Липодистрофии представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся полным или частичным отсутствием жировой ткани, выраженной дислипидемией и жировым гепатозом, уменьшением уровня гормонов адипоцитов — лептина и адипонектина [1—4]. Несмотря на манифестацию в разном возрасте, клиническая картина заболевания схожа. Кроме потери жировой ткани, заболевание проявляется выраженной инсулинорезистентностью, диабетом, триглицеридемией и стеатогепатитом [5—7].

Выделяют наследственную и приобретенную формы заболевания. При наследственных формах липодистрофии возможен отягощенный семейный анамнез, при генетическом обследовании находят мутации в ряде генов: AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF, LMNA, PPARG, PLIN1, AKT2, CIDEC, кодирующих различные звенья липогенеза. Возможен как рецессивный, так и доминантный пути наследования [5—11].

При отсутствии генетических мутаций, а также при наличии у пациента других аутоиммунных заболеваний и сниженного уровня компонентов системы комплимента С3 и С4 предполагается преимущественно аутоиммунный генез заболевания [2, 5]. И при наследственной, и при приобретенной липодистрофии в зависимости от распределения подкожно-жировой клетчатки выделяют генерализованную [1, 8, 10] и парциальную [1, 12—15] формы.

Липодистрофии относят к редким заболеваниям. Частота встречаемости 1:10 000 000—15 000 000 человек. В литературе имеются немногочисленные их описания [1, 2, 4—6, 8, 10, 11, 13]. Приводим случай парциальной формы липодистрофии в сочетании с системной склеродермией и фенилкетонурией.

В ФБГУ ЭНЦ из Института ревматологии направлена пациентка Ю., 12 лет, с нарушением углеводного обмена. Из анамнеза известно, что с 1,5 мес жизни установлен диагноз фенилкетонурии, подтвержденный генетически (R261Q/R408W). Пациентка находилась на специальной диете. В возрасте 1 года 2 мес диагностирована системная склеродермия. Получала лечение пеницилламином, преднизолоном, нестероидными противовоспалительными средствами. C 11 лет отмечается ремиссия заболевания.

С 9 лет наблюдается гастроэнтерологом с диагнозом реактивный гепатит в связи с повышением в 5 раз уровня трансаминаз, увеличением размеров и гиперэхогенностью печени (по данным УЗИ). Аутоиммунный и инфекционный генез гепатита был исключен. В 12 лет впервые выявлено повышение гликемии натощак до 6,73 ммоль/л. При ОГТТ диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе. Диету не соблюдала. В 12,5 года впервые обследована в НИИ ревматологии, где выявлена гликемия натощак — 7,81 ммоль/л, в течение суток колебания гликемии от 5,3 до 14,6 ммоль/л. Гликированный гемоглобин 9,4%, инсулин 89 мкЕд/мл (норма 3,0—25,0), С-пептид 10,1 нг/мл (норма 1,1—4,4).

При первичном осмотре в ФГБУ ЭНЦ: рост 162 см, SDS роста 1,4. Масса тела 45 кг, ИМТ 17 кг/м, SDS ИМТ –0,5. Подкожно-жировая клетчатка полностью отсутствует в области туловища, конечностей и сохранена на лице, шее (рис. 1—3). Курчавые волосы (с 5 лет). Распространенная депигментация на передней поверхности грудной клетки, шеи, дистрофические изменения кожи дистальных отделов конечностей (см. рис. 1—3). Скованность суставов кистей. Тоны сердца звучные, тахикардия до 100 уд/мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот увеличен в объеме. Печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги, край плотный, безболезненный. Половое развитие: Таннер 2. При обследовании: гипертриглицеридемия до 3,5 (норма 0,1—1,7) ммоль/л при нормальном уровне холестерина, АЛТ 119,7 Ед/л (норма 0—41), АСТ 90,4 Ед/л (норма 0—38). ОГТТ: гликемия 0—60—120 мин: 6,4—15,6—13,7 ммоль/л соответственно; ИРИ 0—60—120 мин: 91,87—479,4—698,8 мкмоль/мл, С-пептид: 9,27—21,57—26,3 нг/мл соответственно. Индекс HOMA 27,1 (норма <3,2), Caro 0,07 (норма >0,3).

Таким образом, при обследовании диагностирован инсулинрезистентный сахарный диабет. При молекулярно-генетическом анализе не выявлены мутации в генах ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A, AGPAT2 (анализ проведен на панели custom Ampliseq_IR_LD (инсулинорезистентность, липодистрофии) в лаборатории наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ (руководитель — проф. А.Н. Тюльпаков).

По данным эугликемического гиперинсулинемического КЛЭМП теста, М — 1,38, что соответствует выраженной инсулинорезистентности. Протонная МР-спектроскопия печени подтвердила наличие жирового гепатоза.

