Синдром Вольфрама, неполная форма. Клинический случай

Авторы:
  • О. А. Дианов
    ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2», Тверь, Россия; ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь, Россия
  • Е. А. Лаврова
    ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь, Россия
  • В. В. Мальцев
    ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2», Тверь, Россия
  • Д. А. Олейник
    ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2», Тверь, Россия
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2019;65(1): 46-49
Просмотрено: 1552 Скачано: 153

Синдром Вольфрама — один из наиболее распространенных синдромов, ассоциированных с инсулинзависимым сахарным диабетом. Синдром, известный также как DIDMOAD-синдром (акроним основных его составляющих: несахарный и сахарный диабет — diabetes insipidus, diabetes mellitus, оптическая атрофия — optic atrophy, тугоухость — deafness), наследуется аутосомно-рецессивно. Всего 20 лет назад, в 1998 г. T. Strom [1] картировал ген WFS1 синдрома Вольфрама, который расположен на коротком плече 4-й хромосомы в положении 16 (4p.16.1). Результатом экспрессии данного гена является трансмембранный гидрофобный гликопротеин — вольфрамин. Этот транспортный белок играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в β-клетках поджелудочной железы и в нервной системе. К настоящему времени обнаружено около 150 мутаций этого гена, затрагивающих любые его участки. В 95% случаев имеют место миссенс- и нонсенс-мутации, а также делеции в 8-м экзоне гена. В результате нарушения структуры белка происходит гибель клеток нервной ткани и β-клеток поджелудочной железы. Как правило, первым признаком синдрома Вольфрама является сахарный диабет. Он диагностируется обычно в 4–6-летнем возрасте. Остальные составляющие синдрома появляются чаще во 2-м и 3-м десятилетиях. Несахарный диабет при синдроме Вольфрама часто развивается в скрытой форме и проявляется ранним и стойким снижением относительной плотности мочи. На фоне дисфункции автономной нервной системы у пациентов часто возникает дилатация мочевыводящих путей — от незначительного расширения мочеточника до гидронефроза с увеличением мочевого пузыря. Глухота при этом синдроме чаще выявляется лишь на аудиограммах, преимущественно в диапазоне высоких частот [2, 3].

Достоверные данные о распространенности синдрома отсутствуют. Основываясь на данных о частоте оптической атрофии при юношеской форме сахарного диабета (1:148), распространенность DIDMOAD-синдрома должна составлять 1 на 100 000 детей. В Англии его распространенность существенно ниже (1 на 770 000). Оба пола поражаются с одинаковой частотой [3].

Для постановки диагноза достаточно сочетание неаутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета и атрофии зрительного нерва у пациента моложе 30 лет [4]. Клиническая картина синдрома Вольфрама достаточно вариабельна: иногда имеют место только сахарный диабет и атрофия зрительного нерва, иногда все компоненты DIDMOAD-синдрома. Поэтому клиницисты различают неполную и полную форму DIDMOAD-синдрома [5].

Описание случая

Пациент З., 14 лет, поступил в феврале 2017 г. в эндокринологическое отделение ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница № 2» с жалобами (со слов мамы) на нестабильные показатели гликемии при самоконтроле (от 3,6 до 15 ммоль/л), низкие темпы роста, эпизоды недержания мочи в ночное время.

Из анамнеза: сахарный диабет выявлен в январе 2010 г. (в 6 лет), HbA1c — 10,9%, типичная манифестация с кетоацидозом. В сентябре 2010 г. при обследовании обнаружены дисфункция мочевого пузыря, конституциональная низкорослость, миопия ОU средней степени, частичная атрофия диска зрительного нерва (ДЗН).

Наследственность: отягощена по сахарному диабету 2-го типа. Рост мамы — 152 см, рост отца — 170 см.

Течение заболевания относительно стабильное, без кетоацидоза. HbA1c в пределах 6,6–8,2%. Хронических осложнений сахарного диабета, таких как сенсорно-моторная полинейропатия, хайропатия, нефропатия и кардиопатия, не выявлено. Пациент находился на базис-болюсной интенсифицированной инсулинотерапии в режиме многократных инъекций инсулина (при помощи шприц-ручек).

