Нарушение баланса стероидных гормонов при ожирении и метаболическом синдроме у мужчин моложе 40 лет

Исследования последних лет свидетельствуют о связи между нарушениями метаболизма кортикостероидов и развитием ожирения и метаболического синдрома (МС) [1, 2]. Альдостерон рассматривается в качестве важного фактора в патогенезе сердечно-сосудистой патологии и формировании инсулинорезистентности [3—5]. Продемонстрированы положительное влияние блокаторов рецепторов и антагонистов минералокортикоидов на течение сердечно-сосудистой и почечной патологии при ожирении, МС и диабете [6]. Эффекты альдостерона реализуются посредством минералокортикоидных рецепторов (МР), которые представлены не только в известных органах-мишенях (почки, толстая кишка, слюнные и потовые железы), но и в адипоцитах, кардиомиоцитах, фибробластах, скелетной мускулатуре, гладкомышечных элементах и эндотелии сосудистой оболочки. Они обладают высокой аффинностью как к альдостерону, так и к кортизолу [7, 8].

Важно отметить, что на фоне успешных поисков молекулярных механизмов реализации неблагоприятного влияния альдостерона на чувствительность к инсулину и сердечно-сосудистую систему вопрос о сопряжении этих эффектов с повышенным уровнем альдостерона в крови при МС и ожирении остается дискуссионным. Поскольку в большинстве работ исследования проводили в широком возрастном диапазоне, невозможно полностью исключить влияния на результаты известной возрастной динамики стероидных гормонов [9, 10].

В задачу нашего исследования входило выяснить: изменяется ли профиль стероидных гормонов в крови у молодых мужчин в узком возрастном диапазоне (20—40 лет) с избыточной массой тела и ожирением, а также насколько эти изменения ассоциированы с формированием МС.

Обследовали 84 молодых мужчин в возрасте 19— 40 лет с избыточной массой тела и ожирением — индекс массы тела (ИМТ) 27,1—35,5 кг/м². Из них у 34 (ИМТ 28,1—35,7 кг/м²) выявлены 3 признака МС и более (группа 1 МС+): абдоминальное ожирение — окружность талии (ОТ) >102 см; триглицериды (ТГ) ≥1,7 ммоль/л; липопротеины высокой плотности (ЛПВП) <1 ммоль/л; артериальная гипертензия — артериальное давление (АД) ≥ 130/85 мм рт.ст.; гликемия натощак ≥6,1 ммоль/л.

В группу 2 (МС–) входили 26 мужчин с избыточной массой тела и ожирением, у которых отсутствовал комплекс соответствующих признаков.

Группа 3 (контроль) состояла из 24 здоровых мужчин в возрасте 22—38 лет с ИМТ 21—24,1 кг/м².

Критериями исключения являлись сахарный диабет, нарушения функции щитовидной железы, булимия, тяжелые заболевания печени и почек, прием гормональных препаратов за 3 мес до начала исследования.

Определение гормонов и биохимических показателей у мужчин проводили в утренних пробах сывороток (8.00—9.30 ч).

Площадь висцеральной и подкожной жировой ткани на уровне L4—L5 оценивали методом магнитно-резонансной томографии (аппарат Magnetom Impact, фирмы «Siemens», Германия).

Биохимические исследования натощак включали определение глюкозы и липидов в сыворотке — общего холестерина, липопротеинов низкой плотности ЛПНП, ЛПВП, ТГ (автоматический анализатор Hitachi 912 фирмы «Roche», Франция).

Тестостерон и кортизол определяли методом усиленной хемилюминесценции (Ortho-Clinical Diagnostics, «J&J») на автоматическом анализаторе Vitros Eci. Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) и инсулин определяли методом отсроченной во времени флюоресценции (Delfia) на анализаторе Autodelfia, ДГЭА-сульфат — твердофазным иммуноферментным методом (IBL, Германия), альдостерон — РИА-методом (IMMUNOTECH, Франция).

Данные представлены в виде медианы и 10-й и 90-й процентили. Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Анализ различий исследуемых показателей в трех группах проводили методом Краскела—Уоллиса. Значимость различий между отдельными группами оценивали с помощью критерия Манна—Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05. Связь исследованных показателей определяли регрессионным анализом с предварительным Log-преобразованием числовых значений. Ассоциированность уровней стероидных гормонов с МС проводили методом логистического регрессионного анализа. Для статистической обработки использовали пакет прикладных программ STATISTICA 8.0 for Windows,StatSoft,Inc.

Клинико-лабораторная характеристика мужчин трех групп представлена в табл. 1.

Возрастных различий между группами не было.

Показатели ИМТ, от площади висцеральной и подкожной жировой ткани, АД, ТГ, ЛПНП, глюкозы, инсулина, расчетного индекса инсулинорезистентности HOMA, систолического АД (САД) и дистолического АД (ДАД) прогрессивно увеличивались в направлении контроль→ожирение→МС (диапазон оценки линии тренда: r=0,329—0,875; p=0,002—0,000). Относительно ЛПВП зарегистрирована обратная зависимость (r=–0,503; p=0,000).

