Ожирение, начавшееся в детском возрасте, часто сохраняется во взрослом состоянии и ассоциировано с различными кардиометаболическими нарушениями [1]. Жировая ткань является источником адипокинов - белковых молекул, обладающих паракринными и системными биологическими эффектами и принимающих участие в развитии метаболических нарушений при ожирении. Наряду с адипонектином, являющимся независимым предиктором развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистых событий у взрослых [2, 3], в последние годы идентифицирован новый биомаркер, ассоциированный с кардиометаболическими рисками - адипоцитарный белок-переносчик жирных кислот (FABP4), относящийся к семейству специфических липидных шаперонов - белков, облегчающих внутриклеточный транспорт и метаболизм липидов. Будучи основным цитоплазматическим белком зрелых адипоцитов, FABP4 в небольших количествах экспрессируется макрофагами [4]. Он присутствует в системной циркуляции, и повышение его уровня в сыворотке является независимым предиктором развития СД2 [5], метаболического синдрома [6] и сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых [7]. Исследования FABP4 у детей немногочисленны и противоречивы.

Развитие висцерального ожирения ассоциировано с неблагоприятным метаболическим профилем у взрослых и сопровождается значимым снижением уровня адипонектина [8]. Взаимосвязи между особенностями распределения интраабдоминальной жировой ткани и уровнями адипонектина и FABP4 у детей с ожирением в настоящее время не изучены.

Цель настоящей работы - определение уровней FABP4 и адипонектина у подростков и изучение их взаимосвязи со степенью ожирения, стадией полового развития, особенностями композиционного состава тела и наличием метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением.

В исследование включены 130 подростков (77 мальчиков, 53 девочки) в возрасте 15,1 года (14,3; 16,1 года), с «простым» конституционально-экзогенным ожирением (КЭО), SDS ИМТ 2,96 (2,6; 3,2), половым развитием по Таннеру 2-5. Группу контроля составили 24 здоровых подростка, сопоставимых по возрасту и полу с основной группой (табл. 1).

В исследование не включались дети с вторичным ожирением, СД, тяжелыми сопутствующими заболеваниями или получавшие ранее терапию препаратами метформина, орлистата.

Общеклиническое обследование включало измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ). Обработка антропометрических данных проводилась с учетом пола и возраста пациента и оценивалась в показателях стандартного отклонения (SDS) от средней величины. Критерием ожирения считали величину SDS ИМТ≥2,0 (ВОЗ, 2007). ОТ измеряли посередине расстояния от края реберной дуги до верхнего края подвздошной кости. Биохимическое исследование крови включало определение общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов (ТГ). Атерогенность сыворотки оценивали согласно критериям Международной диабетической федерации 2007 г. Показатели липидного спектра считались нормальными при уровне общего холестерина <5,2 ммоль/л, ЛПВП >1,03 ммоль/л для мальчиков или >1,29 ммоль/л для девочек, ЛПНП <3,0 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л.

Состояние углеводного обмена и секрецию инсулина оценивали по результатам стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с глюкозой (1,75 г/кг, но не более 75 г сухого вещества) (ВОЗ, 1998). Нормальной считалась концентрация глюкозы в венозной плазме натощак <6,1 ммоль/л; на 120-й минуте ОГТТ <7,8 ммоль/л. Для оценки инсулинорезистентности (ИР) использовали индекс чувствительности к инсулину ISI Matsuda. За критерий ИР принимали значения ISI Matsuda <2,6 [9]. Определение уровней адипонектина и FABP4 в сыворотке проводили методом иммуноферментного анализа, иммунореактивного инсулина (ИРИ) - иммунохемилюминесцентным методом. Диагноз артериальной гипертензии (АГ) устанавливался согласно рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России (2009).

Критерием осложненного ожирения являлось сочетание не менее 2 из следующих нарушений: дислипидемия, АГ, нарушения гликемии натощак или толерантности к глюкозе, ИР.

