Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — распространенное эндокринное заболевание и частая причина нарушения менструального цикла и ановуляторного бесплодия у женщин. Ожирение и гиперинсулинемия играют важную роль в развитии СПКЯ [1—3]. По некоторым данным [4—7], как снижение массы тела, так и использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, в частности метформина, может способствовать восстановлению нормальных эндокринологических и клинических параметров у женщин с СПКЯ. Однако не все авторы [8] признают собственный вклад метформина в улучшение менструальной функции у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела.

Цель исследования — оценить вклад снижения массы тела вследствие изменения образа жизни и приема метформина в улучшение менструального цикла у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела/ожирением.

В исследование включили пациенток с СПКЯ в возрасте 18—40 лет с индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м², у которых, согласно Роттердамским критериям (2003), имелись 2 из 3 признаков СПКЯ: хроническая ановуляция, гиперандрогенемия, ультразвуковая картина поликистозных яичников [9].

При включении в исследование все пациентки подписали информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова.

В период скринингового обследования женщин определяли уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), 17ОН-прогестерона (17-ОНП) на 3—5-й день менструального цикла, тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина в крови. Дополнительно выполняли тест с синактеном-депо для женщин с базальным уровнем 17-ОНП более 1,5 нг/мл и пробу с 1 мг дексаметазона при клиническом подозрении на синдром Кушинга. Исходно и спустя 6 мес терапии собирали анамнез, уточняли календарь менструаций, подсчитывали гирсутное число (по шкале Ferriman—Gallwey), определяли уровень эстрадиола, общего тестостерона (Т), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПС) с подсчетом индекса свободных андрогенов (ИСА) [10], оценивали инсулинорезистентность с помощью индекса НОМА [11].

Ежемесячно проводили оценку антропометрических показателей (измерение массы тела, роста, окружности талии и бедер). Для регистрации наличия или отсутствия овуляции в каждом менструальном цикле выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза.

Пациентки были рандомизированы на три группы: 1-я — изменение образа жизни (низкокалорийная диета и регулярные физические нагрузки); 2-я — изменение образа жизни + метформин 850 мг 2 раза в день; 3-я — метформин без изменения образа жизни.

Эффективность лечения в отношении восстановления менструальной функции оценивали через 6 мес. Положительным менструальным ответом считали любое увеличение количества менструальных циклов за 6 мес, появление овуляции и/или наступление беременности.

Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS версии 14,0 для Windows. Данные представлены в виде М±SD, где М — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи тестов Крускала—Уоллеса и Манна—Уитни, внутри групп на фоне лечения — при помощи теста Вилкоксона. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Точный критерий Фишера использовали для анализа пропорций в группах. С целью вычисления критического значения для выявления прогностической ценности теста использовали ROC-кривые. Для выявления факторов, влияющих на ответ на лечение, строили логистическую пошаговую регрессионную модель.

В исследование были включены 40 женщин с СПКЯ, средний возраст которых составил 25±0,7 года, средний ИМТ — 30,9±4,9 кг/м². Закончили исследование 33 женщины: 14 — в 1-й группе, 10 — во 2-й и 9 — в 3-й. При включении в исследование группы достоверно не различались по основным антропометрическим и биохимическим показателям (табл. 1).

Менструальный ответ получен у 7 (50%) женщин 1-й группы, у 6 (60%) — 2-й группы и ни у одной — из 3-й группы (табл. 2).

Изменения антропометрических показателей на фоне лечения. В 1-й и 2-й группах отмечено достоверное уменьшение массы тела (в среднем на 10,3 и 9,1 кг соответственно), ИМТ (на 3,7 и 3,5 кг/м²) и окружности талии (на 8 и 8,6 см) (табл. 3),

Изменения гормональных и метаболических показателей в группах на фоне лечения. Средний уровень глюкозы в крови натощак на фоне снижения массы тела достоверно снизился в 1-й группе с 5,6 до 5,2 ммоль/л (p=0,036; см. табл. 3). Уровень инсулина натощак и значение индекса HOMA уменьшились у женщин, снизивших массу тела: в 1-й группе — на 10,3 нмоль/л (p=0,003) и на 2,9 (p=0,003) соответственно, а во 2-й группе — на 13,8 нмоль/л (p=0,005) и на 3,5 (p=0,005). Различий по изменению уровня инсулина и индекса HOMA между 1-й и 2-й группами не было (p=0,53 и p=0,58 соответственно). У женщин, получавших лечение метформином и не снизивших массу тела (3-я группа), уровень инсулина и значение индекса HOMA достоверно не изменились (p=0,11 и p=0,12 соответственно). При этом индекс HOMA достоверно снизился в группах 1 и 2 по сравнению с группой 3 (p=0,032 и p=0,011 соответственно).

