Необходимость своевременного лечения ожирения и избыточной массы тела у детей и подростков для предупреждения их прогрессирования в зрелом возрасте с неизбежным развитием метаболических и сердечно-сосудистых осложнений не вызывает сомнений. Основу терапии ожирения составляет комплекс мероприятий, включающих коррекцию пищевого поведения, диетотерапию и адекватную физическую нагрузку. Недавние метаанализы показали, что программы изменения образа жизни уменьшают массу тела, оцениваемую в педиатрической практике в SDS ИМТ, не более чем на 0,03—0,05 в течение примерно 1 года наблюдения [1—4].

Медикаментозная терапия ожирения у подростков ограничена. Единственный препарат, разрешенный в мире и РФ для лечения ожирения у детей старше 12 лет, — это орлистат (ингибитор желудочной и панкреатической липаз, участвующих в гидролизе триглицеридов и необходимых для всасывания жиров в тонком кишечнике). В результате действия препарата нарушается расщепление пищевых жиров и уменьшается их всасывание. После отмены препарата эффект быстро исчезает и активность липаз восстанавливается. Эффективность орлистата в комплексной терапии ожирения у подростков оценивали в контролируемых клинических исследованиях [5—7]. Согласно данным работам [5, 7], средняя динамика массы тела в группе орлистата составила от +0,53 кг (12 мес терапии, 539 подростков) до –6,9 кг (6 мес терапии, 60 пациентов). Мероприятия, направленные на изменение образа жизни, включая мотивационное обучение пациентов и их родителей и медикаментозную терапию ожирения у детей и подростков, имеют краткосрочную эффективность [1, 2, 8, 9].

В связи с этим важным является поиск предикторов эффективного снижения массы тела и маркеров метаболических рисков ожирения, которые позволяли бы принимать решение о необходимости продолжения терапии или возможности ее прекращения. В качестве предикторов успешного лечения предложена динамика массы тела за первые 3 мес лечения или на первом визите после включения в исследование [9, 10], базальный уровень инсулина [11], наличие инсулинорезистентности (ИР) и наследственный анамнез [12, 13]. Однако попытки идентификации клинических маркеров эффективного лечения остаются малоуспешными.

В последние годы показана важная роль жировой ткани и секретируемых ею адипокинов в развитии ожирения и ассоциированных с ним метаболических нарушений. Так, показано, что низкий уровень адипонектина является независимым фактором риска развития ИБС [14], артериальной гипертензии (АГ) [15] и сахарного диабета 2-го типа [16].

Адипонектин — белок, экспрессируемый зрелыми адипоцитами жировой ткани. Содержание адипонектина в кровотоке значительно — около 10—16 мкг/мл, что составляет 0,1% от общего количества белка сыворотки [17]. Уровень адипонектина в плазме ниже 4 мкг/мл современные авторы [18] расценивают как «гипоадипонектинемию».

В предыдущем исследовании нами было показано, что у детей с ожирением концентрация адипонектина в сыворотке ниже, чем у детей с нормальной массой тела. Наиболее высокий уровень адипонектина отмечается у детей в препубертате. Снижение уровня адипонектина особенно выражено при наличии инсулинорезистентности. При этом у пациентов с ожирением уровень адипонектина не зависит от степени ожирения [19].

Цель данного исследования — оценить динамику уровня адипонектина в сыворотке у детей с ожирением на фоне лечения.

В открытое сравнительное исследование включены 34 подростка (20 мальчиков, 14 девочек) в возрасте 13,9 года (в среднем 12,8—15,5 года) с «простым» конституционально-экзогенным ожирением, SDS ИМТ 2,98 (2,7—3,4), половым развитием по Таннеру 2—5. Критерием включения являлось наличие осложненного ожирения: сочетание не менее 2 из следующих метаболических нарушений: уровень триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л; уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) ≤1,03 ммоль/л — у мальчиков и ≤1,29 ммоль/л — у девочек; уровень общего холестерина (ОХС) ≥5,2 ммоль/л; повышение систолического АД (САД) или диастолического АД (ДАД) >95‰ для определенного пола, возраста и роста подростка (согласно рекомендациям, разработанным экспертами Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России); нарушение гликемии натощак (уровень глюкозы в венозной плазме натощак ≥6,1 ммоль/л) или нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза венозной плазмы на 120-й минуте перорального глюкозотолерантного теста ≥7,8 ммоль/л); ИР.