Для оценки композиционного состава тела проводили биоимпедансный анализ на анализаторе Tanita BC-418МА с расчетом процентного содержания жировой ткани. Количественная оценка интраабдоминальной жировой ткани с расчетом площади висцерального и подкожного компартментов проводилась с помощью МРТ абдоминальной области в Т1-взвешенном режиме на уровне межпозвоночного диска L4-L5 (с получением одиночного среза через данный анатомический уровень и последующей реконструкцией изображения с помощью программных средств томографа). В дальнейшем, используя программное обеспечение (Onis 2.4, 3 ed.), вручную производили маркировку висцерального и подкожного жировых депо и автоматизированный расчет площади, занимаемой каждым из них.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica («StatSoft Inc.», version 8.0, США). Так как большинство изучаемых показателей не имело приближенно-нормального распределения, все данные представлены в виде медианы и интерквартильных размахов - Ме (Х1/4; Х3/4). Полученные результаты сравнивали с помощью непараметрических критериев. Для оценки достоверности различий между группами пациентов использовали критерий Манна-Уитни и дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса с последующим применением метода множественных парных сравнений. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического критерия Спирмена. Критический уровень значимости различий ≤0,05.

Концентрация FABP4 в сыворотке у подростков с ожирением составила 25,5 нг/мл (15,9-30,8 нг/мл) и была значимо выше (р<0,0001), чем у детей без ожирения - 8,2 нг/мл (6,3-10,2 нг/мл). У пациентов с КЭО выявлено также значимое снижение уровня адипонектина - 10,8 мкг/мл (8,4-13,1 мкг/мл) по сравнению с худыми сверстниками - 17,4 мкг/мл (14,1-19,2 мкг/мл). Дисперсионный анализ обнаружил статистически значимые различия в уровнях FABP4 (р=0,04) между группами детей с различной степенью ожирения (рис. 1).

У девочек с ожирением выявлен более высокий уровень FABP4 - 27,8 нг/мл (19,6-31,7 нг/мл) по сравнению с мальчиками - 24,0 нг/мл (15,1-29,7 нг/мл; р=0,03) при сопоставимых показателях SDS ИМТ.

В группе подростков с нормальной массой тела половых различий в уровне FABP4 не выявлено. Уровни адипонектина в обеих группах не зависели от пола. Концентрации адипонектина и FABP4 у подростков не зависели от стадии полового развития.

Нами проведена оценка зависимости уровней адипонектина и FABP4 от степени ожирения и пола. Дисперсионный анализ у мальчиков обнаружил прогрессивное снижение уровня адипонектина в сыворотке с увеличением степени ожирения (р=0,02) (рис. 2);

Поскольку половые различия в уровнях адипокинов могли быть обусловлены особенностями композиционного состава тела и распределения интраабдоминальной жировой ткани, у 55 подростков с ожирением (32 мальчика, 23 девочки) в возрасте 15,2 года (14,3; 16,0 лет), с SDS ИМТ 2,8 (2,4; 3,2) была проведена оценка этих параметров.

У мальчиков средняя площадь висцеральной жировой ткани (ВЖТ) составила 88 см² (53-119 см²), что значимо превышало данный показатель у девочек (62 см² (43-77 см²; p=0,03), хотя процентное содержание жировой ткани в организме, определенное методом биоимпедансометрии, у девочек было выше (р=0,001). Количество подкожной жировой ткани (ПЖТ) у девочек было существенно выше, чем у мальчиков (352 см² (287-410 см²) против 285 см² (213-344 см²); р=0,04). Уровень FABP4 в сыворотке у девочек составил 23,6 нг/мл (14,7-31,1 нг/мл), значимо превышая таковой у мальчиков (16,8 нг/мл (12,5-27,5 нг/мл); p=0,02). У мальчиков выявлено также значимое снижение уровня адипонектина по сравнению с девочками (10,0 мкг/мл (8,1-12,4 мкг/мл) против 11,9 мкг/мл (8,3-14,5 мкг/мл); p=0,04). Корреляционный анализ обнаружил у мальчиков отрицательную связь уровня адипонектина в сыворотке с количеством ВЖТ (r=–0,58; p<0,05), тогда как у девочек отмечена положительная связь уровня FABP4 с относительным содержанием жировой ткани в организме (r=0,55; p<0,01) и количеством ПЖТ (r=0,49; p<0,05). При анализе взаимосвязей между ОТ, SDS ИМТ и интраабдоминальными жировыми депо выявлено, что ОТ коррелируется как с количеством ВЖТ (r=0,49; p=0,001), так и ПЖТ (r=0,67; p<0,0001) (рис. 4).

