Согласно Российским рекомендациям по терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2) 2015 г. [1], а также объединенным рекомендациям Европейского общества по изучению сахарного диабета и Американской диабетической ассоциации [2], трехкомпонентная пероральная сахароснижающая терапия является одним из вариантов интенсификации терапии СД2 у пациентов, которые не компенсированы на фоне двухкомпонентной схемы лечения как минимум в течение 6 мес. Несмотря на это, в реальной клинической практике часто наблюдаются как добавление третьего компонента к терапии в соответствии с рекомендациями, так и переключение одного компонента терапии на другой. Неизвестно, в отношении какого числа пациентов применяется та или иная терапевтическая стратегия. Клиническая целесообразность и безопасность подобных переключений с одной двухкомпонентной комбинации на другую также ранее не изучалась, равно как и добавление препарата сульфонилмочевины (ПСМ) к двухкомпонентной терапии метформином (МЕТ) и иДПП4.

Цель исследования — первичная цель исследования состояла в оценке реальной практики назначений и особенностей применения глимепирида у некомпенсированных пациентов с СД2, находящихся на терапии метформином и иДПП4. Вторичные цели состояли в изучении клинических характеристик пациентов, не достигших индивидуальных целей лечения на фоне комбинации иДПП4+МЕТ, а также оценке гликемического контроля и безопасности при включении глимепирида в комбинацию иДПП4+МЕТ в различных вариантах в качестве третьего компонента (комбинация М+И+Г) и вместо иДПП4 в комбинации ГЛИ+МЕТ (М+Г).

Описательное фармакоэпидемиологическое проспективное наблюдательное исследование, проводимое в условиях реальной клинической практики с целью изучения особенностей назначения врачами препарата глимепирид больным СД2, не достигшим индивидуальных целей лечения на фоне терапии комбинацией метформина и препарата группы иДПП-4.

Результаты обследований после 12 и 24 нед лечения регистрировались в Индивидуальной регистрационной карте (ИРК), которая заводилась на каждого участника исследования.

В исследование включались пациенты c СД2 в возрасте от 18 до 80 лет включительно, которым, согласно мнению лечащего врача, была показана интенсификация терапии посредством назначения глимепирида по причине недостижения индивидуального целевого уровня HbA_1c в течение последних 2 мес (≥7,6 и ≤10,0%) на фоне терапии комбинацией МЕТ (в дозировке ≥1500 мг/сут или максимально переносимой) и иДПП4 (ситаглиптин 100 мг/сут, вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки, саксаглиптин 5 мг/сут, линаглиптин 5 мг/сут) на протяжении последних 3 мес или дольше. В исследование не включались пациенты, которые ранее получали препараты сульфонилмочевины. Критериям исключения также соответствовали пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 мес до подписания информированного согласия. В исследование также не включались пациенты с нарушениями функции печени, проявлявшимися повышением в сыворотке уровня одного из ферментов: АлАТ, АсАТ или ЩФ более трех верхних пределов нормы, а также с установленными нарушениями функции почек, маркером которых служило повышение уровня креатинина в сыворотке выше 1,5 мг/дл, а также беременность, лактация, другие состояния, которые, по мнению исследователя, препятствовали участию пациента в исследовании.

Все пациенты имели установленный в рамках рутинной клинической практики индивидуальный целевой показатель HbA_1с, согласно принятым в практике «Алгоритмам специализированной медицинской помощи для больных сахарным диабетом» Российской ассоциации эндокринологов [1].

Набор пациентов осуществлялся с апреля 2013 по апрель 2014 г. в 142 центрах РФ (табл. 1). Реализация исследования осуществлялась в условиях реальной клинической практики врачами-эндокринологами.

Общая продолжительность исследования составила 24 нед. Сбор данных осуществлялся при включении пациента в исследование, через 12 и 24 нед лечения.

Наблюдательный дизайн исследования подразумевал отсутствие определенного протоколом медикаментозного вмешательства. Не проводилось никаких специальных процедур, выходящих за рамки рутинной клинической практики, за исключением сбора данных в соответствии с разработанной ИРК. В ИРК исследователи отражали вид и дозы назначенных сахароснижающих препаратов с момента включения в исследование, а также динамику состояния пациента (показателей) через 12 и 24 нед после начала наблюдения.

Основным исходом являлась практика назначения и особенности применения глимепирида у пациентов с СД2, не достигающих целей терапии на фоне комбинированной терапии иДПП-4 и метформином.

Эффективность, безопасность и переносимость глимепирида у пациентов с СД2, не достигающих целей терапии на фоне комбинированной терапии иДПП-4 и метформином в условиях реальной клинической практики.

Критериями для оценки эффективности глимепирида в комбинациях через 12 и 24 нед лечения являлись доля пациентов (%), достигших индивидуальной цели терапии по уровню HbA_1c; доля пациентов (%), достигших уровня HbA_1c<7%; динамика уровня HbA_1c, ГКН, ППГ, а также дозы глимепирида и метформина.

Критериями оценки безопасности и переносимости глимепирида во всех возможных комбинациях через 12 и 24 нед после начала лечения являлись частота гипогликемических эпизодов (бессимптомных, симптоматических и тяжелых); число эпизодов гипогликемий на одного пациента (бессимптомных, симптоматических и тяжелых); число госпитализаций и количество дней нетрудоспособности по поводу СД2; частота нежелательных явлений; динамика массы тела.

Данное исследование не являлось сравнительным, дизайн не подразумевал формирование заранее определенных подгрупп.

Оценку параметров гликемического контроля проводили на основании динамики доступных для анализа показателей гликированного гемоглобина HbA_1с, ГКН и ППГ (через 2 ч после приема пищи), отражая в ИРК данные через 12 и 24 нед после начала терапии глимепиридом, согласно назначению врача. Все лабораторные исследования выполнялись в локальных лабораториях в соответствии с назначениями врача и общепринятыми процедурами стандартизации и контроля качества.

В соответствии с выпиской из протокола № 05 заседания Независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований от 22.03.13 постановили: «Одобрить фармакоэпидемиологическое исследование, проводимое АО «Санофи-авентис груп» по протоколу GLIMEL06682/ESCALATION: «Изучение практики назначения Амарила у пациентов с СД2, не достигших целевых показателей углеводного обмена на фоне терапии ингибитором ДПП-4 в комбинации с метформином, в условиях реальной клинической практики».

Принципы расчета размера выборки. Первичная цель данного исследования — изучение практики назначения и особенностей применения глимепирида оценивалась при помощи пропорции, отражающей долю той или иной схемы терапии. Объем выборки рассчитан для достижения достаточной точности оценки этих пропорций. Наибольшая вариабельность возникает при наблюдаемой пропорции 50%. Предполагая такую долю исследуемого признака, для достижения 95% доверительного интервала ±2,75%, число субъектов, рассчитанное по формуле:

n = (1.96)2P (1—P) /d2 (z-тест),

равно 1270. При условии возможного выбытия из исследования 14—15% субъектов, необходимо включить в исследование не менее 1450 пациентов.

Методы статистического анализа данных.Уровень статистической значимости, принятый в исследовании, составляет 5% (или 0,05). Анализ нормально распределенных величин проводили с помощью параметрических методов (дисперсионный анализ t-критерий Стьюдента), в остальных случаях использовали непараметрические методы (критерий Вилкоксона—Манна—Уитни). Сравнительный анализ качественных переменных проводили с помощью критерия χ² и точного двустороннего критерия Фишера. Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлялось в виде среднего значения ± стандартное квадратичное отклонение; признаков, отличающихся от нормального распределения, — в виде медианы, 25 и 75% квартилей. Качественные признаки представлены в виде долей (% и абсолютные числа). Статистический анализ проведен в системе статистического анализа SАS 9.3.

В исследование были включены 1447 пациентов. Анализ данных был проведен на 1441 пациенте, из которых 468 мужчин (средний возраст 55,6±9,1 года) и 973 женщин (58,0±9,1 года). Средний ИМТ на момент включения в исследование составил 32,3±4,6 кг/м². Исходные показатели гликемии при включении в исследование составили: HbA_1c — 8,56±0,68%, ГПН — 8,49±1,37 ммоль/л, ППГ — 10,6±1,76 ммоль/л. Существенных различий между группами в отношении гликемического контроля выявлено не было. Более детально исходные характеристики пациентов представлены в табл. 2.

Средняя продолжительность СД2 к моменту включения в исследование составила 3,6±3,5 года, а средняя продолжительность использования предыдущей схемы лечения — 1 год. Длительность СД2 и продолжительность предыдущей схемы сахароснижающей терапии не влияли на изменение терапии в рамках исследования.

Применение различных иДПП-4 перед включением пациентов в исследование в комбинации с метформином, не влияло на уровень гликемического контроля и продолжительность получаемой терапии (метформин+вилдаглиптин — 0,99±0,88 года, HbA_1c 8,59±0,67%; метформин+линаглиптин — 0,82±0,99 года, HbA_1c 8,61±0,73%; метформин+саксаглиптин — 0,96±0,75 года, HbA_1c 8,52±0,68% и метформин+ситаглиптин — 1,11±0,89 года, HbA_1c 8,49±0,67%).

Наиболее часто назначенными схемами терапии были тройная комбинация ГЛИ+МЕТ+иДПП-4 (54,5%) и сочетание ГЛИ+МЕТ (34,4%). Еще 11,1% составили комбинации ГЛИ+вилдаглиптина (5,2%), монотерапия ГЛИ (5,0%), сочетание ГЛИ с ситаглиптином (0,7%) и ГЛИ с саксаглиптином (0,2%). Минимальную суточную дозу метформина назначали для комбинации глимепирида+метформина (медиана 1250 мг). Значительно более высокие дозы метформина были использованы для сочетания глимепирида+метформина+иДПП4. Средние суточные дозы глимепирида в начале исследования достоверно не различались между группами лечения (2,0 мг). Не было никакой взаимосвязи между назначенной комбинацией с включением глимепирида и продолжительностью СД2.

Динамика гликированного гемоглобина. Через 12 нед после начала терапии средний уровень HbA_1c во всей выборке снизился на 0,89%, составив 7,67±0,66%, а к 24-й неделе суммарное снижение HbA_1c составило 1,46% (рис. 1). При этом средний уровень HbA_1c составил 7,08±0,6%. Целевого уровня HbA_1c через 24 нед достигли 56,8% участвовавших в исследовании. Во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение HbA_1c, различия между группами не достигли статистической значимости. Максимальное снижение HbA_1c через 12 нед после начала лечения отмечено в группе пациентов, получающих ДрК (0,96%), у пациентов, которые находились на терапии М+И+Г и М+Г, уровень HbA_1c снизился на 0,9 и 0,85% соответственно. Через 24 нед после начала терапии зарегистрировано дальнейшее снижение уровня HbА_1c; значимой разницы в отношении влияния терапии на уровень HbA_1c в различных группах отмечено не было. Динамика уровня HbA_1c за 24 нед составила 1,51, 1,44 и 1,45% в группах М+И+Г, М+Г и ДрК, соответственно (табл. 3).

Динамика гликемии натощак в общей выборке. Необходимо отметить, что исходный уровень гликемии натощак был значительно ниже у пациентов, которым была назначена тройная комбинация М+И+Г (8,40±1,30 ммоль/л). За период исследования уровень глюкозы натощак снизился во всех группах. Средний уровень ГПН, составлявший в начале исследования 8,49±1,37 ммоль/л, снизился через 12 нед терапии до 7,0±0,99 ммоль/л, а через 24 нед — до 6,308±0,86 ммоль/л. В целом показатель ГПН уменьшился за время исследования на 2,18±1,38 ммоль/л (рис. 2). Исходный уровень ППГ был сходным во всех группах. Динамика показателей ППГ в общей популяции была более выражена (табл. 4).

Индивидуальные цели и их достижение. Согласно протоколу исследования, всем пациентам на старте был определен индивидуальный целевой уровень HbA_1c. Целевое значение HbA_1c <6,5%, определено для 295 (21%) пациентов; <7% для 809 (56%); <7,5% для 295 (20%); <8,0% для 42 (3%) человек. Индивидуального целевого показателя HbA_1c <6,5% к концу исследования достигли 124 (42%) пациента; HbA_1c <7% смогли достичь 59% из общего числа этой категории (477 пациентов); HbA_1c <7,5% достигли уже 65% (192 пациента) этой категории. В самой малочисленной группе с целевым показателем HbA_1c <8% процент успеха был максимальным — 69% (29 больных). Следует отметить, что из-за малого числа больных в этой группе результат может иметь относительно невысокую достоверность. Достижение индивидуальных целевых показателей при помощи различных комбинаций сахароснижающих препаратов приведено на рис. 1. Достоверность отличий между группами в отношении данного параметра не определялась.

Динамика дозы глимепирида и метформина за 24 нед наблюдения. Динамика дозы глимепирида в различных группах несколько различалась, однако эти различия не достигали статистически уровня. Средняя суточная доза глимепирида в начале наблюдения не различалась между группами и составила 2,0 мг. В группе М+И+Г к окончанию наблюдения она составила 3,03±1,43 мг; у пациентов, получающих М+Г, — 3,58±1,44 мг; а у получавших ДрК — 3,38±1,29 мг в сутки (рис. 3). Доза метформина в течение 24 нед терапии в группах пациентов, получавших различные комбинации препаратов, незначительно возросла в группе М+И+Г и снизилась в группах М+Г и ДрК. В группе М+И+Г стартовая суточная доза составила 1690,15±586,26 мг/сут; за 24 нед терапии она увеличилась до 1709,29±610,31 мг/сут. Пациенты из группы М+Г, на старте принимающие 1733,08±591,86 мг метформина в сутки, в конце исследования получали уже 1706,23±610,31 мг/сут. В группе ДрК за 24 нед терапии первоначальную дозу метформина с 1900±712,6 снизили до 1803,94±610,31 мг/сут.

