих любые его участки. В 95% случаев имеют место миссенс- и нонсенс-мутации, а также делеции в 8-м экзоне гена. В результате нарушения структуры белка происходит гибель клеток нервной ткани и β-клеток поджелудочной железы. Как правило, первым признаком синдрома Вольфрама является сахарный диабет. Он диагностируется обычно в 4–6-летнем возрасте. Остальные составляющие синдрома появляются чаще во 2-м и 3-м десятилетиях. Несахарный диабет при синдроме Вольфрама часто развивается в скрытой форме и проявляется ранним и стойким снижением относительной плотности мочи. На фоне дисфункции автономной нервной системы у пациентов часто возникает дилатация мочевыводящих путей — от незначительного расширения мочеточника до гидронефроза с увеличением мочевого пузыря. Глухота при этом синдроме чаще выявляется лишь на аудиограммах, преимущественно в диапазоне высоких частот [2, 3].

Достоверные данные о распространенности синдрома отсутствуют. Основываясь на данных о частоте оптической атрофии при юношеской форме сахарного диабета (1:148), распространенность DIDMOAD-синдрома должна составлять 1 на 100 000 детей. В Англии его распространенность существенно ниже (1 на 770 000). Оба пола поражаются с одинаковой частотой [3].

Для постановки диагноза достаточно сочетание неаутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета и атрофии зрительного нерва у пациента моложе 30 лет [4]. Клиническая картина синдрома Вольфрама достаточно вариабельна: иногда имеют место только сахарный диабет и атрофия зрительного нерва, иногда все компоненты DIDMOAD-синдрома. Поэтому клиницисты различают неполную и полную форму DIDMOAD-синдрома [5].

Описание случая

Пациент З., 14 лет, поступил в феврале 2017 г. в эндокринологическое отделение ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница № 2» с жалобами (со слов мамы) на нестабильные показатели гликемии при самоконтроле (от 3,6 до 15 ммоль/л), низкие темпы роста, эпизоды недержания мочи в ночное время.

Из анамнеза: сахарный диабет выявлен в январе 2010 г. (в 6 лет), HbA1c — 10,9%, типичная манифестация с кетоацидозом. В сентябре 2010 г. при обследовании обнаружены дисфункция мочевого пузыря, конституциональная низкорослость, миопия ОU средней степени, частичная атрофия диска зрительного нерва (ДЗН).

Наследственность: отягощена по сахарному диабету 2-го типа. Рост мамы — 152 см, рост отца — 170 см.

Течение заболевания относительно стабильное, без кетоацидоза. HbA1c в пределах 6,6–8,2%. Хронических осложнений сахарного диабета, таких как сенсорно-моторная полинейропатия, хайропатия, нефропатия и кардиопатия, не выявлено. Пациент находился на базис-болюсной интенсифицированной инсулинотерапии в режиме многократных инъекций инсулина (при помощи шприц-ручек).

При офтальмологическом осмотре частичная атрофия ДЗН в динамике не нарастала, однако спустя 2 года после начала заболевания появились миелиновые волокна слева. Через 4 года после начала заболевания пациент стал жаловаться на снижение слуха. При аудиографии была выявлена двусторонняя нейросенсорная тугоухость 2-й степени.

В январе 2016 г. был направлен в НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра Минздрава России (Москва) на консультацию, где был проведен анализ гена WFS1 (MIM#:606201, референсная последовательность NM_006005.3) методом параллельного секвенирования на панели custom Ampliseq_DM_HI. Была обнаружена гетерозиготная мутация — мисенс c.1998G>A:p.W666X, а также гетерозиготная мутация — делеция c.1051_1052insACCTGTCCTTCATCTCCA:p.351_357insYLSFISN, что в конечном счете подтверждает наличие у пациента синдрома Вольфрама. В марте 2016 г. была проведена кохлеарная имплантация.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования (февраль 2017 г.)

Симптомов интоксикации нет. Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе не ощущается. Физическое развитие низкое, повышенного питания. Телосложение правильное. Масса тела 46 кг, рост 145 см; SDS роста –1,97. ИМТ 21,9 кг/м2; SDS массы тела +1,1. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, умеренной влажности. Периферические лимфоузлы не увеличены. Подкожный жировой слой развит избыточно, распределен равномерно. Липодистрофии в местах инъекций инсулина на плечах диаметром до 2,5 см. Внутренние органы — без особенностей. Данные лабораторного и инструментального обследований, а также консультаций специалистов приведены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты лабораторно-инструментального обследования пациента с неполной формой синдрома Вольфрама

В результате обследования выставлен следующий диагноз:

Основное заболевание: синдром Вольфрама (инсулинзависимый сахарный диабет; двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени; неполная атрофия дисков зрительных нервов; нейрогенная дисфункция мочевого пузыря). Сопутствующие заболевания: конституциональная низкорослость. Избыточная масса тела.

