Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кравцова Н.С.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Роживанов Р.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Курбатов Д.Г.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии мужчин

Авторы:

Кравцова Н.С., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2016;62(2): 37‑41

Просмотров: 29292

Загрузок: 589

Как цитировать:

Кравцова Н.С., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии мужчин. Проблемы эндокринологии. 2016;62(2):37‑41.
Kravtsova NS, Rozhivanov RV, Kurbatov DG. Stimulation of a spermatogenesis at men gonadotrophins and an antiestrogen at a pathospermia and infertility. Problemy Endokrinologii. 2016;62(2):37‑41. (In Russ.)
https://doi.org/10.14341/probl201662237-41

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ге­ни­таль­ный эн­до­мет­ри­оз и фер­тиль­ность. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2022;(5):37-42
Вли­яние хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния на фер­тиль­ность у па­ци­ен­ток с эн­до­мет­риоид­ны­ми кис­та­ми. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2022;(5):56-61
При­ме­не­ние тес­тос­те­рон-со­дер­жа­ще­го ге­ля при сни­жен­ном ова­ри­аль­ном ре­зер­ве у жен­щин с бес­пло­ди­ем в прог­рам­мах вспо­мо­га­тель­ных реп­ро­дук­тив­ных тех­но­ло­гий (экстра­кор­по­раль­ное оп­ло­дот­во­ре­ние/ин­тра­ци­топ­лаз­ма­ти­чес­кая инъек­ция спер­ма­то­зо­ида). Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2022;(5):39-45
Пе­ре­но­сы мед­лен­но рас­ту­щих эм­бри­онов: «све­жие» мо­ру­лы/ран­ние блас­то­цис­ты 5-го дня или раз­мо­ро­жен­ные блас­то­цис­ты 6-го дня раз­ви­тия?. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2022;(5):46-54
Оп­ти­ми­за­ция ве­де­ния жен­щин с «тон­ким» эн­до­мет­ри­ем и реп­ро­дук­тив­ны­ми не­уда­ча­ми при под­го­тов­ке к экстра­кор­по­раль­но­му оп­ло­дот­во­ре­нию. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2022;(6):63-71
Мес­то мио-ино­зи­то­ла и L-ме­тил­фо­ла­та каль­ция в ком­плексной те­ра­пии син­дро­ма по­ли­кис­тоз­ных яич­ни­ков. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2022;(6):147-154
Под­го­тов­ка эн­до­мет­рия к бе­ре­мен­нос­ти у па­ци­ен­ток с хро­ни­чес­ким эн­до­мет­ри­том и бес­пло­ди­ем. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2022;(6):76-83
Зна­че­ние оп­ре­де­ле­ния по­ли­мор­физ­ма ге­нов сиг­наль­но­го пу­ти TP53 у па­ци­ен­ток с бес­пло­ди­ем и доб­ро­ка­чес­твен­ны­ми про­цес­са­ми в эн­до­мет­рии. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(1):11-16
Ис­сле­до­ва­ние по­ли­мор­физ­ма ге­нов фо­лат­но­го цик­ла у жен­щин с бес­пло­ди­ем и не­вы­на­ши­ва­ни­ем бе­ре­мен­нос­ти в прог­рам­мах вспо­мо­га­тель­ных реп­ро­дук­тив­ных тех­но­ло­гий. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2023;(1):39-47
Ре­ком­би­нан­тные фол­лит­ро­пи­ны в прог­рам­мах экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния у па­ци­ен­ток с син­дро­мом по­ли­кис­тоз­ных яич­ни­ков. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2023;(1):48-56

В течение последних 50 лет концентрация сперматозоидов в эякуляте здоровых мужчин, проживающих в технологически развитых странах, постоянно снижалась; мужское бесплодие в большинстве случаев связано со снижением количества и качества сперматозоидов [1]. В связи с этим актуально изучение эффективности методов лечения, направленных на увеличение количества сперматозоидов в эякуляте, в том числе гормональной стимулирующей терапии. Для такой терапии в настоящее время применяют хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), антиэстрогены, рекомбинантные препараты фолликулостимулирующего гормона (рФСГ), а также комбинации этих средств [2].