При офтальмологическом осмотре частичная атрофия ДЗН в динамике не нарастала, однако спустя 2 года после начала заболевания появились миелиновые волокна слева. Через 4 года после начала заболевания пациент стал жаловаться на снижение слуха. При аудиографии была выявлена двусторонняя нейросенсорная тугоухость 2-й степени.

В январе 2016 г. был направлен в НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра Минздрава России (Москва) на консультацию, где был проведен анализ гена WFS1 (MIM#:606201, референсная последовательность NM_006005.3) методом параллельного секвенирования на панели custom Ampliseq_DM_HI. Была обнаружена гетерозиготная мутация — мисенс c.1998G>A:p.W666X, а также гетерозиготная мутация — делеция c.1051_1052insACCTGTCCTTCATCTCCA:p.351_357insYLSFISN, что в конечном счете подтверждает наличие у пациента синдрома Вольфрама. В марте 2016 г. была проведена кохлеарная имплантация.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования (февраль 2017 г.)

Симптомов интоксикации нет. Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе не ощущается. Физическое развитие низкое, повышенного питания. Телосложение правильное. Масса тела 46 кг, рост 145 см; SDS роста –1,97. ИМТ 21,9 кг/м2; SDS массы тела +1,1. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, умеренной влажности. Периферические лимфоузлы не увеличены. Подкожный жировой слой развит избыточно, распределен равномерно. Липодистрофии в местах инъекций инсулина на плечах диаметром до 2,5 см. Внутренние органы — без особенностей. Данные лабораторного и инструментального обследований, а также консультаций специалистов приведены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты лабораторно-инструментального обследования пациента с неполной формой синдрома Вольфрама

В результате обследования выставлен следующий диагноз:

Основное заболевание: синдром Вольфрама (инсулинзависимый сахарный диабет; двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени; неполная атрофия дисков зрительных нервов; нейрогенная дисфункция мочевого пузыря). Сопутствующие заболевания: конституциональная низкорослость. Избыточная масса тела.

Лечение

Инсулинотерапия (всего 24 ЕД ≈ 0,6 ЕД/кг):

перед завтраком инсулин лизпро (Хумалог) — 4 ЕД

перед обедом инсулин лизпро — 5 ЕД

перед ужином инсулин лизпро — 6 ЕД

в 2200 инсулин гларгин (Лантус) — 9 ЕД.

Исход и результаты последующего наблюдения

В настоящее время пациент наблюдается в Эндокринологическом центре ГБУЗ Тверской области «КДБ № 2».

Обсуждение

Диагностика синдрома Вольфрама требует времени, поскольку клинические симптомы проявляются не в момент манифестации заболевания, а как правило, только через несколько лет. В настоящее время описаны различные комбинации клинических проявлений синдрома [6]. Этапность проявлений также варьирует. По данным литературы [7], нейросенсорная тугоухость отмечается во 2-м десятилетии, а атония мочевого пузыря только к 3-му десятилетию. В данном случае начальные проявления нарушения иннервации мочевого пузыря в виде его дисфункции проявились уже на 1-м году, при этом данных о формировании гидронефроза и мегауретера на момент обследования получено не было. Нейросенсорная тугоухость сформировалась к 4-му году заболевания при отсутствии несахарного диабета.

