Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Карева М.А.

Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Орлова Е.М.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Кузнецов Н.С.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Кац Л.Е.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации

Гуревич Л.Е.

ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Абросимов А.Ю.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Петеркова В.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Карциноидный синдром у ребенка с соматостатиномой поджелудочной железы

Авторы:

Карева М.А., Орлова Е.М., Кузнецов Н.С., Кац Л.Е., Гуревич Л.Е., Абросимов А.Ю., Петеркова В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(5): 46‑51

Просмотров: 1000

Загрузок: 15

Как цитировать:

Карева М.А., Орлова Е.М., Кузнецов Н.С., Кац Л.Е., Гуревич Л.Е., Абросимов А.Ю., Петеркова В.А. Карциноидный синдром у ребенка с соматостатиномой поджелудочной железы. Проблемы эндокринологии. 2011;57(5):46‑51.
Kareva MA, Orlova EM, Kuznetsov NS, Kats LE, Gurevich LE, Abrosimov AIu, Peterkova VA. Carcinoid syndrome in a child presenting with pancreatic somatotropinoma. Problemy Endokrinologii. 2011;57(5):46‑51. (In Russ.).

?>

Карциноидный синдром проявляется у 3,7—7,7% пациентов с нейроэндокринными опухолями (НЭО) [1—3] в виде типичных карциноидных кризов c внезапным покраснением лица, шеи и груди, артериальной гипотензией вплоть до сосудистого коллапса, тахикардией, диареей, обильным потоотделением и гипертермией. Симптомы обусловлены действием вазоактивных пептидов, в первую очередь — серотонина. Около 50—75% пациентов с карциноидным синдромом имеют признаки сердечной недостаточности в результате поражения эндокарда и клапанов сердца [4, 5]. Реже встречаются другие симптомы — бронхоспазм, пеллагроподобные изменения кожи, фиброзирование и стеноз брыжеечных сосудов, спаечный процесс в брюшной полости с формированием кишечной непроходимости, фиброзирующий стеноз уретры [6]. Основными лабораторными диагностическими маркерами карциноидного синдрома является хромогранин А (ГИУК) в плазме и уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5HIAA) в суточной моче [7, 8].

Соматостатинома составляет менее 1% всех НЭО гастроинтестинальной локализации и диагностируется с частотой 1 на 40 млн взрослого населения в год [9—11]. Со времени первого описания соматостатиномы поджелудочной железы (L. Larsson и соавт. [13]) в мировой литературе насчитывается чуть более 200 наблюдений [14—21]. Основная локализация соматостатиномы — поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка. Опухоли поджелудочной железы на момент диагностики, как правило, имеют больший размер (более 2 см) и чаще проявляются симптомами избыточной продукции соматостатина, тогда как соматостатиномы двенадцатиперстной кишки чаще проявляются болями в области живота и/или желтухой, связанными с обтурационным синдромом [9, 10, 12]. Избыточная продукция соматостатина характеризуется диареей/стеатореей, холелитиазом, сахарным диабетом, гипохлоргидрией, анемией, потерей массы тела [22, 23]. На момент диагностики в 60—70% случаев уже имеются метастазы в печень [9]. Карциноидный синдром не является типичным проявлением соматостатиномы независимо от распространенности метастазов. Мы встретили лишь одно описание пациента с соматостатиномой и карциноидным синдромом [24]. Соматостатинома в детском возрасте, по-видимому, ранее не описана. Поэтому мы сочли интересным представить клиническое наблюдение соматостатиномы у ребенка с необычным клиническим течением и симптомами карциноидного синдрома.

Описание случая

В Институт детской эндокринологии ЭНЦ поступила пациентка 16 лет c жалобами на приступы, сопровождающиеся внезапным покраснением лица и воротниковой зоны, падением артериального давления, острой болью в животе, тошнотой, диареей.

Впервые приступ покраснения лица возник за 2 года до поступления, после чего приступы повторялись каждые 3—4 нед, приобретая более тяжелое течение с потерей сознания, резким падением артериального давления, диареей и неукротимой рвотой. При обследовании в специализированном онкологическом отделении через 6 мес после первого приступа были выявлены ультразвуковые признаки диффузно-очаговых изменений печени и увеличение забрюшинных лимфоузлов до 2 см, подтвержденные данными компьютерной томографии — КТ (рис. 1).