Цель исследования — исследование эффективности и безопасности разных видов стимулирующей терапии у пациентов с патоспермией и бесплодием на фоне нормальной или сниженной секреци гонадотропинов.

Материал и методы

В проспективное когортное исследование были включены 80 бесплодных мужчин с олигоастенотератозооспермией на фоне нормальных или сниженных уровней ЛГ и ФСГ. Все участники добровольно подписали информированное согласие; протокол исследования утвержден локальным этическим комитетом ФГУ ЭНЦ МЗ РФ 22.09.09 (протокол № 19). Критериями исключения являлись травмы или хирургические вмешательства на половых органах в анамнезе, криптозооспермия, азооспермия, любые формы обструктивного бесплодия, гипергонадотропный гипогонадизм, гипотиреоз, гиперпролактинемия, гиперкортицизм, нарушения кариотипа, делеции AZF, опухоли яичек, опухоли гипофиза, варикоцеле, урогенитальные инфекции, воспалительные заболевания половых желез, бактериоспермия, лейкоспермия, носительство антиспермальных антител. Проводилась стратифицированная рандомизация пациентов в группы (табл. 1).

Таблица 1. Распределение пациентов по группам [n=80]

Мы не планировали формирование контрольной группы, так как неэтично было бы отказывать мужчинам в репродуктивной реабилитации. Однако такую группу все же удалось сформировать из 10 пациентов, отказавшихся от предложенных терапевтических рекомендаций.

Пациенты 1-й группы получали кломифена цитрат (клостилбегит, «Эгис», Венгрия) по 50 мг внутрь утром ежедневно. Пациентам 2-й группы внутримышечно вводили ХГЧ (гонадотропин хорионический, «Московский эндокринный завод», РФ) в индивидуально подобранной дозе (от 1000 до 3000 ЕД 1 раз в 3 дня). Эта группа была наиболее малочисленной, поскольку уже предварительная оценка выявила наименьшую эффективность соответствующей терапии и продолжение набора пациентов в данную группу представлялось нецелесообразным. Пациенты 3-й группы получали комбинированную терапию ХГЧ (от 1000 до 3000 ЕД 1 раз в 3 дня) и рФСГ (гонал-Ф, «Мерк Сероно», Швейцария) в дозе 75 ЕД подкожно через день. Дозу ХГЧ подбирали индивидуально, исходя из уровня общего тестостерона в сыворотке крови утром натощак после инъекции препарата (целевым значением являлось 20—33 нмоль/л).

Для оценки объема яичек использовали УЗИ на аппарате Aloka ProSound SSD-α 10 (линейный датчик с частотой 10 МГц). У всех пациентов оценивали уровни ЛГ, ФСГ, общего тестостерона (Т) и ингибина В в трех аликвотах сыворотки. Концентрацию Л.Г. (норма 2,5—11,0 ЕД/л), ФСГ (норма 1,6—9,7 ЕД/л) и Т (норма 12,0—33,3 нмоль/л) определяли на автоматическом анализаторе Vitros ECi («Johnson and Johnson», Великобритания) методом усиленной хемилюминесценции, а уровень ингибина В (норма 25—325 пг/мл) — методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы DSL (США). Кровь для исследования отбирали из локтевой вены в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак.

Оценка качества эякулята осуществлялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2010) путем световой микроскопии с помощью микроскопа Olimpus 41 CX (Япония) и камеры Маклера того же производителя. Учитывая, что на параметры спермограммы может влиять множество различных факторов, анализ проводили двукратно; оценивали наиболее «стабильные» показатели: количество сперматозоидов в 1 мл эякулята (норма ≥15 млн), количество морфологически нормальных форм (норма ≥4%, критерий Крюгера), подвижность А+В (норма ≥40%). Забор эякулятата осуществлялся в стерильные контейнеры путем мастурбации после полового воздержания в течение 3—5 сут.

