Карциноидный синдром проявляется у 3,7—7,7% пациентов с нейроэндокринными опухолями (НЭО) [1—3] в виде типичных карциноидных кризов c внезапным покраснением лица, шеи и груди, артериальной гипотензией вплоть до сосудистого коллапса, тахикардией, диареей, обильным потоотделением и гипертермией. Симптомы обусловлены действием вазоактивных пептидов, в первую очередь — серотонина. Около 50—75% пациентов с карциноидным синдромом имеют признаки сердечной недостаточности в результате поражения эндокарда и клапанов сердца [4, 5]. Реже встречаются другие симптомы — бронхоспазм, пеллагроподобные изменения кожи, фиброзирование и стеноз брыжеечных сосудов, спаечный процесс в брюшной полости с формированием кишечной непроходимости, фиброзирующий стеноз уретры [6]. Основными лабораторными диагностическими маркерами карциноидного синдрома является хромогранин А (ГИУК) в плазме и уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5HIAA) в суточной моче [7, 8].

Соматостатинома составляет менее 1% всех НЭО гастроинтестинальной локализации и диагностируется с частотой 1 на 40 млн взрослого населения в год [9—11]. Со времени первого описания соматостатиномы поджелудочной железы (L. Larsson и соавт. [13]) в мировой литературе насчитывается чуть более 200 наблюдений [14—21]. Основная локализация соматостатиномы — поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка. Опухоли поджелудочной железы на момент диагностики, как правило, имеют больший размер (более 2 см) и чаще проявляются симптомами избыточной продукции соматостатина, тогда как соматостатиномы двенадцатиперстной кишки чаще проявляются болями в области живота и/или желтухой, связанными с обтурационным синдромом [9, 10, 12]. Избыточная продукция соматостатина характеризуется диареей/стеатореей, холелитиазом, сахарным диабетом, гипохлоргидрией, анемией, потерей массы тела [22, 23]. На момент диагностики в 60—70% случаев уже имеются метастазы в печень [9]. Карциноидный синдром не является типичным проявлением соматостатиномы независимо от распространенности метастазов. Мы встретили лишь одно описание пациента с соматостатиномой и карциноидным синдромом [24]. Соматостатинома в детском возрасте, по-видимому, ранее не описана. Поэтому мы сочли интересным представить клиническое наблюдение соматостатиномы у ребенка с необычным клиническим течением и симптомами карциноидного синдрома.

В Институт детской эндокринологии ЭНЦ поступила пациентка 16 лет c жалобами на приступы, сопровождающиеся внезапным покраснением лица и воротниковой зоны, падением артериального давления, острой болью в животе, тошнотой, диареей.

Впервые приступ покраснения лица возник за 2 года до поступления, после чего приступы повторялись каждые 3—4 нед, приобретая более тяжелое течение с потерей сознания, резким падением артериального давления, диареей и неукротимой рвотой. При обследовании в специализированном онкологическом отделении через 6 мес после первого приступа были выявлены ультразвуковые признаки диффузно-очаговых изменений печени и увеличение забрюшинных лимфоузлов до 2 см, подтвержденные данными компьютерной томографии — КТ (рис. 1).

Через 1 год после начала заболевания (в 15 лет) манифестировал сахарный диабет, в дебюте которого развилась гипогликемическая кома. Концентрация С-пептида — 0,15 нмоль/л (норма 0,1—1,01 нмоль/л). Выявлен высокий уровень антител к ICA — 640 Ед/л (норма до 5 Ед/л), к GAD — 82 Ед/л (норма до 1 Ед/л). Доза инсулина составляла 0,2—0,3 Ед/кг/сут.

Приступы приобретали все более тяжелый характер с развитием сосудистого коллапса и необходимостью реанимационных мероприятий. В качестве попытки симптоматического лечения приступов были назначены глюкокортикоиды (преднизолон 90 мг/сут).

