Лечение сахарного диабета (СД) у детей и подростков остается одной из серьезнейших проблем эндокринологии. Широкая распространенность и постоянный рост заболеваемости СД во всем мире — характерные тенденции не только для взрослой популяции, но и для детей первых лет жизни. Кроме того, особенностями диабета у детей и подростков являются сложность регуляции углеводного обмена, трудности в имитации физиологической секреции инсулина, при которой необходимо учитывать и особенности питания, физические нагрузки и стрессовые ситуации, а также индивидуальные различия в базальной секреции инсулина. Все это создает ряд серьезных проблем для компенсации СД. Выделение из поджелудочной железы собаки инсулина [1], 90-летие начала клинического использования которого отмечалось в 2011 г., явилось, по словам академика И.И. Дедова, «важнейшей вехой в истории лечения сахарного диабета, одним из фундаментальных открытий в медицине, которое сразу же вошло в клиническую практику, сохранив жизни миллионов людей» [2]. Необходимость постоянного совершенствования инсулинотерапии продиктована высокой частотой развития специфичных для СД 1-го типа (СД1) микрососудистых осложнений при увеличении продолжительности жизни пациентов. Получение с помощью ДНК-рекомбинантной технологии препаратов человеческого инсулина, а также разработка новых режимов инсулинотерапии и новых средств самоконтроля явилось настоящим прорывом в области возможностей достижения компенсации СД. Однако 10-летнее проспективное наблюдение в доаналоговую эпоху (1990—1999) показало, что если СД манифестирует в 10-летнем возрасте, то продолжительность жизни у лиц мужского пола сокращается на 18,7 года, а у лиц женского пола — на 19,0 лет. При этом продолжительность качественной жизни сокращается на 31 и на 32,8 года соответственно [3]. Данные о продолжительности жизни у пациентов, использующих наиболее современные средства для инсулинотерапии — инсулиновые аналоги и инсулиновые помпы, отсутствуют вследствие небольшого опыта их применения, однако значимое снижение распространенности микроангиопатий на фоне оптимизации инсулинотерапии вселяет надежды на улучшение прогноза для пациентов.

Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1с) сопровождается снижением риска специфических сосудистых осложнений СД. Наиболее значимым является исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), проведенное в 1982—1989 гг. с участием большой группы пациентов, включая 195 подростков (13—17 лет). Было показано улучшение гликемического контроля при переходе с традиционной на интенсивную схему инсулинотерапии, которое сопровождалось снижением риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений [4]. В начале наблюдения 125 подростков с СД не имели ретинопатии и у 70 отмечалась умеренно выраженная непролиферативная ретинопатия. Через 6,5 года в группе интенсивной терапии уровень HbAlc был ниже (8,1% против 9,8% в контрольной группе; р<0,001), а риск развития ретинопатии снизился на 53%. Одновременно у подростков с ретинопатией отмечалось замедление ее прогрессирования на 70%, а также снижение риска микроальбуминурии на 55%. К сожалению, на фоне интенсивной терапии было зарегистрировано значительное увеличение риска тяжелой гипогликемии и индекса массы тела [5].

Исследование EDIC (The Epidimiology of Diabetes Interventions and Complications Research Study), явившееся продолжением исследования DCCT, продемонстрировало, что через 4 года после перевода всех пациентов на интенсифицированную схему инсулинотерапии на фоне достижения одинакового в обеих группах подростков гликемического контроля риск прогрессирования ретинопатии оставался ниже в группе, которая первоначально получила интенсивное лечение [6]. Этот феномен получил название «клеточная память». Результаты ретроспективного анализа показали, что частота диабетической ретинопатии была на 50% ниже у пациентов, исходно получавших интенсивную терапию, чем у подростков, в начале исследования получавших традиционную схему лечения [7].