Эффективность лечения оценивали через 3 мес, понимая под эффективностью возможность зачатия и/или устранение олиготератозооспермии. Мужчины, от которых зачатие на фоне лечения в этот срок не наступило, но устранялась олиготератозооспермия, продолжили получать терапию еще 3 мес с последующей оценкой ее эффективности.

Обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ statistica («StatSoft Inc.», США, версия 8.0). Сравнение количественных признаков осуществляли непараметрическим методом с использованием теста Краскела—Уоллиса для независимых групп, а также теста Вилкоксона для зависимых групп. Сравнение качественных признаков проводили путем анализа таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера для независимых групп. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Как и следовало ожидать, в контрольной группе в период исследования ни один из показателей статистически значимо не изменился (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей в контрольной группе

Всем пациентам контрольной группы было настоятельно рекомендовано приступить к репродуктивной реабилитации, в том числе с использованием методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Проводимая терапия оказывала разный эффект в зависимости от выбранного препарата. Худшая эффективность отмечалась при использовании монотерапии ХГЧ (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность стимулирующей терапии ХГЧ

Терапия ХГЧ, наряду с повышением уровня Т, увеличивала лишь число сперматозоидов в 1 мл эякулята, не влияя на другие параметры. ХГЧ устранял олигозооспермию у 60% пациентов (n=6), но тератозооспермия купировалась только у одного. До лечения процент морофологически нормальных форм у этого пациента составлял 3%, а через 3 мес — 4% (нижняя граница нормы). От этого мужчины на 3-м месяце лечения наступило зачатие. Беременность окончилась естественными родами здорового ребенка мужского пола. Следует отметить, что у этого пациента в анамнезе имеется здоровый ребенок женского пола от другой партнерши.

Таким образом, эффективность монотерапии ХГЧ в нашем исследовании составила 10% (1 человек). Мы не отмечали побочных эффектов такой терапии, кроме нерезких тянущих болей в области яичек, на которые жаловались 3 пациента. Боли отмечались в начале лечения, купировались самостоятельно, не требовали отмены препарата и были связаны с увеличением объема яичек.

Монотерапия кломифеном оказалась более эффективной (табл. 4).

Таблица 4. Эффективность стимулирующей терапии кломифеном

Наряду с увеличением уровня тестостерона, гонадотропинов и ингибина В такая терапия не только увеличивала число сперматозоидов в 1 мл эякулята, но и улучшала их морфологию. При этом отмечалась тенденция к улучшению подвижности, хотя и не достигшая статистической значимости. Кломифен устранял олиготератозооспермию у 22 (73%) пациентов. От 2 мужчин этой группы на 3-м месяце лечения наступило зачатие. Беременность окончилась естественными родами здоровых детей женского пола. Следует отметить, что у этих пациентов в анамнезе имелись здоровые дети женского и мужского пола от других партнерш. Остальные пациенты (n=20), у которых отмечалось устранение олиготератозооспермии, продолжили терапию кломифеном в прежнем режиме. В табл. 5 приведены результаты их обследования еще через 3 мес.

Таблица 5. Эффективность стимулирующей терапии ХГЧ+рФСГ

На фоне продолжающейся терапии кломифена цитратом было выявлено дальнейшее увеличение уровней гонадотропинов и ингибина В и тенденция к повышению уровня Т, что сопровождалось улучшением подвижности сперматозоидов без значимых дальнейших изменений их концентрации или морфологии. Тем не менее на фоне 6-месячного лечения кломифеном зачатие наступило еще от 4 пациентов. Беременности окончилась естественными родами здоровых детей. Следует отметить, что у 3 из этих пациентов в анамнезе имелись здоровые дети от других партнерш.

Из 13 пациентов, у которых была устранена олиготератозооспермия, зачатия достигнуто не было; у 4 из них в анамнезе имелись дети. Таким образом, суммарная эффективность терапии кломифеном составила 20% (6 человек) в отношении зачатия, и 63% (19 человек) в отношении устранения олиготератозооспермии. Пациентам с устраненной олиготератозооспермией, но не достигшим зачатия, было рекомендовано использование ВРТ. При терапии кломифеном нами не было выявлено побочных эффектов, однако у 3 пациентов на фоне продолжающейся терапии отмечалось ухудшение достигнутых ранее показателей. Этим пациентам была рекомендована криоконсервация эякулята и использование методов ВРТ.