Рисунок 1. Компьютерная томограмма печени.
При рентгенологическом исследовании были обнаружены множественные очаги уплотнения в костях таза, бедренных костях, в поясничном, грудном и крестцовом отделах позвоночника и ребрах (рис. 2).
Рисунок 2. Рентгенограмма костей скелета.
Радиоизотопное исследование скелета показало диффузное неравномерное повышение накопления радиофармпрепарата (РФП) в области позвоночника, костей свода черепа, грудины, костей плечевых суставов, таза, бедренных костей. Гистологическое исследование костной ткани, полученной в результате трижды проведенной трепанобиопсии, не выявило признаков опухолевого процесса. Показатели клинического, биохимического анализа крови соответствовали норме. Не было выявлено изменений уровня гормонов в крови. Концентрация серотонина в крови и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в моче не была повышена. Патологических образований в головном мозге (по данным МРТ), легких и почек (по данным КТ), желудочно-кишечного тракта (по данным эндоскопических исследований) не было обнаружено. Был исключен туберкулезный процесс. Лимфопролиферативные заболевания исключены на основании исследования пунктата костного мозга. Была выполнена диагностическая лапароскопия с биопсией правой доли печени. На основании гистологического исследования установлена злокачественная гемангиоэндотелиома, однако препараты, на основании которых был установлен диагноз, были утеряны, и их пересмотр невозможен. Изменения в костях и увеличение лимфоузлов расценены как проявления метастатического процесса с первичным поражением печени. В течение 2 мес проведено 2 курса полихимиотерапии (адриобластин, 5-фторурацил). Однако частота и тяжесть вышеописанных приступов нарастала. Изменений размеров очаговых образований печени и костей, а также лимфоузлов после проведенной полихимиотерапии не было. Полихимиотерапия не возобновлялась.

Через 1 год после начала заболевания (в 15 лет) манифестировал сахарный диабет, в дебюте которого развилась гипогликемическая кома. Концентрация С-пептида — 0,15 нмоль/л (норма 0,1—1,01 нмоль/л). Выявлен высокий уровень антител к ICA — 640 Ед/л (норма до 5 Ед/л), к GAD — 82 Ед/л (норма до 1 Ед/л). Доза инсулина составляла 0,2—0,3 Ед/кг/сут.

Приступы приобретали все более тяжелый характер с развитием сосудистого коллапса и необходимостью реанимационных мероприятий. В качестве попытки симптоматического лечения приступов были назначены глюкокортикоиды (преднизолон 90 мг/сут).

В 16 лет девочка поступила в Институт детской эндокринологии ЭНЦ на фоне инсулинотерапии и постоянного приема преднизолона (90 мг/сут) в течение 4 мес. Приступы повторялись несколько раз в день и сопровождались сосудистым коллапсом. Во внешнем виде больной преобладали признаки медикаментозного гиперкортицизма — лунообразное лицо, перераспределение подкожно-жировой клетчатки в области туловища, матронизм, множественные стрии на груди, руках и животе, дистрофические изменения кожи. Вторичная аменорея отмечалась с 15,5 лет, т.е. возникла через 1,5 года от начала заболевания. Выявлены: лейкоцитоз 15,1·109, гипохромная анемия (гемоглобин 116 г/л), лейкоцитурия, гематурия, повышение уровня АлТ до 370 Ед/л, АсТ до 97 Ед/л, щелочной фосфатазы до 523 Ед/л. Была начата антибактериальная терапия, а доза преднизолона постепенно снижена до 17,5 мг/сут.

Исследование уровней гормонов в крови значительных отклонений не выявило. Уровень соматостатина не измерялся в силу отсутствия лабораторных возможностей. Концентрация серотонина, хромогранина А в плазме и 5-ГИУК в моче определялась дважды и была в пределах нормы. Тем не менее, поскольку характер приступов соответствовал типичным проявлениям карциноидного синдрома, была начата терапия сандостатином в дозе 300—600 мг/сут, которая оказалась неэффективной. Мультиспиральная КТ выявила диффузно-очаговые изменения печени, почек, селезенки, очаговое образование (9,3×10,3 мм) в левом надпочечнике, инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого. Объемные образования в поджелудочной железе не визуализировались. В связи с развившейся острой динамической кишечной непроходимостью была проведена экстренная лапаротомия с ревизией брюшной полости и декомпрессией толстой и тонкой кишки.

Биопсия печени выявила метастаз высокодифференцированной эндокринной карциномы, состоящей из островков и тяжей опухолевых клеток с развитой эозинофильной цитоплазмой, мономорфными мелкими ядрами с низкой митотической активностью, без очагов некроза. Почти все опухолевые клетки были позитивными в иммуногистохимических реакциях с антителами к соматостатину, хромогранину А, нейронспецифической энолазе и синаптофизину (рис. 3).

Рисунок 3. Микроскопическое строение метастаза соматостатинпродуцирующей карциномы в печени. А — островки и тяжи опухолевых клеток, инфильтрирующих ткань печени. Окраска гематоксилином и эозином. В — С — все опухолевые клетки позитивны в иммуногистохимических реакциях с антителами к синаптофизину (В) и соматостатину (С). D — некоторые ядра опухолевых клеток позитивны к Ki-67. Ув. 250 (A—C), 400 (D).
Небольшая часть опухолевых клеток была позитивна в реакции с антителами к кальцитонину. Отмечены негативные реакции с антителами к АКТГ, инсулину, глюкагону, гастрину и вазоактивному интестинальному пептиду.

Интенсивная многокомпонентная терапия в течение последующих 2 нед оказалась безуспешной. Пациентка умерла в возрасте 16 лет 5 мес через 2,5 года от дебюта заболевания.

