Акромегалия — редкое нейроэндокринное заболевание, являющееся следствием хронической гиперсекреции гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1). У женщин репродуктивного возраста акромегалия часто ассоциируется с нарушениями менструальной функции и фертильности, частота которых колеблется, по данным различных авторов, от 40 до 84% [1—3].
Среди механизмов повреждения репродуктивной функции отмечены снижение продукции гонадотропинов (из-за сдавления ткани аденогипофиза и/или воронки гипофиза макроаденомой), гиперпролактинемия, а также формирование поликистоза яичников вследствие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [4]. Многие пациентки с акромегалией в последнее время хотят иметь детей, даже в тех случаях, когда опухоли гипофиза имеют достаточно большие размеры или контроль над секрецией ГР и ИРФ-1 не достигнут. В связи с этим перед врачами часто встает вопрос о влиянии акромегалии на течение беременности.
В настоящее время описаны немногим более 100 случаев беременности у пациенток с акромегалией: в активной фазе заболевания до и во время лечения, после оперативного или лучевого лечения, во время лечения агонистами дофамина и аналогами соматостатина (в том числе после нерадикальной аденомэктомии) [5—9, 12—14].
Оценка активности акромегалии во время беременности затруднена в связи с изменениями секреции ГР и ИРФ-1: уровни ИРФ-1 у здоровой женщины должны быть выше, чем вне беременности, продукция гипофизарного ГР за счет этого снижается, а общие концентрации ГР при этом увеличиваются за счет повышения его продукции плацентой [9]. При описании индивидуальных случаев беременности на фоне акромегалии было отмечено, что уровни ИРФ-1 снижаются в I триместре беременности и/или не повышаются в течение III триместра, что сопровождается клиническим улучшением акромегалии [6, 11]. По данным ретроспективного мультицентрового исследования течения беременности у 46 женщин с акромегалией, уровни ИРФ-1 в течение беременности в среднем были ниже, чем до беременности [12]. В этом же исследовании было показано отсутствие изменений размеров опухоли в 81,5% случаев, увеличение размеров — в 11,1% и уменьшение — в 7,4% случаев [12].
Остается открытым вопрос о безопасности применения аналогов соматостатина во время беременности. Обычно пациенткам с акромегалией рекомендуют прекращение медикаментозного лечения аналогами соматостатина после подтверждения наступления беременности [5]. Однако в некоторых случаях, при отрицательной динамике размеров соматотропиномы и прогрессировании симптомов акромегалии после прекращения медикаментозного лечения, оно может быть продолжено.
Анализируя данные литературы [12—14], можно сделать вывод о том, что лечение аналогами соматостатина в течение всей беременности продолжают примерно 1/3 пациенток с акромегалией. Плацента экспрессирует в основном соматостатиновые рецепторы 4-го типа [15], тогда как октреотид и лантреотид в основном связываются со 2-м и 5-м типами, т.е. аналоги соматостатина не оказывают существенного влияния на формирование и функционирование плаценты. Октреотид проникает через фетоплацентарный барьер, однако содержание препарата в крови плода в 3 раза ниже, чем в крови матери. В целом в подавляющем большинстве случаев отмечалось нормальное развитие плода, хотя описаны случаи как микросомии, так и макросомии [14]. При описании 13 новых случаев беременности и систематическом анализе дополнительных 34 клинических случаев у пациенток, лечившихся во время беременности, было показано отсутствие значительных осложнений или признаков тератогенности [13]. Тем не менее требуется больше данных для валидации безопасности применения аналогов соматостатина во время беременности, поэтому каждый новый случай беременности при акромегалии вызывает интерес.
Представляем собственный клинический случай.
Пациентка Е., 1984 года рождения, жительница Московской области, обратилась в КДО МОНИКИ в июле 2007 г. (в возрасте 23 лет) с жалобами на головную боль, укрупнение черт лица, увеличение размера конечностей, отсутствие менструаций, бесплодие I. До 19 лет жалоб не предъявляла. Росла и развивалась нормально. Из перенесенных заболеваний — детские инфекции. Травм, операций не было. Менструации с 12 лет, регулярные, безболезненные, установились сразу, цикл 28—30 дней, с 20 лет – аменорея, Б — 0.