Пациенты с ожирением были разделены на две группы в зависимости от наличия осложнений.

В группу неосложненного ожирения вошли 26 детей (17 мальчиков, 9 девочек). В группу осложненного ожирения - 104 ребенка (60 мальчиков, 44 девочки). Пациенты обеих групп были сравнимы по возрасту, полу, длительности ожирения и SDS ИМТ (табл. 2).

Уровень FABP4 в группе осложненного ожирения был значимо выше такового в группе детей без метаболических нарушений (рис. 5).

Пациенты, которым было проведено МРТ абдоминальной области (n=55), были разделены на две группы. К группе висцерального ожирения были отнесены пациенты с площадью ВЖТ ≥84 см², к группе «подкожного» ожирения (висцеральное «–») - дети с площадью ВЖТ ≤84 см². Клиническая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 3.

В группе с висцеральным ожирением преобладали мальчики, тогда как по возрасту, SDS ИМТ и относительному количеству жировой ткани в теле исследуемые группы были сопоставимы (см. табл. 3). При оценке метаболических нарушений в группе висцерального ожирения выявлены более высокие уровни ТГ, АЛТ, показатели гликемии на 120-й минуте ОГТТ, значения индексов инсулинорезистентности HOMA и Matsuda, уровень систолического АД, чем в группе без висцерального ожирения (табл. 4).

Уровень адипонектина в группе висцерального ожирения был значимо ниже, чем в группе «подкожного» ожирения (р=0,03). Концентрация FABP4 в исследуемых группах была сопоставима. Количество ВЖТ отрицательно коррелировалось с индексом Matsuda (r=–0,27; p<0,05) и уровнем адипонектина (r=–0,34; p<0,05) и положительно - с уровнями холестерина (r=0,39; p<0,05), ТГ (r=0,39; p<0,05), АЛТ (r=0,52; p<0,05) и HOMA (r=0,29; p<0,05).

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что концентрация FABP4 у подростков с ожирением значительно повышена по сравнению с худыми сверстниками. При этом осложненное ожирение ассоциировано с увеличением уровня FABP4 в сыворотке. Эти данные согласуются с результатами других исследований. Так, Т. Reinehr и соавт. [10] показали, что у детей с ожирением уровень FABP4 выше, чем у худых сверстников, положительно коррелируется с процентным содержанием жировой массы и уменьшается при снижении массы тела. В 2009 г. К. Yun и соавт. [11] среди 116 детей (9 лет) обнаружили положительную коррелляцию уровней FABP4 с ИМТ и ОТ; уровень этого белка не зависел от пола ребенка и не был связан с ИР, оцененной по базальному индексу HOMA-IR. А. Khalyfa и соавт. [12], обследуя 309 детей в возрасте 5-7 лет, продемонстрировали значимое повышение уровня FABP4 у пациентов с ожирением и его положительную корреляцию с ИМТ, уровнем СРБ и индексом HOMA-IR. Трехлетнее проспективное когортное исследование [13], включавшее 159 мальчиков допубертатного возраста, продемонстрировало негативную коррелляцию между уровнями FABP4 и адипонектина, независимую от ИМТ. Пациенты, у которых в течение 3 лет развился метаболический синдром (МС), исходно имели более высокий уровень FABP4 в сыворотке. Авторы показали, что высокий уровень FABP4 является предиктором развития МС у детей независимо от стадии полового развития, ИМТ, наличия ночного апноэ и уровня физической активности.

В нашем исследовании выявлена положительная корреляционная связь уровней FABP4 в сыворотке с такими показателями, как SDS ИМТ и ОТ, а дисперсионный анализ показал значимые различия уровней FABP4 между группами детей с различной степенью ожирения. У мальчиков с ожирением отмечаются более низкие уровни FABP4, чем у девочек.