В исследование не включались дети младше 12 лет, с массой тела более 115 кг, с вторичным ожирением, сахарным диабетом, тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

После первичного обследования все пациенты были разделены на две группы. Основную группу составили 15 человек, которые в комплексе с диетическим питанием и физическими нагрузками принимали орлистат 120 мг (по 1 капсуле 3 раза в день) в течение первых 6 мес исследования. Пациенты контрольной группы (n=19) находились только на немедикаментозной терапии. Все пациенты вместе с родителями проходили мотивационное обучение по изменению образа жизни, в течение всего наблюдения проводились дополнительные индивидуальные беседы, оценка дневника питания, коррекция диетотерапии. Исследования проводились исходно и через 6 и 12 мес после начала терапии.

Общеклиническое обследование (осмотр, антропометрия, оценка физического и полового развития) пациентов проводилось в Институте детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ (директор — член-корр. РАМН, проф. В.А. Петеркова). Антропометрические измерения включали регистрацию роста, массу тела, окружности талии. Обработка антропометрических данных проводилась с учетом пола и возраста пациента и оценивалась в баллах стандартных отклонений (SDS — standard deviation score) от среднего. Индекс массы тела (ИМТ) оценивался индивидуально по нормативам для конкретного возраста и пола и представлен также в виде SDS. Критерием ожирения считали величину SDS ИМТ≥2,0. Оценка полового развития проводилась согласно классификации Таннера (1968). Объем тестикул измеряли с помощью орхидометра Prader. Окружность талии измерялась посередине расстояния от края реберной дуги до верхнего края подвздошной кости.

Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (рук. — проф. Н.П. Гончаров) и включали определение адипонектина (метод иммуноферментного анализа) и иммунореактивного инсулина (ИРИ).

Биохимические исследования сыворотки — липидограмма (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ) и гликемия — проводились в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (рук. — А.В. Ильин).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводилось утром натощак в отделении функциональной диагностики (рук. — к.м.н. Т.В. Солдатова). Диагноз АГ документировался данными суточного мониторирования артериального давления (МДП-НС-О2С, «ДМС Передовые технологии»). Состояние углеводного обмена и секреции инсулина оценивали по результатам стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с глюкозой из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г сухого вещества на основании рекомендаций ВОЗ (1998). Нормальной считалась концентрация глюкозы в венозной плазме натощак <6,1 ммоль/л и на 120-й минуте ОГТТ <7,8 ммоль/л. Для оценки ИР использовался индекс чувствительности к инсулину ISI Matsuda [20]. За критерий ИР принимали значения <3,0.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica («StatSoft Inc.», США, версия 8.0). Так как большинство изучаемых показателей не имело приближенно-нормального распределения, все данные представлены в виде медианы и интерквартильных размахов — Ме (Х1/4; Х3/4). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев. Для оценки достоверности различий между изучаемыми группами пациентов использовался критерий Манна—Уитни. Для оценки достоверности изменения антропометрических и метаболических показателей в ходе динамического наблюдения использован ранговый дисперсионный анализ по Фридмену, а также дисперсионный анализ Краскела—Уоллеса с последующим проведением множественных парных сравнений. Критический уровень значимости различий принимали ≤0,05.

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таким образом, пациенты исследуемых групп исходно были сопоставимы по возрасту, полу, стадии полового развития, степени ожирения, окружности талии и частоте встречаемости метаболических нарушений. Следует отметить, что 41% подростков характеризовались сочетанием дислипидемии с ИР и АГ.

Исходный уровень адипонектина в сыворотке в исследуемых группах статистически значимо не отличался (р=0,17) и составил 7,6 и 5,9 мкг/мл для групп орлистата и диетотерапии соответственно (табл. 3).

Через 6 мес терапии наблюдалось статистически значимое снижение массы тела в обеих группах (табл. 4, см. рисунок).

При оценке показателей липидного спектра обращает на себя внимание значимое снижение уровней ОХС и ХС ЛПНП в группе орлистата (р<0,05). Также отмечалась тенденция к снижению уровня ТГ, однако статистически значимых различий получено не было (табл. 5).

Таким образом, снижение массы тела сопровождалось уменьшением дислипидемии, нарушений углеводного обмена и ИР, а также достоверным повышением уровня адипонектина в обеих группах (см. табл. 3).