Возрастающие требования к компенсации углеводного обмена для предотвращения развития сосудистых осложнений в последние годы касаются не только пересмотра целевых уровней HbA_1с, но и стремления к снижению амплитуды колебаний гликемии в течение суток, поскольку именно большие перепады гликемии, наряду с гипергликемией, являются одним из мощных стимуляторов оксидативного стресса, лежащего в основе развития микрососудистых осложнений. Согласно данным исследования DCCT, при одинаковом с традиционной терапиенй уровне гликемического контроля интенсивная терапия ассоциируется с более низкой частотой микрососудистых осложнений (рис. 1) [8].

Вариабельность гликемии, по данным ряда авторов [9], ведет к повышению риска гипогликемий, в том числе тяжелых, большему набору массы тела, нестабильности аппетита, снижению мотивации пациента, повышению риска развития осложнений. В основе вариабельности гликемии у детей и подростков с СД1 могут лежать многочисленные факторы: непостоянство аппетита и физических нагрузок, недостаточное следование требованиям самоконтроля, стрессовые ситуации и т.д. Особое место среди этих причин занимает стремление к достижению нормогликемии (что приводит к частым гипогликемиям с последующими гипергликемическими реакциями), фармакокинетические и фармакодинамические характеристики применяемых инсулиновых препаратов, а также нестабильность концентрации инсулина в определенных временны`х точках.

Амплитуда колебаний гликемии у детей с СД1 может достигать больших значений даже при адекватном уровне HbA_1с. На рис. 2

В то же время современные стандарты терапии СД у детей и подростков отражают необходимость поддержания гликемии как можно более близкой к норме. Согласно последним рекомендациям ISPAD (The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes), при оптимальной компенсации СД уровень препрандиальной гликемии у больных СД должен находиться в пределах 5—8 ммоль/л, постпрандиальной — 5—10 ммоль/л, перед сном — 6,7—10,0 ммоль/л, ночью — 4,5—9,0 ммоль/л, HbA_1с— <7,5%. При уровне HbA_1с ≥9% риск осложнений высок [10]. Однако близкие к норме показатели гликемии в детском возрасте в большинстве случаев достижимы только в начале заболевания, особенно в период ремиссии. При стабильном течении заболевания возможно достижение достаточно близкого к норме уровня гликемии, однако такие пациенты составляют лишь небольшую часть детей и подростков с СД. В детском возрасте существует высокий риск развития гипогликемических реакций, в большинстве случаев препятствующих достижению оптимальной компенсации углеводного обмена. Поэтому у детей и подростков так значима индивидуализация целей гликемического контроля, особенно актуальная у маленьких детей, а также у пациентов с бессимптомными или частыми тяжелыми гипогликемиями.

В связи с этим в 2006—2009 гг. ADA (American Diabetes Association) предложила новые индивидуализированные по возрасту цели контроля гликемии для детей и подростков [11].

Учитывая важность использования в клинической практике обоих подходов при оценке целевых уровней гликемии (по степени компенсации, согласно рекомендациям ISPAD, а также с учетом возраста, согласно ADA), российскими эндокринологами были разработаны рекомендации, объединяющие эти два подхода (см. таблицу) [12].

Исследования DCCT стимулировали разработку совершенно нового направления в диабетологии — фармакокинетической оптимизации с помощью инсулиновых аналогов, позволяющих улучшить контроль гликемии и обеспечить более высокое качество жизни пациентов. Высокотехнологичные генно-инженерные методы получения аналогов человеческих инсулинов ознаменовали новую эру в инсулинотерапии.

Особенностью современных аналогов инсулина является улучшенный профиль действия, наиболее приближенный к физиологическому. Различают ультракороткие инсулиновые аналоги, имитирующие секрецию инсулина в ответ на прием пищи у здорового человека, и аналоги пролонгированного, почти беспикового действия, имитирующие собственную достаточно ровную базальную секрецию инсулина. К первой группе аналогов относятся инсулины аспарт (НовоРапид), лизпро (Хумалог) и глулизин (Апидра). Ко второй группе — инсулины детемир (Левемир) и гларгин (Лантус).