Полученные результаты показывают, что для мальчиков характерна большая частота выявления висцерального ожирения, которая увеличивается при прогрессировании ожирения и ассоциирована со снижением уровня адипонектина. У девочек выявлено преобладание жировой ткани в организме (по данным биоимпедансометрии) и большее количество ПЖТ, ассоциированное с увеличением уровня FABP4 в сыворотке. Аналогичные половые различия наблюдались как у взрослых [5, 6], так и у детей [14], и объясняются особенностями композиционного состава тела.

В настоящее время не существует единых критериев оценки наличия и степени выраженности висцерального ожирения как у взрослых, так и у детей. Ряд авторов [15, 16] указывают, что площадь ВЖТ более 100 см² как у мужчин, так и у женщин, и отношение ВЖТ/ПЖТ более 0,4 ассоциированы со значительным повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Другие авторы [17] предлагают цифру 130 см². При анализе количества ВЖТ у детей с осложненным и неосложненным ожирением площадь интраабдоминальной ВЖТ ≥84 см² расценивалась нами в качестве границы между группами с висцеральным ожирением и без него. Выявлена ассоциация ВЖТ с повышением уровней холестерина, ТГ, АЛТ и индекса HOMA, а также отрицательная корреляция с уровнем адипонектина и индексом Matsuda.

По данным литературы [18], висцеральное ожирение сопровождается прогрессивным снижением уровня адипонектина и ассоциировано с ИР.

В.А. Петеркова и соавт. [19] показали, что снижение уровня адипонектина у детей с ожирением ассоциировано с ИР независимо от SDS ИМТ; это можно объяснить особенностями распределения жировой ткани и его ролью в развитии гипоадипонектинемии и метаболических нарушений. У подростков с ожирением выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь висцерального ожирения с уровнем адипонектина и наличием ИР. У взрослых лиц показано наличие корреляций ВЖТ с показателями гликемии в ходе ОГТТ и уровнями холестерина и триглицеридов [20], а также с уровнем систолического АД [21]. Исследование M. Melka и соавт. [22] указывает на весомый вклад висцерального ожирения в развитие МС у подростков независимо от пола, а также отдельный вклад ВЖТ в развитие АГ у мальчиков независимо от наличия ИР. ОТ у взрослых является косвенным маркером висцерального ожирения, однако у детей данные на этот счет противоречивы. В исследовании K. Goodwin и соавт. [23], включившем более 1000 подростков 12-17 лет, показано, что показатель ОТ отражает изменение подкожной, но не висцеральной жировой ткани. В нашей работе получены сходные результаты, свидетельствующие о том, что ОТ в большей степени коррелируется с ПЖТ, чем с ВЖТ, и не может служить маркером висцерального ожирения у детей.

Выводы

1. Уровень FABP4 в сыворотке повышен у подростков с ожирением по сравнению с худыми сверстниками, не зависит от стадии пубертата, и у девочек выше, чем у мальчиков. Концентрации FABP4 отрицательно коррелируют с уровнем адипонектина и положительно - с показателями SDS ИМТ и ОТ.

2. У подростков с осложненным ожирением уровень FABP4 значимо повышен независимо от пола и SDS ИМТ.

3. Уровень адипонектина в сыворотке у мальчиков отрицательно коррелируется c количеством ВЖТ и прогрессивно снижается при увеличении SDS ИМТ. Концентрация FABP4 в сыворотке у девочек положительно коррелируется с количеством ПЖТ и значимо возрастает при увеличении SDS ИМТ.

4. Висцеральное ожирение у подростков ассоциировано с различными метаболическими нарушениями, а ОТ не отражает динамику изменения ВЖТ.

5. Количество ВЖТ >84 см², определенное с помощью МРТ абдоминальной области на уровне межпозвоночного диска L4-L5, ассоциировано с неблагоприятным метаболическим профилем.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - П.Л. Окороков, О.В. Васюкова

Сбор и обработка материала - П.Л. Окороков

Статистическая обработка данных - П.Л. Окороков

Написание текста - П.Л. Окороков, В.П. Владимирова, Е.В. Аверкиева

Редактирование - О.В. Васюкова, А.В. Ильин, А.В. Воронцов

Конфликт интересов отсутствует.