Назначена диетотерапия с исключением легкоусвояемых углеводов и жиров животного происхождения, на фоне которой в течение 2 нед стационарного лечения уровень глюкозы составлял 5,0—8,0 ммоль/л, однако после выписки гликемия возросла до 10—14 ммоль/л, в связи с чем по месту жительства был назначен метформин в дозе 850 мг 2 раза в день с хорошим эффектом. Уровень трансаминаз оставался прежним. Через 6 мес после начала терапии — гликированный гемоглобин 6,7%, инсулин 44,8 мкЕд/мл, индекс НОМА 14, АЛТ 108,5 Ед/л, АСТ 58 Ед/л. Однако через год терапии уровень АЛТ повысился до 415 Ед/л, АСТ до 120 Ед/л. При приеме гепатопротекторов уровень трансаминаз оставался высоким, в связи с чем доза метформина была снижена до 1000 г в сутки. Уровень гликированного гемоглобина через 5 мес повысился до 9,8%. При повторном поступлении в ФГБУ ЭНЦ бигуаниды были отменены, начата инсулинотерапия в интенсифицированном режиме. Суточная доза инсулина (Хумалог + Левемир) постепенно была повышена до 1,8 ед/кг, однако компенсации достичь не удавалось. При переводе на помповую инсулинотерапию суточная доза инсулина была снижена до 1,3 ед/кг веса в сутки. Учитывая снижение уровня трансаминаз, через 2 нед после госпитализации к терапии был вновь добавлен метформин в дозе 250 мг 2 раза в сутки, на фоне чего наблюдалось улучшение компенсации углеводного обмена и отсутствие гепатотоксичности. Выписана с дозой инсулина 1,1 ед/кг в сутки. Гликемия от 5,0 до 12 ммоль/л. Из-за материальных трудностей в покупке расходных материалов помпа была снята через 3 мес.

При следующей госпитализации пациентка поступила на терапии инсулином Хумалог перед основными приемами пищи в дозе 20 ед. 3 раза в день. Гликированный гемоглобин 8,2%, АЛТ 218 Ед/л, АСТ 93 Ед/л. При выписке: АЛТ 144 Ед/л, АСТ 47 Ед/л. Переведена на инсулин Лантус в дозе 30 ед. в сутки, метформин 250 мг 2 раза в день. Достигнута компенсация углеводного обмена. При последней госпитализации в марте 2017 г. HbA_1c 9,9%, ТГ до 11,3 ммоль/л, АЛТ 289 Ед/л, АСТ 154 Ед/л. Вновь госпитализирована на инсулинотерапии Лантус 30 ед. в сутки, метформин 250 мг 2 раза в день, гликемия при поступлении от 8,0 до 17 ммоль/л. Пациентка не комплаентна, нарушает диету. На фоне диетотерапии уровень трансаминаз снизился (АЛТ 175 Ед/л, АСТ 75 Ед/л) и улучшились показатели углеводного обмена. Динамика лабораторных показателей представлена в таблице.

Парциальная семейная форма липодистрофии (синдром Даннигана—Кобберлинга) впервые описана M. Dunnigan и соавт. в 1964 г. В 1975 г. J. Kobberling описал данную форму липодистрофии в книге по генетике сахарного диабета [12, 13, 15].

Приобретенная парциальная форма липодистрофии с характерным уменьшением подкожно-жировой клетчатки лица и туловища и нормальным или увеличенным ее объемом в области таза и ног впервые описана испанским врачом R. Barraquer и немецким врачом A. Simons в начале ХХ века [14].

В нашей стране первое подробное клиническое описание липодистрофий принадлежит Н.Т. Старковой и Е.К. Летовой [1].

С развитием молекулярной генетики появилась возможность разделить врожденную и приобретенную (аутоиммунную) форму липодистрофии.

В нашем случае отсутствие отягощенной наследственности и мутаций в вышеперечисленных генах, а также наличие аутоиммунного заболевания (системной склеродермии) позволяет предположить аутоиммунный генез липодистрофии.

Верификация диагноза парциальной липодистрофии у данной пациентки имела определенные сложности, поскольку клинические проявления склеродермии в некоторой степени напоминают симптоматику парциальной липодистрофии (сходные изменения кожных покровов). Диагноз парциальной формы липодистрофии установлен пациентке в 12 лет, со времени появления сахарного диабета, однако повышенный уровень трансаминаз и триглицеридемия выявлены с 9 лет. Отсутствие подкожно-жировой клетчатки на туловище и конечностях расценивалось как склеродермическое поражение.

Лечение сахарного диабета при липодистрофиях представляет большие сложности. Из-за нарушения функции печени лечение бигуанидами ограничено, а инсулинотерапия требует больших доз и достаточной комплаентности пациентов. Наличие фенилкетонурии еще больше затрудняет соблюдение диеты. Данное наблюдение представляет значительный интерес в связи с сочетанием трех редких заболеваний и их взаимных влияний на клинические проявления и особенности терапии.

В настоящее время для лечения генерализованной формы липодистрофии используют генно-инженерный препарат метрилептин, однако при парциальной форме он неэффективен [9].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациентка и ее мама добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме (именно в этом журнале).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности. Тюльпакову Анатолию Николаевичу, профессору, руководителю лаборатории наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ.