Преимущества интенсифицированной инсулинотерапии установлены уже более 20 лет назад [1], однако она подвергает пациентов с сахарным диабетом (СД) повышенному риску гипогликемии [2]. Так, у взрослых пациентов с СД 1-го типа (СД1) на 1 человека приходится 42,9 эпизода гипогликемии в год, а у пациентов с СД2, находящихся на инсулинотерапии, - 16,4 эпизода гипогликемии в год [3]. При этом частота эпизодов гипогликемии, требующих постороннего вмешательства, т.е. тяжелой гипогликемии, составляет от 1,2 до 3,2 эпизода на 1 пациента с СД1 и от 3,5 до 7 эпизодов на 1 пациента с СД2 в год [3, 4]. У детей и подростков риск гипогликемии еще выше [5, 6]; при этом с увеличением стажа заболевания он значительно возрастает [7]. Многие эпизоды гипогликемии протекают скрыто и бессимптомно и могут быть зарегистрированы только при проведении длительного мониторирования гликемии (CGM). Частота эпизодов ночной гипогликемии у детей и подростков, по данным длительного мониторирования гликемии, доходит до 68%, при этом 77% из них протекают скрыто [8]. У детей младшего возраста гипогликемия, в том числе бессимптомная, встречается гораздо чаще. Так, по данным R. Amin и соавт. [9], частота ночной гипогликемии у детей до 12 лет составляет 78%, при этом 91% из них протекает скрыто. Определение этих событий является важной задачей, так как повторные эпизоды гипогликемии приводят к нарушению контррегуляторного гормонального ответа при последующем снижении уровня глюкозы в крови, что значительно повышает риск развития тяжелой гипогликемии [10]. У пациентов с частыми эпизодами гипогликемии порог их ощущения значительно повышен, и первым признаком является спутанность сознания. Таким пациентам часто приходится полагаться на помощь окружающих, чтобы распознать или справиться с низким уровнем глюкозы в крови.

В последние годы намечается тревожный рост смертности в результате гипогликемии среди пациентов с СД. По данным разных авторов [11], смертность по причине гипогликемии до 2000-х годов составляла от 2 до 4%, а в исследованиях 2006-2008 гг. эта цифра увеличилась до 10%. O. Sovik и H. Thordarson [12] обнаружили, что среди молодых пациентов с СД1 в возрасте до 40 лет, умерших за 10-летний период, 6% смертей были связаны с синдромом внезапной смерти (так называемый «dead-in-bed syndrome»), который, вероятней всего, является результатом тяжелой гипогликемии в ночное время. Впоследствии подчеркивался аритмогенный потенциал гипогликемии [13, 14].

Проблема гипогликемии у детей и подростков стоит особенно остро. Для многих детей с СД1 гипогликемия является серьезной преградой на пути к достижению оптимального уровня метаболической компенсации [15]. Гипогликемии у детей сопровождаются снижением запоминания и трудностями обучения, а тяжелая гипогликемия связана со снижением вербальной функции и коэффициента интеллекта [16]. Наиболее подвержены тяжелым последствиям гипогликемии маленькие дети, так как она может приводить к развитию значительного когнитивного дефицита на фоне созревания центральной нервной системы [17]. Кроме того, у детей, которые подверглись гипогликемии в возрасте до 5 лет, когнитивная функция и церебральные структуры страдают в большей степени, чем у тех, кто подвергается этому явлению в более позднем возрасте [18].

В арсенале врача-эндокринолога имеются средства достижения удовлетворительного уровня гликемической компенсации. Применение в педиатрической популяции устройств мониторирования гликемии в реальном времени - Real-Time CGM (RT-CGM), а также инсулиновых помп позволяет заметно снизить уровень HbA1c [19]. Эти средства особенно полезны у пациентов с частыми эпизодами гипогликемии и/или невосприимчивостью гипогликемии (hypoglycemia unawareness) [20]. Использование систем RT-CGM в педиатрической практике способствует снижению количества эпизодов гипогликемии, уменьшению времени гипогликемии и, что особенно важно, снижению частоты тяжелых эпизодов гипогликемии [21].

В последнее время метод постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) все шире используется во всем мире у пациентов с СД. ППИИ признана эффективным и безопасным методом, в том числе у детей и подростков с СД1 [22]. Одним из преимуществ данного метода по сравнению с режимом множественных инъекций инсулина (МИИ) является значительное снижение риска развития гипогликемии (в том числе эпизодов тяжелой гипогликемии) [23]. В соответствии с различными международными и Российскими рекомендациями частые эпизоды гипогликемии являются одним из показаний к переходу на ППИИ у детей и подростков с СД1 [24, 25]. Однако эффективность ППИИ и RT-CGM, отдельно или в сочетании, в отношении снижения риска гипогликемии в условиях стационара точно не установлена. В связи с этим нами было проведено исследование, основной целью которого являлся анализ эффективности помповой терапии и систем мониторирования гликемии в реальном времени в отношении снижения частоты эпизодов гипогликемии.