Лечение

Инсулинотерапия (всего 24 ЕД ≈ 0,6 ЕД/кг):

перед завтраком инсулин лизпро (Хумалог) — 4 ЕД

перед обедом инсулин лизпро — 5 ЕД

перед ужином инсулин лизпро — 6 ЕД

в 2200 инсулин гларгин (Лантус) — 9 ЕД.

Исход и результаты последующего наблюдения

В настоящее время пациент наблюдается в Эндокринологическом центре ГБУЗ Тверской области «КДБ № 2».

Обсуждение

Диагностика синдрома Вольфрама требует времени, поскольку клинические симптомы проявляются не в момент манифестации заболевания, а как правило, только через несколько лет. В настоящее время описаны различные комбинации клинических проявлений синдрома [6]. Этапность проявлений также варьирует. По данным литературы [7], нейросенсорная тугоухость отмечается во 2-м десятилетии, а атония мочевого пузыря только к 3-му десятилетию. В данном случае начальные проявления нарушения иннервации мочевого пузыря в виде его дисфункции проявились уже на 1-м году, при этом данных о формировании гидронефроза и мегауретера на момент обследования получено не было. Нейросенсорная тугоухость сформировалась к 4-му году заболевания при отсутствии несахарного диабета.

Развитие атрофии диска зрительного нерва у пациента совпадает с данными предыдущих исследований данного синдрома у детей — в течение 1-го года после начала сахарного диабета [8–10]. Миелинизация нервных волокон диска зрительного нерва в данном случае лишь усугубляет клиническую симптоматику заболевания. Острота зрения при этой аномалии составляет 0,01–1,0. Снижение остроты зрения обычно отмечают при поражении макулы. У 50% пациентов с миелиновыми волокнами диска зрительного нерва выявляют осевую миопию, которая может достигать –20,0 дптр. В развитии амблиопии при этом синдроме важную роль наряду с рефракционными факторами играет экранирующее действие миелина. Дефекты поля зрения варьируют от расширения слепого пятна до центроцекальных скотом, что зависит от площади миелиновых «хвостов» [10]. Отсутствие антител к глутаматдекарбоксилазе и β-клеткам поджелудочной железы подтверждает неаутоиммунную природу сахарного диабета, что характерно для синдрома Вольфрама. Наличие гетерозиготной мутации в виде мисенса и делеции (характеризующихся умеренной потерей белка) ассоциируется с тяжестью проявления синдрома у данного пациента: сахарный диабет неаутоиммунный, двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени, неполная атрофия дисков зрительных нервов; нейрогенная дисфункция мочевого пузыря. В динамике отмечается ухудшение зрения до –10,0 дптр. В настоящее время проводится медикаментозная коррекция атонии мочевого пузыря, однако прогноз в отношении зрения остается неблагоприятным.

Заключение

Данный клинический случай подтверждает вариабельность симптоматики синдрома Вольфрама. Последовательность развития всей картины заболевания (в данном случае имеет место неполная форма синдрома) не всегда совпадает с классическим течением синдрома, что затрудняет своевременную диагностику.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Законный представитель пациента дал письменное согласие на публикацию медицинской информации в рамках настоящей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Дианов Олег Августович, к.м.н. [Oleg A. Dianov, MD, PhD]; адрес: Россия, 170023 Тверь, ул. Ржевская, 4 [address: 4 Rzhevskaya street, Tver 170023, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9321-4937; eLibrary SPIN: 1115-4615; e-mail: dianol@list.ru

Лаврова Екатерина Андреевна [Ekaterina A. Lavrova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9230-7955; eLibrary SPIN: 9192-4589; email: kate.lav@yandex.ru

Мальцев Вадим Вячеславович [Vadim V. Maltcev, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4302-0664; email: mibavadya@gmail.com

Олейник Дарина Александровна [Darina A. Oleynik, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8767-0485; email: darina_lavrova@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail