Преимущества интенсифицированной инсулинотерапии установлены уже более 20 лет назад [1], однако она подвергает пациентов с сахарным диабетом (СД) повышенному риску гипогликемии [2]. Так, у взрослых пациентов с СД 1-го типа (СД1) на 1 человека приходится 42,9 эпизода гипогликемии в год, а у пациентов с СД2, находящихся на инсулинотерапии, - 16,4 эпизода гипогликемии в год [3]. При этом частота эпизодов гипогликемии, требующих постороннего вмешательства, т.е. тяжелой гипогликемии, составляет от 1,2 до 3,2 эпизода на 1 пациента с СД1 и от 3,5 до 7 эпизодов на 1 пациента с СД2 в год [3, 4]. У детей и подростков риск гипогликемии еще выше [5, 6]; при этом с увеличением стажа заболевания он значительно возрастает [7]. Многие эпизоды гипогликемии протекают скрыто и бессимптомно и могут быть зарегистрированы только при проведении длительного мониторирования гликемии (CGM). Частота эпизодов ночной гипогликемии у детей и подростков, по данным длительного мониторирования гликемии, доходит до 68%, при этом 77% из них протекают скрыто [8]. У детей младшего возраста гипогликемия, в том числе бессимптомная, встречается гораздо чаще. Так, по данным R. Amin и соавт. [9], частота ночной гипогликемии у детей до 12 лет составляет 78%, при этом 91% из них протекает скрыто. Определение этих событий является важной задачей, так как повторные эпизоды гипогликемии приводят к нарушению контррегуляторного гормонального ответа при последующем снижении уровня глюкозы в крови, что значительно повышает риск развития тяжелой гипогликемии [10]. У пациентов с частыми эпизодами гипогликемии порог их ощущения значительно повышен, и первым признаком является спутанность сознания. Таким пациентам часто приходится полагаться на помощь окружающих, чтобы распознать или справиться с низким уровнем глюкозы в крови.
В последние годы намечается тревожный рост смертности в результате гипогликемии среди пациентов с СД. По данным разных авторов [11], смертность по причине гипогликемии до 2000-х годов составляла от 2 до 4%, а в исследованиях 2006-2008 гг. эта цифра увеличилась до 10%. O. Sovik и H. Thordarson [12] обнаружили, что среди молодых пациентов с СД1 в возрасте до 40 лет, умерших за 10-летний период, 6% смертей были связаны с синдромом внезапной смерти (так называемый «dead-in-bed syndrome»), который, вероятней всего, является результатом тяжелой гипогликемии в ночное время. Впоследствии подчеркивался аритмогенный потенциал гипогликемии [13, 14].
Проблема гипогликемии у детей и подростков стоит особенно остро. Для многих детей с СД1 гипогликемия является серьезной преградой на пути к достижению оптимального уровня метаболической компенсации [15]. Гипогликемии у детей сопровождаются снижением запоминания и трудностями обучения, а тяжелая гипогликемия связана со снижением вербальной функции и коэффициента интеллекта [16]. Наиболее подвержены тяжелым последствиям гипогликемии маленькие дети, так как она может приводить к развитию значительного когнитивного дефицита на фоне созревания центральной нервной системы [17]. Кроме того, у детей, которые подверглись гипогликемии в возрасте до 5 лет, когнитивная функция и церебральные структуры страдают в большей степени, чем у тех, кто подвергается этому явлению в более позднем возрасте [18].
В арсенале врача-эндокринолога имеются средства достижения удовлетворительного уровня гликемической компенсации. Применение в педиатрической популяции устройств мониторирования гликемии в реальном времени - Real-Time CGM (RT-CGM), а также инсулиновых помп позволяет заметно снизить уровень HbA
В последнее время метод постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) все шире используется во всем мире у пациентов с СД. ППИИ признана эффективным и безопасным методом, в том числе у детей и подростков с СД1 [22]. Одним из преимуществ данного метода по сравнению с режимом множественных инъекций инсулина (МИИ) является значительное снижение риска развития гипогликемии (в том числе эпизодов тяжелой гипогликемии) [23]. В соответствии с различными международными и Российскими рекомендациями частые эпизоды гипогликемии являются одним из показаний к переходу на ППИИ у детей и подростков с СД1 [24, 25]. Однако эффективность ППИИ и RT-CGM, отдельно или в сочетании, в отношении снижения риска гипогликемии в условиях стационара точно не установлена. В связи с этим нами было проведено исследование, основной целью которого являлся анализ эффективности помповой терапии и систем мониторирования гликемии в реальном времени в отношении снижения частоты эпизодов гипогликемии.
Материал и методы
Популяция
В исследование вошли 190 детей и подростков с СД1 в возрасте от 1 года до 18 лет, проходивших стационарное лечение в ФГБУ ЭНЦ. Всем обследованным было проведено стандартное обследование, включавшее в себя оценку антропометрических параметров, клинические исследования, исследование уровня HbA
Получаемое лечение
Все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии путем ППИИ (n=90) или МИИ (n=100). У пациентов на ППИИ длительность помповой терапии составляла не менее 6 мес. Все участники исследования получали инсулинотерапию генно-инженерными аналогами инсулина; пациенты на ППИИ использовали помпы различных моделей (Medtronic Paradigm MMT-712, MMT-722, MMT-754, Accu-Chek Spirit, Spirit Combo, D-Tron).
Мониторирование гликемии
Помимо стандартного обследования всем пациентам было проведено длительное мониторирование гликемии в течение 72 ч (не менее 60 ч; средняя продолжительность записи 66±10 ч) с использованием систем мониторирования глюкозы слепым методом - Blind-CGM (iPro и CGMS Gold, «Medtronic», США) и в реальном времени - RT-CGM (Paradigm REAL-Time и Guardian REAL-Time, «Medtronic», США). В этих системах сенсор имплантируется подкожно и, поскольку показания уровня гликемии в интерстициальной жидкости аналогичны таковым в капиллярной крови, это позволяет применять общепризнанные стандарты к получаемым данным. Каждая из систем оценивает уровень глюкозы в крови за 5 мин; эти значения в дальнейшем используются для статистической обработки. Границы измерения уровня глюкозы данными приборами составляют от 2,2 до 22,2 ммоль/л. При использовании систем Blind-CGM пациент не имеет доступа к текущим показателям глюкозы по данным сенсора (ГС); по окончании исследования данные сенсора предоставляются лечащему врачу для ретроспективного анализа. В свою очередь системы мониторирования RT-CGM предоставляют показатели глюкозы в реальном времени, т.е. пациент или врач в любой момент времени могут посмотреть текущий или предшествующий уровень глюкозы, что позволяет быстро корректировать проводимую инсулинотерапию.
Эпизоды гипогликемии
Эпизодом гипогликемии считалось снижение уровня глюкозы, по данным системы длительного мониторирования, ≤3,9 ммоль/л в течение 20 мин и более. Данное значение было выбрано, исходя из рекомендаций рабочей группы Американской Диабетической Ассоциации [11].
Дизайн исследования
В зависимости от способа проводимой инсулинотерапии (ППИИ или МИИ), а также метода мониторирования гликемии все обследованные были разделены на четыре группы. 1-я группа - «CGM+МИИ»: система мониторирования гликемии слепым методом в сочетании с МИИ, 2-я группа - «CGM+ППИИ»: система мониторирования гликемии слепым методом в сочетании с ППИИ, 3-я группа - «REAL+МИИ»: система мониторирования гликемии в реальном времени в сочетании с МИИ, 4-я группа - «REAL+ППИИ»: система мониторирования гликемии в реальном времени в сочетании с ППИИ. Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Все пациенты были предварительно обучены использованию системами длительного мониторирования: калибровка приборов и получение информации о текущем уровне глюкозы в крови в реальном времени. Настройки предупреждающих сигналов RT-CGM производились индивидуально лечащим врачом в соответствии с рекомендованными возрастными целевыми значениями [24].
Все пациенты осуществляли самоконтроль глюкозы в крови не менее 9 раз в сутки в 9.00, 12.00, 14.00, 16.00, 18.00, 21.00, 24.00, 3.00 и 6.00 ч, а также по необходимости в любое время. Полученные данные фиксировались в дневнике мониторирования с указанием точного времени измерения. В дальнейшем эти данные использовались для калибровки систем iPro и для выявления скрытых эпизодов гипогликемии.
Статистический анализ
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета STATISTIСA («StatSoft», «Tulsa», OK, США). Для проверки различия признака использовался критерий Манна-Уитни, для нескольких групп - критерий Краскела-Уоллиса. Для анализа различия между группами по распределению качественных признаков использовался критерий хи-квадрат (&khgr;2). Значение р<0,05 считалось достоверным. Использованные обозначения: M - среднее, SD - выборочное стандартное отклонение, p - уровень значимости различий.
Результаты
Пациенты обследованных групп не различались по возрасту, длительности заболевания, ИМТ, уровню HbA
Частота гипогликемии
Общее количество эпизодов гипогликемии за время исследования составило 104 и 191 в ночное и дневное время соответственно. Частота эпизодов гипогликемии достоверно выше была в 1-й группе по сравнению с остальными и не различалась между группами RT-CGM (см. рисунок).