Популяция

В исследование вошли 190 детей и подростков с СД1 в возрасте от 1 года до 18 лет, проходивших стационарное лечение в ФГБУ ЭНЦ. Всем обследованным было проведено стандартное обследование, включавшее в себя оценку антропометрических параметров, клинические исследования, исследование уровня HbA1c.

Получаемое лечение

Все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии путем ППИИ (n=90) или МИИ (n=100). У пациентов на ППИИ длительность помповой терапии составляла не менее 6 мес. Все участники исследования получали инсулинотерапию генно-инженерными аналогами инсулина; пациенты на ППИИ использовали помпы различных моделей (Medtronic Paradigm MMT-712, MMT-722, MMT-754, Accu-Chek Spirit, Spirit Combo, D-Tron).

Мониторирование гликемии

Помимо стандартного обследования всем пациентам было проведено длительное мониторирование гликемии в течение 72 ч (не менее 60 ч; средняя продолжительность записи 66±10 ч) с использованием систем мониторирования глюкозы слепым методом - Blind-CGM (iPro и CGMS Gold, «Medtronic», США) и в реальном времени - RT-CGM (Paradigm REAL-Time и Guardian REAL-Time, «Medtronic», США). В этих системах сенсор имплантируется подкожно и, поскольку показания уровня гликемии в интерстициальной жидкости аналогичны таковым в капиллярной крови, это позволяет применять общепризнанные стандарты к получаемым данным. Каждая из систем оценивает уровень глюкозы в крови за 5 мин; эти значения в дальнейшем используются для статистической обработки. Границы измерения уровня глюкозы данными приборами составляют от 2,2 до 22,2 ммоль/л. При использовании систем Blind-CGM пациент не имеет доступа к текущим показателям глюкозы по данным сенсора (ГС); по окончании исследования данные сенсора предоставляются лечащему врачу для ретроспективного анализа. В свою очередь системы мониторирования RT-CGM предоставляют показатели глюкозы в реальном времени, т.е. пациент или врач в любой момент времени могут посмотреть текущий или предшествующий уровень глюкозы, что позволяет быстро корректировать проводимую инсулинотерапию.

Эпизоды гипогликемии

Эпизодом гипогликемии считалось снижение уровня глюкозы, по данным системы длительного мониторирования, ≤3,9 ммоль/л в течение 20 мин и более. Данное значение было выбрано, исходя из рекомендаций рабочей группы Американской Диабетической Ассоциации [11].

Дизайн исследования

В зависимости от способа проводимой инсулинотерапии (ППИИ или МИИ), а также метода мониторирования гликемии все обследованные были разделены на четыре группы. 1-я группа - «CGM+МИИ»: система мониторирования гликемии слепым методом в сочетании с МИИ, 2-я группа - «CGM+ППИИ»: система мониторирования гликемии слепым методом в сочетании с ППИИ, 3-я группа - «REAL+МИИ»: система мониторирования гликемии в реальном времени в сочетании с МИИ, 4-я группа - «REAL+ППИИ»: система мониторирования гликемии в реальном времени в сочетании с ППИИ. Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Все пациенты были предварительно обучены использованию системами длительного мониторирования: калибровка приборов и получение информации о текущем уровне глюкозы в крови в реальном времени. Настройки предупреждающих сигналов RT-CGM производились индивидуально лечащим врачом в соответствии с рекомендованными возрастными целевыми значениями [24].

Все пациенты осуществляли самоконтроль глюкозы в крови не менее 9 раз в сутки в 9.00, 12.00, 14.00, 16.00, 18.00, 21.00, 24.00, 3.00 и 6.00 ч, а также по необходимости в любое время. Полученные данные фиксировались в дневнике мониторирования с указанием точного времени измерения. В дальнейшем эти данные использовались для калибровки систем iPro и для выявления скрытых эпизодов гипогликемии.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета STATISTIСA («StatSoft», «Tulsa», OK, США). Для проверки различия признака использовался критерий Манна-Уитни, для нескольких групп - критерий Краскела-Уоллиса. Для анализа различия между группами по распределению качественных признаков использовался критерий хи-квадрат (&khgr;²). Значение р<0,05 считалось достоверным. Использованные обозначения: M - среднее, SD - выборочное стандартное отклонение, p - уровень значимости различий.

Пациенты обследованных групп не различались по возрасту, длительности заболевания, ИМТ, уровню HbA1c, среднесуточной дозе инсулина (см. табл. 1).

Частота гипогликемии

Общее количество эпизодов гипогликемии за время исследования составило 104 и 191 в ночное и дневное время соответственно. Частота эпизодов гипогликемии достоверно выше была в 1-й группе по сравнению с остальными и не различалась между группами RT-CGM (см. рисунок).

В группах RT-CGM по сравнению с группами CGM было достоверно меньше пациентов с гипогликемией за 1 из 3 ночей мониторирования (табл. 2).