В течение последующих 6 мес отмечалась разнонаправленная динамика изменения массы тела: увеличение в группе орлистата и стабилизация в группе диеты (р=0,03). В целом, у пациентов группы орлистата через 1 год исследования значения SDS ИМТ вернулись к исходным; общая динамика ΔSDS ИМТ через 1 год терапии составила –0,04 (–0,28;–0,06) (р=0,07). У подростков группы диетотерапии к 12 мес исследования сохранялось статистически значимое снижение массы тела: ΔSDS ИМТ составила –0,08 (–1,0;–0,07) (р=0,03), что сопровождалось уменьшением окружности талии. Частота дислипидемии через 12 мес терапии уменьшилась на 40% в группе орлистата и на 26,4% в группе диетотерапии. В группе орлистата снижение достигалось преимущественно за счет уменьшения уровня ОХС (р<0,05) и ХС ЛПНП, а в группе диетотерапии — за счет снижения ТГ и увеличения уровня ХС ЛПВП (р<0,05).

Через 12 мес снижалась встречаемость НТГ и ИР на 33 и 26,3% в группе орлистата и на 31,6 и 31,4% в группе диетотерапии соответственно. Повышение частоты ИР по отношению к таковой через 6 мес может быть связано с увеличением массы тела пациентов группы орлистата. В контрольной группе частота выявления ИР по сравнению с первичным обследованием была статистически значимо ниже (см. табл. 6). В целом повторный набор массы тела в обеих группах не сопровождался повторным развитием НТГ.

Уровень адипонектина уменьшился до 7,1 мкг/мл (р=0,03) в группе орлистата (см. табл. 3, см. рисунок) на фоне набора массы тела к 12-му месяцу исследования, достигнув исходных значений. В то же время в контрольной группе отмечалось статистически значимое повышение уровня адипонектина с 5,9 до 7,3 мкг/мл (р=0,04).

Статистически значимых различий между основной и контрольной группой по динамике показателей печеночных трансаминаз не выявлено. Побочные эффекты отмечались только в группе орлистата и включали желудочно-кишечную диспепсию легкой степени у 5 (33,3%) подростков, что корректировалось диетой и не требовало отмены терапии. Признаков холестаза не отмечалось.

Согласно результатам данной работы, комплексная терапия осложненного ожирения у подростков, включающая диетотерапию, физическую нагрузку, мотивационное обучение, а также медикаментозную коррекцию, способствовала значимому снижению массы тела к 6-му месяцу исследования с последующим обратным набором массы тела к 12-му месяцу. Суммарное изменение массы тела составило от –0,04 до –0,08 SDS ИМТ. Полученные данные согласуются с международными результатами и данными метаанализов [1, 4, 8]. Лишь у 2 пациентов (по одному из каждой группы) через 12 мес масса тела снизилась до избыточной (SDS ИМТ +1,5); нормальной массы тела не достиг ни один из обследованных подростков. Исследование не выявило преимуществ применения орлистата по влиянию на уменьшение ИМТ. Пациенты основной группы имели сопоставимую с контрольной группой редукцию массы тела в период приема препарата, тогда как через 6 мес только пациенты группы немедикаментозной терапии сохранили динамику снижения массы тела. Подобные результаты были отмечены также в 6-месячном исследовании D. Maahs и соавт. [6]. Вместе с тем на фоне применения орлистата отмечалось достоверное снижение частоты дислипидемии, преимущественно за счет уменьшения уровня ОХС и ХС ЛПНП. Учитывая одинаковую динамику ИМТ в обеих группах, следует полагать, что эти результаты обусловлены не только снижением массы тела, но и свойством препарата уменьшать всасывание холестерина в кишечнике.

Известно, что даже умеренное снижение массы тела у детей и подростков сопровождается улучшением чувствительности к инсулину и снижает известные факторы сердечно-сосудистого риска [21—23]. В нашей работе снижение массы тела сопровождалось значимым улучшением показателей углеводного обмена и уменьшением ИР. У 11 (32,3%) пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе к концу исследования отмечалась нормализация ОГТТ. Таким образом, у каждого второго подростка с исходным НТГ через 12 мес уровень глюкозы на 120-й минуте ОГТТ составлял <7,8 ммоль/л. Учитывая отрицательную динамику массы тела у части пациентов, особо следует отметить, что даже возврат к исходной величине ИМТ не сопровождался у них повторным развитием НТГ.

Более чувствительной к отрицательной динамике массы тела оказалась ИР, определяемая по значению индекса Matsuda. Данный индекс включает показатели, характеризующие чувствительность тканей к инсулину как натощак (что, по мнению авторов, в большей степени характеризует чувствительность ткани печени к действию инсулина), так и при нагрузке глюкозой (что отражает чувствительность периферических тканей к инсулину) [20]. В исследованиях на здоровых детях S. Arslanian и соавт. [24] показали, что жировая ткань на 55% обеспечивает колебания инсулиночувствительности. В нашем исследовании через 6 мес терапии на фоне значимой редукции массы тела и уменьшения окружности талии отмечалось статистически значимое уменьшение ИР у пациентов обеих групп. Увеличение массы тела у пациентов группы орлистата сопровождалось повышением частоты ИР по отношению к таковой через 6 мес терапии. В контрольной группе на фоне сохраняющегося снижения массы тела частота выявления ИР по сравнению с первичным обследованием была статистически значимо ниже.