Из анамнеза заболевания: в 2003 г. (19 лет) стала предъявлять жалобы на сильные головные боли, по поводу которых наблюдалась у невропатолога по месту жительства с диагнозом «мигрень»; получала антимигренозные препараты без существенного клинического эффекта. В 2004 г. (в 20 лет) прекратились менструации, по поводу аменореи и бесплодия I обратилась к гинекологу по месту жительства. При гормональном обследовании выявлено повышение уровня пролактина до 8450 мЕд/л (120—540 мЕд/л), ТТГ 1,2 мЕд/мл (0,5—3,5 мЕд/мл). Дальнейшего обследования не проводилось; гинекологом назначено лечение бромокриптином в дозе 7,5 мг/сут, которое пациентка получала до марта 2007 г. (до 23 лет). На этом фоне отмечалось снижение уровня пролактина до 6500 мЕд/мл, менструальный цикл не восстановился, головная боль прогрессировала.
В марте 2007 г. в связи с усилением цефалгического синдрома невропатологом была рекомендована МРТ головного мозга, выявлена опухоль гипофиза 3,6×3,1×2,7 см (общий объем 14,4 см3) с распространением в супраселлярную цистерну, инфраселлярно — в основную пазуху, латероселлярно — вправо с включением сифона правой сонной артерии в строму опухоли, с инвазией правого кавернозного синуса; хиазма компремирована (рис. 1).
Объективно: состояние удовлетворительное. Изменение внешности по акромегалоидному типу, кожные покровы нормальной влажности и окраски. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. АД —120/80 мм рт.ст., ЧСС — 74 уд/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Физиологические отправления без изменений. Щитовидная железа мягкоэластической консистенции, однородная, подвижная, безболезненная. Оволосение по женскому типу. Молочные железы сформированы правильно, выделений нет.
Контрольное обследование (июль 2007 г.): гормоны крови: СТГ — 38 мМЕ/л (норма <5,4), ИРФ-1 — +181% от верхней границы нормы, ПРЛ — 111 мкЕд/мл (112—520), ТТГ — 0,43 мкЕд/мл (0,5—3,5), св. Т4 — 9,7 пмоль/л (11—20), кортизол в 8.00 — 116 нмоль/л (160—630), ЛГ — 0,47 Ед/л (2,3—9,0), ФСГ — 1,4 Ед/л (1,6—8,0).
МРТ гипофиза — состояние после трансназального удаления аденомы гипофиза с сохранением эндо- и параселлярного компонентов образования размером 2,9×2,3×1,8 см (объем 5,7 см3) (рис. 2).
Поставлен диагноз: «акромегалия, неконтролируемая после оперативного лечения. Гиперпролактинемический гипогонадизм, аменорея II. Макроаденома гипофиза с инфра-супра-латероселлярным распространением (соматопролактинома), состояние после нерадикальной аденомэктомии в мае 2007 г. Частичный гипопитуитаризм (вторичный гипотиреоз, вторичный гипокортицизм)».
Несмотря на нормализацию уровня ПРЛ после аденомэктомии, менструальный цикл не восстановился. По поводу вторичного гипокортицизма продолжила прием преднизолона в дозе 2,5 мг/сут (доза была скорректирована по самочувствию). По поводу вторичного гипотиреоза был назначен L-тироксин в дозе 75 мкг/сут, на фоне приема которого через 4 нед отмечалась нормализация уровня св. Т4 (14 пмоль/л).
В связи с сохраняющейся активностью акромегалии было назначено лечение аналогом соматостатина длительного действия — октреотид депо 20 мг 1 раз в 28 дней в течение 3 мес. Переносимость препарата была удовлетворительной, из побочных явлений пациентка отмечала легкие диспепсические явления в виде умеренного метеоризма в первые дни после инъекции. Через 3 мес лечения уровень СТГ составил 23,4 мМЕ/л (<6,8 мМЕ/л), уровень ИРФ-1 — +88% от верхней границы нормы, в связи с чем дозу октреотида депо увеличили до 40 мг 1 раз в 28 дней. Усиления побочных эффектов при увеличении дозы зафиксировано не было. Сохранялась аменорея. Через 3 мес на фоне терапии октреотидом депо в дозе 40 мг уровень СТГ составил 9,6 мМЕ/л (<6,8 мМЕ/л), уровень ИРФ-1 — +47,5% от верхней границы нормы; лечение было продолжено в той же дозе.
В декабре 2007 г. пациентку стали беспокоить неприятные ощущения в брюшной полости, тянущие боли внизу живота, в связи с чем было выполнено УЗИ органов брюшной полости. Диагностирована беременность на сроке 24 нед. При экспертном УЗ-контроле отклонений в формировании плода зафиксировано не было. Учитывая значительные размеры остаточной ткани опухоли гипофиза, хорошую переносимость медикаментозного лечения и значительный срок беременности, пациентка предпочла продолжить терапию аналогами соматостатина (о чем дала информированное согласие) и получала октреотид депо в дозе 40 мг 1 раз в 28 дней вплоть до родоразрешения.
В апреле 2008 г. (в возрасте 24 лет) на сроке 40 нед в плановом порядке было выполнено кесарево сечение. Родился здоровый мальчик, рост 52 см, масса тела 3800 г, по шкале Апгар 8/9 баллов. После родоразрешения пациентка воздержалась от грудного вскармливания, терапия аналогами соматостатина была продолжена в прежней дозировке — 40 мг октреотида депо. Самочувствие было удовлетворительное.
В марте 2009 г. (25 лет) на фоне продолжения медикаментозной терапии проведено контрольное гормональное обследование: средний уровень СТГ — 3,7 мМЕ/л (норма <6,8), ИРФ-1 — +34% от верхней границы нормы. По данным МРТ головного мозга от июня 2009 г., картина остаточной ткани опухоли правой доли гипофиза с параселлярным компонентом размером 0,63×0,85×0,5 см (объем 0,12 см3), значительное уменьшение объема опухоли по сравнению с предыдущими исследованиями (рис. 3).
У данной пациентки первыми симптомами акромегалии были головная боль и аменорея, что заставило ее обратиться к неврологу и гинекологу. Это свидетельствует о том, что врачи смежных специальностей должны знать о симптоматике акромегалии, чтобы своевременно направить больного к эндокринологу. Пролактиномы успешно лечатся препаратами агонистов дофаминовых рецепторов, однако применение таких препаратов часто оказывается неэффективным для компенсации гиперпролактинемии у пациенток с акромегалией, как это имело место и в нашем наблюдении. Сохранение активности акромегалии и отсутствие менструаций на фоне лечения не являются гарантией контрацепции. У данной пациентки беременность наступила при первой же овуляции после оперативного лечения, когда нормализовался уровень пролактина и несколько снизились уровни СТГ и ИРФ-1. Клинически это выглядело как персистирование аменореи.
Таким образом, описан еще один случай нормального течения беременности на фоне медикаментозного лечения аналогами соматостатина (первый случай беременности на фоне применения октреотида депо). Пациентки фертильного возраста с акромегалией часто заинтересованы в беременности, и нужно использовать возможности помочь женщине обрести радость материнства. Наступление беременности на фоне лечения аналогами соматостатина не является показанием для ее прерывания. Женщине можно предложить прекратить терапию аналогами соматостатина на время беременности, так как в подавляющем большинстве случаев, по данным литературы, такой перерыв в лечении безопасен для матери и плода. Однако при высоком риске дальнейшего роста опухоли гипофиза лечение можно продолжать и во время беременности. Применение октреотида депо в дозе 20/40 мг у нашей пациентки позволило значительно снизить уровни СТГ и ИРФ-1 до беременности, проконтролировать объем остаточной ткани опухоли гипофиза во время беременности и достичь дальнейшего снижения гормональных показателей и уменьшения объема опухоли после беременности.
[1]Учитывая различные нормы для пола, возраста и лабораторий, где проводились исследования уровня ИРФ-1, данные представлены в виде процентов от верхней границы нормы.