Во 2-й группе достигнуто достоверное снижение уровня ИСА на 4,7 (p=0,008) за счет снижения уровня тестостерона (на 0,4 нмоль/л; p=0,046). Достоверного изменения уровня ГСПС на фоне лечения не выявлено ни внутри групп, ни между ними (см. табл. 3). Достоверных различий по изменению ИСА и уровня тестостерона между всеми тремя группами также не выявлено (p=0,59 и p=0,68 соответственно). Гирсутное число достоверно не изменилось ни в одной из групп.

Роль снижения массы тела в получении менструального ответа. С помощью множественного логистического регрессионного анализа влияния снижения массы тела, использования метформина, исходного ИМТ, уровня тестостерона, гирсутного числа, возраста и числа менструальных циклов за 6 мес, предшествующих лечению, мы выявили, что только снижение массы тела достоверно положительно влияло на улучшение менструального цикла (p=0,022, коэффициент регрессии 0,62, отношение шансов 1,9 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,09 до 3,17). Применение метформина не оказывало существенного влияния на менструальный ответ.

Всех женщин, закончивших лечение, мы разделили на две группы: ответивших и не ответивших на терапию. Процент снижения массы тела у женщин с положительным менструальным ответом оказался достоверно выше (14±7,2%), чем у пациенток без такового (4,7±4,1%; p<0,001). Ответившие и не ответившие на лечение женщины также отличались по выраженности снижения индекса HOMA (на 1,4 и 4,3 соответственно; p=0,092).

При помощи ROC-кривых мы показали, что в исследуемой популяции положительный менструальный ответ вероятен при снижении массы тела на 8% и более с чувствительностью 77%, специфичностью 87%, прогностической ценностью положительного результата теста 0,78 (при 95% ДИ от 0,6 до 0,89) и прогностической ценностью отрицательного результата теста 0,77 (при 95% ДИ от 0,53 до 0,92).

Полученные результаты подтвердили роль снижения массы тела в восстановлении менструальной функции у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела/ожирением, что согласуется с данными других авторов [7, 8, 12—14]. В нашей выборке женщин с СПКЯ требовалось снижение массы тела на 8% и более для получения менструального ответа. В нескольких исследованиях по снижению массы тела вследствие изменения образа жизни показано, что фертильность восстанавливается при снижении исходной массы тела на 5% [12, 14]. В работе J. Foreyt и W. Poston снижение массы тела примерно на 10% было эффективным в восстановлении регулярности менструаций и овуляции [13].

Мы не смогли выявить дополнительной положительной реакции на улучшение менструальной функции от применения метформина в дополнение к снижению массы тела у женщин с избыточной массой тела/ожирением. После уравнивания по исходному ИМТ и возрасту только снижение массы тела за счет изменения образа жизни, но не использование метформина было ассоциировано с достоверным улучшением менструального цикла у этих женщин, что согласуется с данными T. Tang и соавт. [8]. У женщин, положительно ответивших на лечение, снижение массы тела и, как следствие, индекса HOMA, было более выраженным, чем у не ответивших на терапию. В то же время снизившие массу тела пациентки, получавшие и не получавшие метформин (1-я и 2-я группы), не различались по степени снижения уровня инсулина и индекса HOMA. Таким образом, мы не выявили и достоверного влияния метформина на улучшение чувствительности к инсулину у женщин с избыточной массой тела/ожирением. Возможно, это связано с малым размером выборки или с недостаточностью дозы метформина (850 мг 2 раза в день), хотя, по данным литературы, это наиболее часто используемая доза при СПКЯ. Возможно, женщинам с СПКЯ и ожирением требуются большие дозы метформина для достижения положительного влияния на чувствительность к инсулину и менструальную функцию.

Однако на фоне применения метформина мы выявили достоверное снижение ИСА за счет снижения уровня общего тестостерона без изменения чувствительности к инсулину и уровня ГСПС у женщин, получавших метформин и добившихся снижения массы тела (2-я группа). Снижение уровня тестостерона на фоне терапии метформином отмечают также многие исследователи [5, 8]. Можно предполагать, что метформин может оказывать прямой эффект на стероидогенез в яичниках, не связанный с изменением концентрации инсулина в крови. Это находит подтверждение в нескольких исследованиях in vitro, уточняющих механизм действия метформина [15, 16].

1. У женщин с ожирением и СПКЯ снижение массы тела, по крайней мере, на 8%, способствовало улучшению менструального цикла, появлению овуляции и наступлению беременности.

2. Метформин в дозе 1700 мг/сут не оказывал дополнительного к снижению массы тела влияния на улучшение менструальной функции у женщин с СПКЯ и ожирением.

3. Применение метформина в дополнение к снижению массы тела у женщин с СПКЯ может способствовать снижению уровня общего тестостерона.