Динамика уровня адипонектина также различались по группам. Снижение массы тела в первые 6 мес терапии сопровождалось уменьшением дислипидемии, нарушений углеводного обмена и ИР, а также достоверным повышением уровня адипонектина в обеих группах. В дальнейшем уровень адипонектина в сыворотке уменьшился в группе орлистата (на фоне обратного набора массы тела), несмотря на статистически значимое снижение уровня ОХС, и увеличился — в контрольной группе. Можно предположить, что изменения уровня адипонектина повторяют динамику массы тела и ИР (см. рисунок).

Следует отметить, что концентрация адипонектина за весь период наблюдения, включая и период значимого снижения массы тела к 6-му месяцу, не достигла референсных значений для детей с нормальной массой тела [19]. Это может быть связано как с незначительными конечными изменениями SDS ИМТ, так и сохранением высокой частоты осложнений, и может свидетельствовать о риске прогрессирования метаболических нарушений подросткового ожирения в зрелом возрасте.

Значимых изменений в частоте АГ и жирового гепатоза выявлено не было.

Таким образом, даже относительное «удержание» (при сравнении исходных и конечных значений) ИМТ у подростков в течение 12 мес комплексной терапии сопровождалось улучшением метаболических показателей. Пожалуй, самый главный результат вмешательств с учетом возраста обследуемых — отсутствие прогрессивной прибавки к массе тела, которая без лечения может достигать у подростков 10—20 кг в год. Вместе с тем, несмотря на все предпринятые лечебные мероприятия, частота основных метаболических нарушений у пациентов с ожирением через 1 год от начала терапии осталась высокой.

С одной стороны, учитывая хорошую переносимость препарата, отсутствие выраженных побочных эффектов и значимое снижение частоты дислипидемии (как одного из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний), можно предполагать, что более длительное назначение орлистата на фоне мотивационного обучения, диетотерапии и физической активности для лечения осложненного ожирения в подростковой группе будет более эффективным. Все это требует уточнения в дальнейших клинических исследованиях. С другой стороны, высокий процент метаболических осложнений у детей с «простым» ожирением в возрасте 13—14 лет — это повод задуматься о своевременности обследования и лечения таких пациентов. И тогда более рациональным является не малоэффективное затратное и даже в части бесперспективное (с учетом прогрессии как самого ожирения, так и его осложнений в зрелом возрасте) лечение уже осложненных форм, а выделение пациентов пока еще с избыточной массой тела (согласно рекомендациям ВОЗ для детей, SDS ИМТ>1,0), особенно — допубертатного возраста, и проведение мотивационного обучения родителей и детей принципам здорового питания и физической активности.

Изучение роли секретируемых жировой тканью адипокинов (и адипонектина, в частности) в развитии тех или иных осложнений у детей и подростков с ожирением может способствовать идентификации новых диагностических маркеров метаболических нарушений. Выяснение подобных метаболических предикторов важно как для прогнозирования развития ожирения, так и для разработки критериев длительности терапии.

1. Комплексная терапия осложненного ожирения у подростков способствует уменьшению массы тела на 0,04—0,08 SDS ИМТ в течение 1 года наблюдения. Снижение массы тела сопровождается уменьшением дислипидемии, нарушений углеводного обмена и ИР, а также достоверным повышением уровня адипонектина в сыворотке.

2. Не выявлено преимуществ применения орлистата по влиянию на уменьшение ИМТ. Вместе с тем включение орлистата в комплексную терапию ожирения у подростков сопровождалось клинически значимым снижением частоты дислипидемии, в основном за счет уменьшения уровня ОХС и ХС ЛПНП на фоне хорошей переносимости препарата.

3. Изменения уровня адипонектина соответствуют динамике массы тела и ИР. Низкие уровни адипонектина на фоне высокой частоты осложнений могут свидетельствовать о риске прогрессирования метаболических нарушений подросткового ожирения в зрелом возрасте.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.А. Петеркова, О.В. Васюкова

Сбор и обработка материала — П.Л. Окороков, О.В. Васюкова

Статистическая обработка данных — П.Л. Окороков

Написание текста — О.В. Васюкова, П.Л. Окороков

Редактирование — О.В. Петеркова

Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.

Работа выполнена при поддержке Российского гуманитарного научного фонда (грант №11-06-00876а)