В 16 лет девочка поступила в Институт детской эндокринологии ЭНЦ на фоне инсулинотерапии и постоянного приема преднизолона (90 мг/сут) в течение 4 мес. Приступы повторялись несколько раз в день и сопровождались сосудистым коллапсом. Во внешнем виде больной преобладали признаки медикаментозного гиперкортицизма — лунообразное лицо, перераспределение подкожно-жировой клетчатки в области туловища, матронизм, множественные стрии на груди, руках и животе, дистрофические изменения кожи. Вторичная аменорея отмечалась с 15,5 лет, т.е. возникла через 1,5 года от начала заболевания. Выявлены: лейкоцитоз 15,1·10⁹, гипохромная анемия (гемоглобин 116 г/л), лейкоцитурия, гематурия, повышение уровня АлТ до 370 Ед/л, АсТ до 97 Ед/л, щелочной фосфатазы до 523 Ед/л. Была начата антибактериальная терапия, а доза преднизолона постепенно снижена до 17,5 мг/сут.

Исследование уровней гормонов в крови значительных отклонений не выявило. Уровень соматостатина не измерялся в силу отсутствия лабораторных возможностей. Концентрация серотонина, хромогранина А в плазме и 5-ГИУК в моче определялась дважды и была в пределах нормы. Тем не менее, поскольку характер приступов соответствовал типичным проявлениям карциноидного синдрома, была начата терапия сандостатином в дозе 300—600 мг/сут, которая оказалась неэффективной. Мультиспиральная КТ выявила диффузно-очаговые изменения печени, почек, селезенки, очаговое образование (9,3×10,3 мм) в левом надпочечнике, инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого. Объемные образования в поджелудочной железе не визуализировались. В связи с развившейся острой динамической кишечной непроходимостью была проведена экстренная лапаротомия с ревизией брюшной полости и декомпрессией толстой и тонкой кишки.

Биопсия печени выявила метастаз высокодифференцированной эндокринной карциномы, состоящей из островков и тяжей опухолевых клеток с развитой эозинофильной цитоплазмой, мономорфными мелкими ядрами с низкой митотической активностью, без очагов некроза. Почти все опухолевые клетки были позитивными в иммуногистохимических реакциях с антителами к соматостатину, хромогранину А, нейронспецифической энолазе и синаптофизину (рис. 3).

Интенсивная многокомпонентная терапия в течение последующих 2 нед оказалась безуспешной. Пациентка умерла в возрасте 16 лет 5 мес через 2,5 года от дебюта заболевания.

При вскрытии обнаружены два плотных белесоватых опухолевых узла с нечеткими контурами без капсул, расположенные в головке поджелудочной железы, размером 1,0 и 1,5 см в диаметре, множественные метастазы опухоли в печени, регионарных и парааортальных лимфатических узлах. Гистологическое строение первичной и метастатических опухолей было однотипным и соответствовало описанному выше. Метастатическое поражение тел позвонков и костей таза не подтверждено. Обнаружены признаки субтотальной пневмонии, двустороннего апостематозного пиелонефрита, менингоэнцефалита и отека вещества головного мозга.

По нашим сведениям, ранее не опубликовано ни одного случая соматостатиномы у детей. Возраст пациентов с соматостатиномой, по опубликованным данным, варьирует от 21 до 91 года, а средний возраст составляет около 50 лет [11, 16, 29, 30]. В молодом возрасте НЭО, в том числе соматостатиномы, описаны у пациентов с синдромом МЭН-1 и нейрофиброматозом 1-го типа. По данным некоторых исследований [7], соматостатинома является проявлением синдрома МЭН-1 в 45% случаев. В другом исследовании [26] при анализе 580 случаев синдрома МЭН-1 соматостатинома была выявлена только у 2 пациентов. Случаи соматостатиномы у пациентов с нейрофиброматозом — единичны [19, 25]. У нашей пациентки не было других проявлений этих наследственных заболеваний (других НЭО, типичных изменений кожи). Родители и сестра пациентки были здоровы; среди родственников первого и второго порядка не было выявлено онкологических заболеваний.