В группах RT-CGM по сравнению с группами CGM было достоверно меньше пациентов с гипогликемией за 1 из 3 ночей мониторирования (табл. 2).
Основные результаты мониторирования уровня глюкозы
Средние уровни глюкозы, по данным сенсора, достоверно не различались между группами (табл. 3).
Средняя продолжительность эпизодов гипогликемии
Только использование ППИИ в сочетании с RT-CGM и только в ночное время было связано со снижением средней продолжительности эпизода гипогликемии (р<0,05); в остальных группах достоверных различий выявлено не было (группа, день/ночь (M±SD): «CGM+МИИ» - 97±98/60±30 мин; «CGM+ППИИ» - 75±57/62±41 мин; «REAL+МИИ» - 70±29/47±33 мин; «REAL+ППИИ» - 47±42/ 39±19 мин).
Обсуждение
Многими исследованиями показано, что использование ППИИ связано со снижением уровня HbA
В настоящей работе средний уровень глюкозы, по данным сенсора, не различался между группами; при этом время в гипогликемическом диапазоне было достоверно больше в группах Blind-CGM, что может быть связано с более выраженной вариабельностью показателей глюкозы сенсора в этих группах. Для подтверждения этих данных требуются дальнейшие исследования на большей популяции.
Эпизоды гипогликемии у детей и подростков - достаточно распространенное явление. Частота гипогликемии выше всего была в 1-й группе, а самая низкая частота гипогликемии отмечалась в группах REAL-Time. За 3 дня мониторирования, несмотря на частый самоконтроль, примерно у половины обследованных в группе CGM+МИИ отмечался, по крайней мере, один эпизод гипогликемии как в ночное, так и в дневное время. При этом ежедневное время гипогликемии составляло в среднем более 1 ч. В группах CGM использование ППИИ было связано со снижением количества эпизодов гипогликемии как в дневное, так и в ночное время. Эти данные подтверждают результаты других исследований, в которых показано снижение частоты гипогликемии на фоне ППИИ [23, 26]. Снижение частоты эпизодов гипогликемии у пациентов на ППИИ объясняется рядом обстоятельств. Помповая терапия позволяет вводить инсулин очень маленькими дозами, необходимыми для небольших перекусов у маленьких детей. Имеются сообщения, что больные, разделяющие суточную дозу инсулина на большее количество болюсных доз, имеют достоверно более низкий уровень HbA1с и меньше эпизодов гипогликемии по сравнению с теми, кто делает меньшее количество инъекций [26]. Снижению эпизодов гипогликемии способствует также отмена инсулина НПХ, имеющего вариабельный ночной пик действия [27]. Врач и родители ребенка обладают возможностью оптимальной настройки базального профиля введения инсулина в соответствии с индивидуальными потребностями [28]. Использование временно`го базального профиля позволяет значительно снизить количество эпизодов гипогликемии при физических нагрузках, а также может с успехом использоваться при внезапном начале болезни или необъяснимой низкой гликемии в течение дня [29].
Как следует из полученных нами данных, системы мониторирования в реальном времени RT-CGM позволяют достаточно эффективно предотвращать эпизоды гипогликемии не ухудшая показатели гликемии. Использование RT-CGM способствует снижению как количества, так и длительности эпизодов гипогликемии. Снижение риска гипогликемии связано с тем, что пациенту и лечащему врачу в любое время предоставляются данные о текущем уровне глюкозы сенсора в сочетании с предупреждающими сигналами, что позволяет предотвратить возможный эпизод гипогликемии. Эффективность применения RT-CGM для снижения риска гипогликемии подтверждена и другими исследованиями [30].
Хотя не было установлено достоверных различий между частотой и общей продолжительностью гипогликемии в группах RT-CGM, в группе REAL+ППИИ отмечалась меньшая средняя продолжительность эпизодов гипогликемии в ночное время, что также подтверждает преимущество использования ППИИ для снижения частоты гипогликемии.
Заключение
Гипогликемия, в том числе ночная, является достаточно серьезной и распространенной проблемой у детей и подростков с СД 1-го типа. Использование инсулиновых помп, а также систем мониторирования глюкозы в реальном времени (RT-CGM) позволяет значительно снизить частоту и продолжительность гипогликемии, что может быть особенно актуально у детей и подростков с СД 1-го типа в связи с негативными последствиями и высокой частотой гипогликемии в этой популяции.
Автор декларирует отсутствие конфликта интересов, связанных с изложенными в статье данными