Основные результаты мониторирования уровня глюкозы

Средние уровни глюкозы, по данным сенсора, достоверно не различались между группами (табл. 3).

Средняя продолжительность эпизодов гипогликемии

Только использование ППИИ в сочетании с RT-CGM и только в ночное время было связано со снижением средней продолжительности эпизода гипогликемии (р<0,05); в остальных группах достоверных различий выявлено не было (группа, день/ночь (M±SD): «CGM+МИИ» - 97±98/60±30 мин; «CGM+ППИИ» - 75±57/62±41 мин; «REAL+МИИ» - 70±29/47±33 мин; «REAL+ППИИ» - 47±42/ 39±19 мин).

Многими исследованиями показано, что использование ППИИ связано со снижением уровня HbA1c [22]. Одинаковый уровень HbA1c в разных группах объясняется тем, что в стационар поступают преимущественно пациенты с декомпенсацией углеводного обмена (недостаточно обученные самоконтролю, с недостаточно подобранной дозой инсулина, те, у кого не удавалось добиться удовлетворительных показателей гликемии по месту жительства). Системы мониторирования в реальном времени чаще применяются у маленьких детей в связи с высоким риском гипогликемии. Поэтому средний возраст у пациентов в группах RT-CGM был несколько меньше. Бо`льшая длительность СД в группах ППИИ связана с тем, что переход на ППИИ обычно осуществляется не менее чем через 6 мес с момента манифестации СД.

В настоящей работе средний уровень глюкозы, по данным сенсора, не различался между группами; при этом время в гипогликемическом диапазоне было достоверно больше в группах Blind-CGM, что может быть связано с более выраженной вариабельностью показателей глюкозы сенсора в этих группах. Для подтверждения этих данных требуются дальнейшие исследования на большей популяции.

Эпизоды гипогликемии у детей и подростков - достаточно распространенное явление. Частота гипогликемии выше всего была в 1-й группе, а самая низкая частота гипогликемии отмечалась в группах REAL-Time. За 3 дня мониторирования, несмотря на частый самоконтроль, примерно у половины обследованных в группе CGM+МИИ отмечался, по крайней мере, один эпизод гипогликемии как в ночное, так и в дневное время. При этом ежедневное время гипогликемии составляло в среднем более 1 ч. В группах CGM использование ППИИ было связано со снижением количества эпизодов гипогликемии как в дневное, так и в ночное время. Эти данные подтверждают результаты других исследований, в которых показано снижение частоты гипогликемии на фоне ППИИ [23, 26]. Снижение частоты эпизодов гипогликемии у пациентов на ППИИ объясняется рядом обстоятельств. Помповая терапия позволяет вводить инсулин очень маленькими дозами, необходимыми для небольших перекусов у маленьких детей. Имеются сообщения, что больные, разделяющие суточную дозу инсулина на большее количество болюсных доз, имеют достоверно более низкий уровень HbA1с и меньше эпизодов гипогликемии по сравнению с теми, кто делает меньшее количество инъекций [26]. Снижению эпизодов гипогликемии способствует также отмена инсулина НПХ, имеющего вариабельный ночной пик действия [27]. Врач и родители ребенка обладают возможностью оптимальной настройки базального профиля введения инсулина в соответствии с индивидуальными потребностями [28]. Использование временно`го базального профиля позволяет значительно снизить количество эпизодов гипогликемии при физических нагрузках, а также может с успехом использоваться при внезапном начале болезни или необъяснимой низкой гликемии в течение дня [29].

Как следует из полученных нами данных, системы мониторирования в реальном времени RT-CGM позволяют достаточно эффективно предотвращать эпизоды гипогликемии не ухудшая показатели гликемии. Использование RT-CGM способствует снижению как количества, так и длительности эпизодов гипогликемии. Снижение риска гипогликемии связано с тем, что пациенту и лечащему врачу в любое время предоставляются данные о текущем уровне глюкозы сенсора в сочетании с предупреждающими сигналами, что позволяет предотвратить возможный эпизод гипогликемии. Эффективность применения RT-CGM для снижения риска гипогликемии подтверждена и другими исследованиями [30].

Хотя не было установлено достоверных различий между частотой и общей продолжительностью гипогликемии в группах RT-CGM, в группе REAL+ППИИ отмечалась меньшая средняя продолжительность эпизодов гипогликемии в ночное время, что также подтверждает преимущество использования ППИИ для снижения частоты гипогликемии.

Гипогликемия, в том числе ночная, является достаточно серьезной и распространенной проблемой у детей и подростков с СД 1-го типа. Использование инсулиновых помп, а также систем мониторирования глюкозы в реальном времени (RT-CGM) позволяет значительно снизить частоту и продолжительность гипогликемии, что может быть особенно актуально у детей и подростков с СД 1-го типа в связи с негативными последствиями и высокой частотой гипогликемии в этой популяции.

Автор декларирует отсутствие конфликта интересов, связанных с изложенными в статье данными