Симптомы карциноидного синдрома были первыми проявлениями болезни у нашей пациентки и манифестировали до дебюта сахарного диабета — единственного в данном случае типичного симптома соматостатиномы. Не было желчнокаменной болезни, стеатореи, анемии, потери массы тела. Уровни биохимических маркеров карциноидного синдрома (серотонин, хромогранин А и 5-ГИУК) не были повышены, что затруднило диагностику. Карциноидный синдром в описанном случае, очевидно, был следствием распространенного метастатического процесса с поражением печени и скелета. По нашим сведениям [24], до сих пор было опубликовано только одно описание соматостатиномы поджелудочной железы с карциноидным синдромом у взрослой пациентки.

Наиболее эффективным методом визуализации НЭО является сцинтиграфия с аналогами соматостатина — ¹¹¹I-октреотидом (октреоскан) или ¹¹¹I-пентетреотидом [28]. В настоящее время это исследование в России находится на стадии внедрения и нашей пациентке не проводилось. Возможно, с помощью октреоскана удалось бы прижизненно установить первичный очаг. Многократные МСКТ и УЗИ для поиска первичного очага не позволили обнаружить у нашей пациентки опухоль в поджелудочной железе. Окончательно установить локализацию первичного очага удалось только при аутопсии. Несмотря на распространенность метастатического процесса, размер опухоли составил менее 2 см, что не согласуется с представлениями о возрастании риска метастазирования при размерах образования более 2 см [11, 30].

Признаки сахарного диабета в описанном случае появились через 1,5 года после клинической манифестации карциноидного синдрома. На момент манифестации сахарного диабета диагноз соматостатиномы установлен не был. Высокий уровень антител к ICA и GAD свидетельствовал в пользу аутоиммунного сахарного диабета 1-го типа, что также затрудняло правильный диагноз. Очевидно низкое диагностическое значение антител в данном случае.

Согласно последним данным литературы [31, 32], эффективность химиотерапии при НЭО невысока и в разных исследованиях составляет 6—40%. В описанном случае курс химиотерапии фторурацилом был неэффективен, повторно химиотерапию провести было невозможно из-за тяжелого состояния пациентки, обусловленного карциноидным кризом, распространенностью метастатического поражения, полиорганной недостаточностью и сепсисом.

Хороший терапевтический эффект октреотида у пациентов с соматостатиномами [27] объясняется более высоким сродством синтетических аналогов к соматостатиновым рецепторам по сравнению с соматостатином, синтезируемым опухолью. Блокада рецепторов к соматостатину на клетках НЭО позволяет не только уменьшить гормональную продукцию опухолевыми клетками, но и в ряде случаев замедляет рост и приводит к уменьшению размеров опухоли. Отсутствие эффекта сандостатина в нашем случае, вероятно, обусловлено большой распространенностью поражения. Кроме того, октреотид способен связываться только с 2 из 5 известных типов соматостатиновых рецепторов, чем объясняется резистентность к нему некоторых НЭО. В последнее время получены более эффективные аналоги соматостатина (пасиреотид), выгодно отличающиеся рядом свойств, в том числе сродством к четырем типам соматостатиновых рецепторов sstr1, sstr 2, sstr 3, sstr 5 [33].

Впервые описан случай соматостатиномы поджелудочной железы у ребенка. Данный случай демонстрирует вероятность клинической манифестации соматостатиномы симптомами карциноидного синдрома. Повышение уровня маркеров карциноидного синдрома (5-ГИУК, серотонина) необязательно даже при наличии типичных клинических проявлений. МСКТ и УЗИ не являются достаточными методами визуализации первичного очага, что доказывает необходимость проведения пациентам с подозрением на НЭО сцинтиграфии с аналогами соматостатина.