Кроме улучшенных фармакодинамических и фармакокинетических характеристик инсулиновых аналогов, отличающих их от традиционных человеческих инсулинов, огромным их преимуществом является сниженная вариабельность действия, определяющая более стабильный и предсказуемый уровень инсулина в крови, что позволяет назначать наиболее адекватную дозу препарата. Так, присоединение жирной миристиновой кислоты к В-цепи инсулина при создании инсулина Левемир позволило добиться особых фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата. Обусловленные миристиновой кислотой самоассоциация гексамеров инсулина в дигексамеры и связь в подкожной клетчатке с альбумином, а также последующее соединение молекул инсулина Левемир с альбумином в плазме после всасывания препарата из подкожножировой клетчатки определяют длительное беспиковое, маловариабельное действие инсулина. Благодаря модификации молекулы инсулина, Левемир характеризуется наиболее воспроизводимым фармакокинетическим профилем действия, в том числе у детей и подростков с СД [10, 13]. Более физиологичный профиль действия и более низкая вариабельность действия приводят к снижению частоты всех видов гипогликемий (в том числе и тяжелых), одного из основных факторов, ограничивающих возможности компенсации диабета. Крупномасштабные международные, в том числе с участием России, исследования аналогов инсулина, а также наши собственные наблюдения в реальной клинической практике показали высокую эффективность и безопасность терапии аналогами инсулина у детей и подростков. Применение аналогов инсулина обеспечивает улучшение показателей углеводного обмена при одновременном снижении риска гипогликемий, что чрезвычайно важно для этого контингента пациентов. Терапия аналогами инсулина позволяет использовать более гибкий режим дозирования и улучшить качество жизни как маленьких пациентов, так и их родителей (уменьшить ограничения в питании, успешнее заниматься спортом, получить профессию и улучшить социальную адаптацию) [14—17]. Однако отсутствие данных по безопасности аналогов инсулина длительного действия у детей младшего возраста (моложе 7 лет) ограничивало возможность применения данных инсулинов у маленьких пациентов. В то же время, учитывая наиболее высокие темпы роста заболеваемости СД среди детей первых лет жизни, а также максимальную продолжительность заболевания у них к достижению зрелого возраста, именно у этой возрастной категории больных СД проблема максимальной компенсации является наиболее актуальной.

Недавно опубликовано исследование, в котором принимали участие 348 детей и подростков 2—16 лет из 35 центров в 11 странах, в том числе и России [18, 19]. Было продемонстрировано, что 52-недельная базис-болюсная терапия инсулинами Левемир и НовоРапид в сравнении с человеческим инсулином НПХ (+ НовоРапид) при использовании эквивалентных доз инсулина ассоциировалась с достоверно более низким риском гипогликемических состояний, в том числе ночных гипогликемий (рис. 3),

Терапия инсулином Левемир сопровождалась меньшей прибавкой массы тела, ассоциированной с инсулинотерапией, которая, в целом, соответствовала росту и возрасту детей (рис. 4).

Из 348 детей и подростков 82 были в возрасте 2—5 лет, и у них базис-болюсная терапия инсулином Левемир (+ инсулин НовоРапид) в сравнении с инсулином НПХ сопровождалась более выраженным снижением глюкозы плазмы натощак, меньшей частотой гипогликемий, отсутствием нежелательной прибавки массы тела, меньшей частотой побочных явлений.

Таким образом, внедрение аналогов человеческих инсулинов Левемир и НовоРапид расширяет возможности безопасного достижения компенсации углеводного обмена и улучшения течения заболевания у детей с СД1 с первых лет жизни.

Инсулиновые шприц-ручки, пришедшие на смену традиционным инсулиновым шприцам, значительно повысили точность дозирования и удобство использования инсулина. Однако с разработкой и совершенствованием инсулиновых помп появились новые возможности достижения компенсации и повышения качества жизни больных СД. Особый прогресс в помповой терапии был достигнут с началом использования в них вместо простого человеческого инсулина ультракоротких аналогов, что приблизило эффективность подкожного введения инсулина к внутривенному.