Развитие атрофии диска зрительного нерва у пациента совпадает с данными предыдущих исследований данного синдрома у детей — в течение 1-го года после начала сахарного диабета [8–10]. Миелинизация нервных волокон диска зрительного нерва в данном случае лишь усугубляет клиническую симптоматику заболевания. Острота зрения при этой аномалии составляет 0,01–1,0. Снижение остроты зрения обычно отмечают при поражении макулы. У 50% пациентов с миелиновыми волокнами диска зрительного нерва выявляют осевую миопию, которая может достигать –20,0 дптр. В развитии амблиопии при этом синдроме важную роль наряду с рефракционными факторами играет экранирующее действие миелина. Дефекты поля зрения варьируют от расширения слепого пятна до центроцекальных скотом, что зависит от площади миелиновых «хвостов» [10]. Отсутствие антител к глутаматдекарбоксилазе и β-клеткам поджелудочной железы подтверждает неаутоиммунную природу сахарного диабета, что характерно для синдрома Вольфрама. Наличие гетерозиготной мутации в виде мисенса и делеции (характеризующихся умеренной потерей белка) ассоциируется с тяжестью проявления синдрома у данного пациента: сахарный диабет неаутоиммунный, двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени, неполная атрофия дисков зрительных нервов; нейрогенная дисфункция мочевого пузыря. В динамике отмечается ухудшение зрения до –10,0 дптр. В настоящее время проводится медикаментозная коррекция атонии мочевого пузыря, однако прогноз в отношении зрения остается неблагоприятным.

Заключение

Данный клинический случай подтверждает вариабельность симптоматики синдрома Вольфрама. Последовательность развития всей картины заболевания (в данном случае имеет место неполная форма синдрома) не всегда совпадает с классическим течением синдрома, что затрудняет своевременную диагностику.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Законный представитель пациента дал письменное согласие на публикацию медицинской информации в рамках настоящей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Дианов Олег Августович, к.м.н. [Oleg A. Dianov, MD, PhD]; адрес: Россия, 170023 Тверь, ул. Ржевская, 4 [address: 4 Rzhevskaya street, Tver 170023, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9321-4937; eLibrary SPIN: 1115-4615; e-mail: dianol@list.ru

Лаврова Екатерина Андреевна [Ekaterina A. Lavrova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9230-7955; eLibrary SPIN: 9192-4589; email: kate.lav@yandex.ru

Мальцев Вадим Вячеславович [Vadim V. Maltcev, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4302-0664; email: mibavadya@gmail.com

Олейник Дарина Александровна [Darina A. Oleynik, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8767-0485; email: darina_lavrova@mail.ru

Список литературы:

  1. Strom T. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness (Didmoad) caused by mutations in a novel gene (Wolframin) coding for a predicted transmembrane protein. Hum Mol Genet. 1998;7(13):2021-2028. https://doi.org/10.1093/hmg/7.13.2021
  2. Barrett TG, Bundey SE. Wolfram (Didmoad) syndrome. J Med Genet. 1997;34(10):838-841. https://doi.org/10.1136/jmg.34.10.838
  3. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK Nationwide Study of wolfram (Didmoad) syndrome. The Lancet. 1995;346(8988):1458-1463. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(95)92473-6
  4. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Ремизов О.В., и др. Генетика сахарного диабета у детей и подростков. Пособие для врачей. — М.: Эндокринологический научный центр РАМН, 2003.
  5. Кураева Т.Л., Зильберман Л.И. Случай нетипичного течения DIDMOAD-синдрома. // Сахарный Диабет. — 2000. — Т. 3. — №1. — С.43-45. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5744
  6. Гришина Д.Ю. Клинические варианты и молекулярная основа Didmoad-синдрома: Дис. … канд. мед. наук. — М. 2013.
  7. Силкина М.И., Белякова Н.А., Ларева А.В., и др. Синдром Вольфрама (клиническое наблюдение) // Верхневолжский медицинский журнал. — 2016. — Т. 15. — №3. — С. 42-43.
  8. Farmer A, Ayme S, de Heredia ML, et al. Euro-WABB: an eu rare diseases registry for Wolfram syndrome, alstrom syndrome and Bardet-Biedl syndrome. BMC Pediatr. 2013;13(1):130. https://doi.org/10.1186/1471-2431-13-130
  9. Табеева К.И., Белая Ж.Е., Арутюнян Д.Б., и др. Didmoad синдром. Клинический разбор. // Сахарный диабет. — 2004. — Т. 7. — №2. — С. 60-64. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5611
  10. Зрительные функции и их коррекция у детей: Руководство для врачей. / Под ред. Аветисова С.Э., Кащенко Т.П., Шамшиновой А.M. — М. 2005.