В группе пациентов без МС содержание альдостерона было на 23% выше, чем в контрольной группе — 327 (124—841) и 224 (149—447) пмоль/л соответственно (p=0,071). В группе пациентов с МС наблюдали дальнейшее повышение его уровня — 422 (186—1049) пмоль/л и различия с контрольной группой достигали статистической значимости (рис. 1).

Динамика уровня андрогенов характеризуется противоположной направленностью: максимальные значения отмечены в контрольной группе, а минимальные — у мужчин с МС (рис. 2).

Средние показатели надпочечникового андрогена ДГЭА-сульфата также проявляют устойчивую тенденцию к снижению в направлении контроль →МС–→МС+ (рис. 3).

С нарастанием концентрации альдостерона повышается АД (r=0,312, p=0,011), увеличивается ОТ (r=0,320, p=0,003), уровень ТГ (r=0,284, p=0,009), ИМТ (r=0,339, p=0,001) и снижаются ЛПВП (r=0,292, p=0,019). Связи альдостерона, а также кортизола с инсулином и показателями HOMA не достигают значимых величин.

Результаты обратной пошаговой многофакторной регрессионной модели с включением всех указанных факторов показывают, что все эти связи опосредованы прежде всего прямой взаимосвязью уровня альдостерона и ИМТ (r=0,476, p=0,0001). Уровни альдостерона ассоциируются с МС (относительный шанс — ОШ — 0,43, 95%, доверительный интервал — ДИ — 0,21—0,89, р=0,024). Однако при поправке на ИМТ ассоциация альдостерона с МС утрачивает независимую значимость (ОШ 0,98, 95% ДИ 0,93—1,02, р=0,432).

Снижение уровня Т коррелируется с увеличением ОТ (r=0,621, p=0,000), САД (r=–0,456, p=0,000), ИМТ (r=–0,579, p=0,000), содержанием ТГ (r=–0,508, p=0,000), инсулина (r=–0,558, p=0,000), инсулинорезистентностью (r=–0,581, p=0,000), площадью висцеральной жировой ткани (r=–0,455, p=0,0003) и снижением ЛПВП (r=0,292, p=0,002). Пошаговый мультифакторный анализ взаимосвязи Т и совокупности перечисленных факторов (r=0,689, р=0,000) показал, что основными независимыми предикторами динамики Т в процессе формирования ожирения и МС у молодых мужчин остаются показатели инсулина (r=–0,379, р=0,0002) и ИМТ (r=–0,414, р=0,000). Снижение уровня Т ассоциировано с формированием МС (ОШ 1,33, 95% ДИ 1,28—1,52, р=0,001). При включении в логистическую модель основных независимых предикторов динамики Т (ИМТ и инсулин) сохраняется значимая независимая ассоциация Т и МС, но не инсулина (ОШ 1,25, 95% ДИ 1,11—1,41, р=0,006), а при включении в модель ИМТ сохраняются значимые независимые ассоциации и для Т, и для ИМТ. Эти результаты дают основание предполагать, что низкий уровень Т возможно, является самостоятельным фактором патогенеза МС или формирования отдельных его компонентов.

Тенденция к снижению содержания ДГЭАС коррелируется с повышением АД (r=–0,299, р=0,006), уровня триглицеридов (r=–0,221, р=0,045 и инсулинорезистентностью (r=–0,274, р=0,016). Результаты многофакторного анализа по совокупности предикторных факторов и с поправкой на ИМТ показали, что основной значимой связью ДГЭАС в данной модели являются показатели инсулинорезистентности HOMA. Уровень ДГЭАС ассоциируется с МС (ОШ 3,28, 95% ДИ 1,18—9,09, р=0,014). Однако включение в логистическую модель показателя инсулинорезистентности HOMA, основного предиктора ДГЭАС, нивелирует статистическую значимость ассоциации.

Таким образом, у молодых мужчин в возрасте 20—40 лет в процессе формирования избыточной массы тела, ожирения и МС наблюдается устойчивый тренд к смещению показателей альдостерона к верхней границе нормы и за ее пределы в направлении контроль→ожирение→МС. При этом наблюдается прямая связь динамики альдостерона с такими критериями МС, как АД, ОТ, ТГ, и обратная — с ЛПВП. Однако независимым предиктором динамики альдостерона является ИМТ; последний служит предиктором экскреции альдостерона и у пациентов без повышения АД, но с ожирением и при солевой нагрузке [11].

Мы не обнаружили существенного увеличения в содержании альдостерона у пациентов с МС в сравнении с пациентами с ожирением без МС. Возможно, что в процессе формирования избыточной жировой ткани постепенно нарастает концентрация альдостерона, которая в совокупности с динамикой других предрасполагающих факторов способствует возникновению кластера метаболических нарушений. Полученные нами результаты подтверждаются данными клинических наблюдений, в которых регистрируется повышение уровня альдостерона у пациентов с ожирением, особенно висцеральным [12, 13].