К основным техническим преимуществам помповой инсулинотерапии следует отнести следующее:

1) использование только одного вида инсулина — аналога инсулина ультракороткого действия (который вводится в двух режимах — базисном и болюсном), что значительно снижает вариабельность его действия;

2) гибкий режим подачи инсулина обеспечивает возможность многократно в течение суток изменять базисную дозу инсулина в соответствии с индивидуальной потребностью пациента, а также устанавливать временную базисную дозу или даже временно отключать функцию введения базисного инсулина при физических нагрузках. Имеются сообщения, что использование большего числа базальных скоростей приводит к достижению лучшего гликемического контроля [20]. Кроме того, при правильном подборе временной базальной скорости можно ожидать снижения частоты гипогликемий во время и после физической нагрузки. В свою очередь, болюсная доза инсулина также может подаваться в нескольких режимах в зависимости от состава пищи и продолжительности ее приема. Использование нескольких болюсов также ассоциируется с достижением более низкого уровня HbA_1с [21];

3) одним из важнейших преимуществ для маленьких детей является возможность подачи малых доз инсулина, с меньшим шагом, чем это позволяют делать шприц-ручки. Это полезно также у более взрослых пациентов в начале заболевания при небольшой потребности в инсулине, а также у пациентов, стремящихся достичь и максимально длительно поддерживать целевой уровень гликемии;

4) уменьшение количества инъекций — с 4—5 и более в течение суток при использовании шприц-ручек (3 и более инъекции болюсного инсулина и 1—2 инъекции базисного инсулина) до введения катетера 1 раз в 3 дня, что особенно актуально у маленьких детей. Однако, как показывает практика, и более старшие дети положительно воспринимают существенное снижение количества инъекций.

Вопрос о необходимости или целесообразности перевода на инсулиновую помпу решается врачом совместно с родителями и пациентами. Лабильность течения СД, невозможность добиться компенсации с помощью традиционных методов введения инсулина, разная потребность в базальном инсулине в течение суток, маленький возраст ребенка, свободный режим жизни и занятия спортом у подростков — вот тот далеко не полный перечень показаний для перевода на терапию с помощью инсулиновой помпы [22].

По нашим данным, частота отказа от помповой терапии после перевода составляла 7,2%, из них 3 человека спустя 4—24 мес вновь вернулись к помпе. В последнее время частота отказов от помповой терапии снижается (с 15,6% 7—8 лет назад до 2,9% в последние годы). По данным литературы, частота отказов в Европейских и Американских исследованиях в среднем составляет 5%.

Как показывают наши и зарубежные данные, эффективность помповой терапии наиболее высока в первые 2—3 года после ее начала. К настоящему времени в НИИ детской эндокринологии (ЭНЦ) на инсулиновую помпу переведены около 230 пациентов в возрасте от 8 мес до 23 лет. Уровень HbA_1с в среднем исходно составлял 9,4%, спустя 1 год — 8,6%, следующие 2 года — 8,7%, затем 8,9—9,0%. Одной из причин снижения эффективности помповой терапии является снижение мотивации к самоконтролю у подростков, что требует поиска новых подходов для решения данной проблемы.

Подводя итог 90-летнему опыту совершенствования инсулинотерапии у больных СД1, необходимо отметить большие достижения последних двух десятилетий, позволивших значительно повысить степень гликемического контроля и качество жизни детей и подростков с СД1. В РФ более 90% детей и подростков получают инсулиновые аналоги, все больше детей переводится на инсулиновые помпы, расходы частично взяло на себя государство и местные органы здравоохранения. Эти инновации привели к снижению уровня HbA_1с(рис. 5),

Важность метаболической компенсации для профилактики развития специфических осложнений с самого начала заболевания требует от врача большого внимания к достижению целевых уровней углеводного обмена и индивидуального подхода к выбору препаратов инсулина и методов его введения. Внедрение в клиническую практику современных инсулинов Левемир и НовоРапид, а также новых средств и методов введения инсулина, таких как инсулиновые помпы, позволяет безопасно достичь значимого улучшения компенсации углеводного обмена и длительно поддерживать индивидуальные цели гликемического контроля при существенном снижении суточной вариабельности гликемии и, как следствие, частоты всех видов гипогликемий. Все это существенно улучшает качество жизни пациентов, включая подростков и детей с СД1, в том числе детей первых лет жизни.