При использовании комбинации М+И+Г доля пациентов с зарегистрированными бессимптомными гипогликемиями составила 8,44% (66/782), что в расчете на 1 пациента за период наблюдения составило 0,272±1,157 эпизода. Симптоматическая гипогликемия возникала у 13,2% (103/782) пациентов при числе эпизодов 0,276±0,881 на 1 пациента за 24 нед. В группе М+Г бессимптомные гипогликемии были зарегистрированы у 7,29% (36/494) с частотой на 1 пациента за период наблюдения 0,269±1,230; симптоматические гипогликемии зарегистрированы у 8,50% (42/494) со средним числом эпизодов 0,162±0,645 на 1 пациента за период наблюдения. В группе ДрК бессимптомные и симптоматические гипогликемии встречались в 11,9% (19/159) и 14,5% (23/159) при 0,459±1,705 и 0,377±1,30 эпизодов на 1 пациента за период наблюдения соответственно. Разница в среднем количестве симптоматических гипогликемий между группами М+Г и ДрК достигла статистической значимости (р<0,05). В отношении других показателей безопасности значимых различий между группами не выявлено. Не было существенных различий и в доле пациентов с эпизодами гипогликемии между разными группами. Эпизодов тяжелых гипогликемий за 24 нед лечения не было отмечено для всех режимов лечения (табл. 5).

За 24 нед терапии масса тела пациентов незначительно, хотя и статистически значимо (p<0,05), снизилась по сравнению с исходными показателями (рис. 4). Масса тела уменьшились в двух группах: М+И+Г и М+Г. Наибольшее снижение ИМТ было зарегистрировано в группе пациентов, получавших М+И+Г, где оно составило 0,4±1,76 кг/м², хотя достоверной разницы по сравнению с другими группами обнаружено не было.

Статистически значимое снижение объема талии (ОТ) к 24-й неделе лечения было зарегистрировано во всех группах (в среднем –1,78 см).

До настоящего времени результаты применения препаратов сульфонилмочевины при неэффективности комбинации метформина и иДПП4 не изучались. Примеры исследований, в которых использовались иДПП4 на фоне применения метформина и глимепирида, известны. Так, несколько менее выраженное снижение уровня HbA_1c (0,89%) наблюдалось при применении тройной комбинации с ситаглиптином у пациентов, не достигших контроля на терапии метформином и глимепиридом [3]. Умеренное снижение уровня HbA_1c (0,62%) было продемонстрировано в исследовании с добавлением линаглиптина к комбинации метформина и сульфонилмочевины [4]. При снижении уровня HbA_1c на 0,76%, которое было продемонстрировано при добавлении вилдаглиптина в подобной клинической ситуации [5], лишь 28,3% пациентов достигли целевых показателей гликемического контроля.

Ранее проведенные сравнительные исследования с иДПП4 обладали рядом недостатков: низким исходным уровнем HbA_1c и агрессивной титрацией глимепирида, в том числе и с использованием протоколов, крайне редко применяемых в реальной клинической практике (например, повышение дозировки глимепирида на 1 мг при уровне ГКН >6,2 ммоль/л [6]). В другом исследовании у пациентов с достаточно высоким исходным HbA_1c (8,28%) были получены принципиально другие результаты с явным преимуществом глимепирида перед препаратом сравнения по эффективности гликемического контроля, что сопровождалось значительно более низкими показателями частоты гипогликемии [7].

Интересный подход был продемонстрирован в небольшом исследовании, проведенном в Японии, где пациентам, не компенсированным при использовании глимепирида, препарат сульфонилмочевины не отменялся, а максимально снижалась его дозировка [8] с одновременным добавлением ситаглиптина. Результатом применения данной терапевтической стратегии являлось существенное снижение уровня HbA_1c через 24 нед. При исходном уровне HbA_1c 8,1—8,4% исследователи зафиксировали снижение показателя до 7,0—7,3% было отмечено отсутствие влияния на массу тела, также незначительное число гипогликемий.

Результаты проведенного наблюдения показывают, что применение глимепирида эффективно в лечении СД2 при использовании различных терапевтических режимов. За 24 нед терапии в общей популяции пациентов, принявших участие в исследовании, наблюдалось выраженное снижение уровня HbA_1c (на 1,49±0,75% при исходном уровне 8,56±0,68%), что позволило к концу наблюдения почти половине пациентов достичь целевого уровня этого показателя.

Результаты исследования подтверждают, что применение глимепирида для интенсификации терапии в широкой клинической практике значительно улучшает гликемический контроль. Положительная динамика показателей гликемии (снижение уровней HbA_1c, ГПН и ППГ) свидетельствует о выраженных сахароснижающих свойствах глимепирида.

Важно подчеркнуть низкое число гипогликемических эпизодов, зарегистрированных за время наблюдения. Тяжелые гипогликемии отсутствовали, а симптоматическая гипогликемия в расчете на одного пациента за период наблюдения составила 0,28, 0,16 и 0,38 для групп М+И+Г, М+Г и ДрК соответственно. Хорошо известно, что гипогликемии представляют собой не только барьер в достижении нормогликемии, но и ассоциируются с повышенной летальностью и сердечно-сосудистыми катастрофами у больных СД2 [12, 14, 15]. Сочетание низкой частоты гипогликемии при достижении целевых значений HbA_1c 57% участников отражают необходимый в клинической практике баланс между адекватным контролем гликемии и безопасностью терапии.

Как и любое наблюдательное исследование, ESCALATION имеет ряд ограничений, свойственных неинтервенционным программам, так как в этих случаях отсутствуют рандомизация и предварительное формирование групп сравнения, открытый характер наблюдения, отсутствие возможности стандартизации ведения больных. Еще одним ограничением является достаточно небольшая длительность СД2 у пациентов на момент включения.

С другой стороны, данное исследование имело сравнительно широкие критерии включения и небольшое количество критериев исключения, что позволило набрать большой пул пациентов широкого профиля коморбидности и клинических характеристик, что свойственно реальной врачебной практике. Группы, которые выделились в ходе исследования (в зависимости от назначенной комбинации сахароснижающих препаратов), отражали характер ведения больных специалистами здравоохранения и оказались достаточно сбалансированы.

Наличие в арсенале эндокринологов семи классов сахароснижающих препаратов оставляет большой простор для клинических комбинаций в реальной клинической практике, что позволяет специалистам использовать двух-, трех-, и даже четырехкомпонентные комбинации. Применение иДПП4 в качестве препаратов второй линии для интенсификации терапии после метформина рекомендовано в качестве одного из возможных вариантов Российской ассоциацией эндокринологов. Прогрессирующий характер СД2 диктует необходимость понимания возможностей интенсификации лечения.

Возможность применения глимепирида у пациентов на фоне или после комбинации МЕТ и иДПП4 ранее не изучалась. Наблюдательное исследование ESCALATION показало, что назначение глимепирида в различных комбинациях ассоциируется с частым достижением гликемического контроля и благоприятным профилем безопасности. Выраженное снижение уровня HbA_1c при низкой частоте гипогликемических событий и отсутствии влияния на массу тела, отмеченное в этом исследовании, могут рассматриваться как подтверждение рациональности выбора врачей в реальной клинической практике.

Наиболее часто назначаемыми схемами комбинированной сахароснижающей терапии являлась тройная комбинация глимепирид+метформин+ иДППП4 (54,4%) и сочетание глимепирид+метформин (34,5%). Другие комбинации были представлены сочетаниями глимепирида и вилдаглиптина (5,2%), только глимепирида (5%), глимепирида и ситаглиптина (0,7%) и глимепирида и саксаглиптина (0,2%).

Более половины пациентов, участвовавших в исследовании, достигли целевого уровня HbA_1c. Различные комбинации глимепирида с метформином и/или иДПП4 обеспечивали стойкое снижение уровней HbA_1c, ГПН и ППГ. Достоверных различий в эффективности гликемического контроля между исследованными группами пациентов отмечено не было. Однако среднее число эпизодов симптоматических гипогликемий было значимо ниже в группе лечения глимепиридом в режиме двухкомпонентной терапии по сравнению с трехкомпонентной терапией. Тяжелых приступов гипогликемии за время исследования не было зарегистрировано ни в одной из групп. За время исследования прибавки массы тела не отмечалось.

Результаты данного исследования определяют тройную комбинацию метформина, иДПП4 и глимепирида как наиболее часто используемую российскими врачами для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, не компенсированных на терапии метформином и иДПП4. Эта комбинация, равно как и другие используемые варианты терапии, продемонстрировали высокий профиль эффективности и безопасности (низкую частоту развития гипогликемии и отсутствие влияния на массу тела).

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке компании Санофи.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Благодарности. Помощь в подготовке рукописи данной статьи выполнена группой MAG (Medical Advisors Group, http://mdwrt.com) в лице Якова Пахомова и Марины Поздеевой.