В физиологических условиях ангиотензин II, конечный продукт ренин-ангиотензиновой системы, рассматривается как главный гормональный фактор, стимулирующий секрецию альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников. Эффект реализуется посредством адреналовых рецепторов ангиотензина II подтип АТ₁Р [14, 15]. Причиной повышения уровня альдостерона при ожирении и МС, возможно, является сопутствующая ожирению активация ренин-ангиотензиновой системы. При наличии избыточной массы тела и ожирения ответная реакция альдостерона на стимуляцию ангиотензином II и солевую нагрузку значительно возрастает. Уменьшение массы тела снижает содержание альдостерона в плазме и улучшает чувствительность к инсулину у пациентов с повышенным и нормальным АД, что подтверждает прямую связь альдостерона с ИМТ [16, 17].

Сложный вопрос о причинно-следственной связи уровня альдостерона и инсулинорезистентности остается нерешенным. Существует точка зрения, что наряду с ангиотензином II, уровень инсулина и степень инсулинорезистентности участвуют в активации секреции альдостерона при ожирении [18]. С другой стороны, избыток альдостерона подавляет действие инсулина в тканях-мишенях и, тем самым, способствует повышению инсулинорезистентности [19], а блокада МР снижает инсулинорезистентность и улучшает поглощение глюкозы мышечной тканью [6]. У обследованных молодых мужчин с диапазоном ИМТ 20—36 кг/м² мы не обнаружили значимой связи между уровнями альдостерона и инсулина. Возможно различия обусловлены возрастными особенностями обследованной нами популяции (20—40 лет, а в подавляющем большинстве работ 40—70 лет), а также отсутствием клинически выраженных нарушений АД.

В предшествующей публикации мы проводили анализ возможных механизмов взаимосвязи уровня Т и нарушений антропометрических и метаболических показателей, включая все компоненты кластера МС [20]. В продолжении этих исследований в представленной работе показана высокая степень ассоциации уровня Т с МС. Более того, как показали результаты проспективного исследования, сниженный уровень Т является информативным предиктором риска развития МС, особенно в группе лиц 20—39 лет [21]. Результаты цитируемой работы свидетельствуют о том, что снижение уровня Т может предшествовать формированию МС, т.е. указывают на возможный вклад низкого уровня Т в формирование МС. Одновременно нельзя исключить, что снижение уровня Т является ранним признаком уже включившихся патогенетических механизмов, которые в конечном итоге приводят к ожирению и МС. Имеются аргументы в пользу обоих предположений. Уменьшение массы тела у пациентов с ожирением и МС сопровождается повышением концентрации Т и ГСПГ [22]. На рис. 5

С другой стороны, по данным ряда авторов, компенсация дефицита Т экзогенными препаратами снижает ИМТ, нивелирует дислипидемию и инсулинорезистентность [23—25]. В любом случае ожирение и МС сопряжены со снижением уровня Т, но вопрос о том, является ли низкий уровень Т следствием или причиной данного тандема, остается невыясненным.

Выявленная нами тенденция к снижению уровня ДГЭАС ассоциирует с формированием МС у молодых мужчин. Однако включение в логистическую модель показателя инсулинорезистентности HOMA нивелирует статистическую значимость ассоциации. Отсутствие значимой самостоятельной ассоциации сниженной концентрации ДГЭАС с МС согласуется с результатами единичных исследований у мужчин старших возрастных групп [21, 26].

Таким образом, из всех исследованных нами стероидных гормонов только Т независимо ассоциируется с МС. Нарастание концентрации альдостерона при ожирении протекает параллельно с увеличением показателей ИМТ, и увеличение уровня альдостерона при МС опосредовано именно ИМТ, увеличение которого является одним из первых диагностических критериев МС [27]. Снижение уровня ДГЭАС у молодых людей связано с нарастанием показателей инсулинорезистентности в направлении контроль→ожирение→МС.

1. У молодых мужчин в возрасте 20—40 лет в процессе формирования избыточной массы тела, ожирения и МС наблюдается устойчивый тренд к смещению показателей альдостерона к верхней границе нормы и за ее пределы в направлении контроль→ожирение→МС. Однако при поправке на ИМТ ассоциация альдостерона с МС утрачивает независимую значимость.

2. Содержание Т у молодых мужчин смещается к нижней границе нормы и за ее пределы в направлении контроль→ожирение→МС. Основными предикторами динамики Т в процессе формирования ожирения и МС у молодых мужчин являются показатели инсулина и ИМТ.

3. Содержание ДГЭАС проявляет тенденцию к снижению, которое достигает значимости у мужчин с МС. Основным предиктором динамики ДГЭАС у молодых мужчин является нарастание инсулинорезистентности в направлении контроль→ожирение→МС.

4. У молодых людей с ожирением и МС отсутствуют изменения в показателях кортизола в периферической крови.