Хорошие результаты лечения также отмечались при комбинированной терапии ХГЧ с рФСГ (табл. 5).

Комбинированная терапия гонадотропинами, наряду с увеличением уровня Т и ингибина В, увеличивала как число сперматозоидов в 1 мл эякулята, так и их морфологию. На подвижность сперматозоидов лечение не повлияло. Олиготератозооспермия была устранена у 70% пациентов (n=21). От 3 из них на 3-м месяце лечения наступило зачатие. Беременности окончились естественными родами здоровых детей мужского пола. В анамнезе у одного из пациентов детей не было, а у 2 — здоровые дети женского пола. Пациенты с ненаступившим зачатием продолжили терапию гонадотропинами в прежнем режиме и были повторно обследованы еще через 3 мес (см. табл. 5).

На фоне продолжающейся комбинированной терапии гонадотропинами от 9 мужчин наступило зачатие, закончившееся рождением здоровых детей (5 женского и 4 мужского пола); у 6 из этих мужчин в анамнезе имелись дети. Еще у 5 мужчин было отмечено устранение олиготератозооспермии, но зачатия не наступило (у 3 из них в анамнезе также имелись дети). У 4 пациентов олиготератозооспермия сохранялась. Таким образом, суммарная эффективность комбинированной терапии гонадотропинами составила 40% (12 человек) в отношении зачатия и 87% (26 человек) в отношении олиготератозооспермии. Пациентам, не достигшим зачатия, было рекомендовано использование ВРТ.

При комбинированной терапии гонадотропинами нами не было выявлено побочных эффектов, кроме нерезких тянущих болей в области яичек, на которые жаловались 4 пациента. Боли отмечались в начале лечения, купировались самостоятельно, не требовали отмены препаратов и были связаны с увеличением объема яичек.

Обсуждение

При использовании монотерапии ХГЧ для стимуляции сперматогенеза были получены результаты, сходные с продемонстрированными в данном исследовании. Так, L. Yang и соавт. [3] показали, что, несмотря на возможность наступления спонтанной беременности на фоне монотерапии ХГЧ, для полноценной стимуляции сперматогенеза необходима комбинированная терапия в сочетании с ФСГ [3]. М. Amirzargar и соавт. [4] нашли, что комбинированная терапия ХГЧ с ФСГ приводит к большему числу беременностей (57%), чем монотерапия ХГЧ (32%). К подобному выводу пришли и также А. Sinisi и соавт. [5], показавшие, что у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, получающим ХГЧ, добавление рФСГ способствует лучшей индукции сперматогенеза.

Метаанализ результатов использования антиэстрогенов для стимуляции сперматогенеза [6] показал, что эти препараты значимо повышают частоту наступления беременности, увеличивают концентрацию сперматозоидов и их подвижность на фоне возрастания уровней ФСГ и Т в сыворотке при низком риске легких побочных эффектов.

Заключение

Все исследованные виды стимулирующей терапии повышают уровни Т и ингибина В в сыворотке, а также увеличивают концентрацию сперматозоидов в эякуляте. Однако в отношении устранения олиготератозооспермии и достижения спонтанного зачатия эффективны только терапия кломифена цитратом и комбинированная терапия ХГЧ с рФСГ. Длительность лечения должна составлять 3—6 мес. Комбинированная терапия гонадотропинами наиболее эффективна. Все исследованные виды стимулирующей терапии являются безопасными и не приводят к развитию побочных эффектов.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Финансирование проведенных лабораторно-инструментальных исследований проведено при поддержке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.С. Кравцова, Р.В. Роживанов; сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста — Н.С. Кравцова; редактирование рукописи — Р.В. Роживанов, Д.Г. Курбатов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.