Результаты аутопсии

При вскрытии обнаружены два плотных белесоватых опухолевых узла с нечеткими контурами без капсул, расположенные в головке поджелудочной железы, размером 1,0 и 1,5 см в диаметре, множественные метастазы опухоли в печени, регионарных и парааортальных лимфатических узлах. Гистологическое строение первичной и метастатических опухолей было однотипным и соответствовало описанному выше. Метастатическое поражение тел позвонков и костей таза не подтверждено. Обнаружены признаки субтотальной пневмонии, двустороннего апостематозного пиелонефрита, менингоэнцефалита и отека вещества головного мозга.

Обсуждение

По нашим сведениям, ранее не опубликовано ни одного случая соматостатиномы у детей. Возраст пациентов с соматостатиномой, по опубликованным данным, варьирует от 21 до 91 года, а средний возраст составляет около 50 лет [11, 16, 29, 30]. В молодом возрасте НЭО, в том числе соматостатиномы, описаны у пациентов с синдромом МЭН-1 и нейрофиброматозом 1-го типа. По данным некоторых исследований [7], соматостатинома является проявлением синдрома МЭН-1 в 45% случаев. В другом исследовании [26] при анализе 580 случаев синдрома МЭН-1 соматостатинома была выявлена только у 2 пациентов. Случаи соматостатиномы у пациентов с нейрофиброматозом — единичны [19, 25]. У нашей пациентки не было других проявлений этих наследственных заболеваний (других НЭО, типичных изменений кожи). Родители и сестра пациентки были здоровы; среди родственников первого и второго порядка не было выявлено онкологических заболеваний.

Симптомы карциноидного синдрома были первыми проявлениями болезни у нашей пациентки и манифестировали до дебюта сахарного диабета — единственного в данном случае типичного симптома соматостатиномы. Не было желчнокаменной болезни, стеатореи, анемии, потери массы тела. Уровни биохимических маркеров карциноидного синдрома (серотонин, хромогранин А и 5-ГИУК) не были повышены, что затруднило диагностику. Карциноидный синдром в описанном случае, очевидно, был следствием распространенного метастатического процесса с поражением печени и скелета. По нашим сведениям [24], до сих пор было опубликовано только одно описание соматостатиномы поджелудочной железы с карциноидным синдромом у взрослой пациентки.

Наиболее эффективным методом визуализации НЭО является сцинтиграфия с аналогами соматостатина — 111I-октреотидом (октреоскан) или 111I-пентетреотидом [28]. В настоящее время это исследование в России находится на стадии внедрения и нашей пациентке не проводилось. Возможно, с помощью октреоскана удалось бы прижизненно установить первичный очаг. Многократные МСКТ и УЗИ для поиска первичного очага не позволили обнаружить у нашей пациентки опухоль в поджелудочной железе. Окончательно установить локализацию первичного очага удалось только при аутопсии. Несмотря на распространенность метастатического процесса, размер опухоли составил менее 2 см, что не согласуется с представлениями о возрастании риска метастазирования при размерах образования более 2 см [11, 30].

Признаки сахарного диабета в описанном случае появились через 1,5 года после клинической манифестации карциноидного синдрома. На момент манифестации сахарного диабета диагноз соматостатиномы установлен не был. Высокий уровень антител к ICA и GAD свидетельствовал в пользу аутоиммунного сахарного диабета 1-го типа, что также затрудняло правильный диагноз. Очевидно низкое диагностическое значение антител в данном случае.

Согласно последним данным литературы [31, 32], эффективность химиотерапии при НЭО невысока и в разных исследованиях составляет 6—40%. В описанном случае курс химиотерапии фторурацилом был неэффективен, повторно химиотерапию провести было невозможно из-за тяжелого состояния пациентки, обусловленного карциноидным кризом, распространенностью метастатического поражения, полиорганной недостаточностью и сепсисом.

Хороший терапевтический эффект октреотида у пациентов с соматостатиномами [27] объясняется более высоким сродством синтетических аналогов к соматостатиновым рецепторам по сравнению с соматостатином, синтезируемым опухолью. Блокада рецепторов к соматостатину на клетках НЭО позволяет не только уменьшить гормональную продукцию опухолевыми клетками, но и в ряде случаев замедляет рост и приводит к уменьшению размеров опухоли. Отсутствие эффекта сандостатина в нашем случае, вероятно, обусловлено большой распространенностью поражения. Кроме того, октреотид способен связываться только с 2 из 5 известных типов соматостатиновых рецепторов, чем объясняется резистентность к нему некоторых НЭО. В последнее время получены более эффективные аналоги соматостатина (пасиреотид), выгодно отличающиеся рядом свойств, в том числе сродством к четырем типам соматостатиновых рецепторов sstr1, sstr 2, sstr 3, sstr 5 [33].

Заключение

Впервые описан случай соматостатиномы поджелудочной железы у ребенка. Данный случай демонстрирует вероятность клинической манифестации соматостатиномы симптомами карциноидного синдрома. Повышение уровня маркеров карциноидного синдрома (5-ГИУК, серотонина) необязательно даже при наличии типичных клинических проявлений. МСКТ и УЗИ не являются достаточными методами визуализации первичного очага, что доказывает необходимость проведения пациентам с подозрением на НЭО сцинтиграфии с аналогами соматостатина.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail