Хорошо известно, что ожирение гетерогенно и об этом, как и о связи ожирения с метаболическим синдромом (МС), нередко говорится в отечественных публикациях [1—5], в том числе в журнале «Проблемы эндокринологии». Формированию доказательного представления о гетерогенности ожирения послужили научные исследования, как минимум, двух направлений: одно из них было связано с тщательным изучением диаметра и числа жировых клеток и с выделением на этой основе гипертрофической и гиперпластической формы ожирения [6, 7], другое — с признанием того, что могут существовать группы людей как с избыточной массой тела, но без признаков «обычных» (т.е. присущих многим случаям ожирения) гормонально-метаболических нарушений, так, и, наоборот, — с нормальной массой тела, но с подобными нарушениями. Такие группы или состояния были обозначены в англоязычной научной литературе [8—11] соответственно MHO (metabolically healthy obese) и MONW (metabolically obese normal weight). Обсуждение того, что за этим стоит и что из этого следует, и является основной задачей настоящего сообщения.

История вопроса и даты появления на свет упомянутых терминов (позволивших некоторым исследователям проводить аналогию с другими парадоксальными формулировками, такими как «страшная красота» или «красноречивое молчание») уходят в середину 70-х — начало 80-х годов прошлого века [8, 10—13]. Идея о существовании MHO возникла несколько раньше, но, как и в случае феномена MONW, для ее обоснования потребовались ответы на вопросы о частоте явления и о критериях, на которые следует опираться при его описании и оценке.

«Метаболически здоровые» лица с ожирением (MHO)

По имеющимся данным, частота выявления подобной группы людей варьируется в пределах 12—50% от обследуемой популяции, при этом вариабельность показателя в значительной степени зависит от самой популяции, а также от того, каковы набор использованных параметров и его теоретическая база. В тот период, когда представление о МС еще не оформилось в официальную доктрину, упор делался на отсутствие нарушений липидного обмена, а позднее — и на те показатели, которые характеризуют сохранение или утрату чувствительности к инсулину. В этом отношении характерны работы, принимающие во внимание рекомендации американской Национальной программы по коррекции уровня холестерина в крови, ATP III. В соответствии с одной из них [14] в группе из 154 женщин, страдающих ожирением в постменопаузе, были выявлены 19 (12,4%), у которых минимум 4 из 5 изученных параметров оказались в пределах рекомендуемой нормы, что отразилось и на их средних значениях.

При расширении круга диагностических критериев метаболического синдрома в него вошли уровень глюкозы в крови натощак (который в отличие от точки через 120 мин после пероральной нагрузки глюкозой в группе МНО был достоверно ниже, чем в группе сравнения), а также площадь висцерального жира (141±53 см² при МНО против 211±85 см² при «обычном» ожирении; р<0,01), притом что общая доля жира в теле в сравниваемых группах не различалась. В той же работе у страдающих ожирением и находящихся в менопаузе женщин с нормальной и сниженной чувствительностью к инсулину не было выявлено различий по величине артериального давления и расходу энергии в покое и при физической активности (общий расход 2955±430 и 3051±520 ккал/сут соответственно). Однако в первом случае, т.е. в МНО, раннее начало ожирения в возрасте 13—19 лет отмечалось в 48% наблюдений против 29% в «обычной» группе. В итоге выявилось, что наряду с сохранением чувствительности к инсулину группе лиц с ожирением без признаков метаболических нарушений свойственны меньший объем висцерального (а, возможно, и эктопического, в частности, внутрипеченочного) жира и нередкое начало ожирения в молодом возрасте [15, 16]. В то же время вопрос об особенностях и различиях топографии жировой ткани/типе жироотложения (в частности, по такому параметру, как соотношение окружность талии/окружность бедер) окончательно решен не был [8, 12].

Дальнейший анализ проблемы и потребность понять не только «как», но и «почему», привели к накоплению следующих данных, которые пока нельзя характеризовать как исчерпывающие или окончательные. Группе МНО (по-прежнему, преимущественно формируемой на основании сочетания ожирение + нормолипидемия + сохранение чувствительности к инсулину) при сравнении с людьми с «обычным» ожирением оказались свойственны: а) более низкий уровень в крови маркеров хронического воспаления типа интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α, С-реактивного белка, α1-антитрипсина [17, 18]; б) более высокий уровень адипонектина и отсутствие заметных различий по концентрации лептина в крови [17, 19]; в) менее выраженные, но все-таки отчетливые признаки дисфункции эндотелия (по индуцированной током крови дилатации плечевой артерии) [20]; г) менее выраженные, но вполне поддающиеся фиксации признаки раннего атеросклероза (по толщине комплекса интима-медиа сонной артерии) [20, 21]; д) относительно низкая концентрация в крови инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, что среди прочего свидетельствует о риске развития ишемической болезни сердца [21]; е) меньший диаметр адипоцитов [22]; ж) более высокий уровень естественных киллеров (NK) [22], а также эмоционально-личностные и психовегетативные расстройства [23] (табл. 1).

Саркопеническое ожирение (sarcopenic obesity)

Эта форма избыточной массы тела является одним из нескольких подтверждений только что сделанного заключения о наличии своеобразного континуума состояний, которые подпадают под понятие «ожирение» и в то же время характеризуются своеобразными особенностями. Под саркопенией обычно понимается снижение мышечной массы, и в тот период, когда первоначально обратили внимание на такой вариант ожирения, именно дефициту мышечной ткани и уделялось внимание. При этом усматривалась аналогия с процессом старения, которому наряду с увеличением количества жира в теле нередко присуще уменьшение массы скелетной мускулатуры [25, 26]. Позднее более популярной (и, возможно, более оправданной) стала точка зрения, согласно которой дело не в «количестве», а в «качестве», т.е. не в мышечной массе, а в мышечной силе, изменение которой обусловлено сдвигами в типах мышечных волокон, их способности к сокращению, в содержании в мышцах жира и коллагена, нервной регуляции мышечной ткани и т.д. [26—28]. Когда в качестве критерия саркопенического ожирения используется определенная степень утраты мышечной массы, рассчитываемая, в частности, по так называемому апендикулярному индексу тощей массы (appendicular lean body mass index), частота явления составляет 4—12% от всех случаев ожирения. Когда же в расчет принимается мышечная сила (по показателям динамометрии), частота составляет 4—9%, что в принципе свидетельствует об отсутствии различий между избранными параметрами, хотя охарактеризованные этими двумя способами группы не обязательно должны полностью «перекрываться» [26].

Наряду с признаками сниженной чувствительности к инсулину саркопеническое ожирение дополнительно характеризуется снижением концентрации гормона роста и тестостерона в крови [29, 30], что в совокупности с изменениями, присущими непосредственно мышечной ткани, формирует патофизиологическую основу для развития нетрудоспособности, инвалидности и заболеваемости [26]. Не исключено, что дальнейшему пониманию проблемы саркопенического ожирения поможет изучение роли миостатина — фактора роста, секретируемого мышечной и жировой тканью и являющегося негативным регулятором мышечной массы [31].

Mетаболические признаки ожирения у лиц с нормальной массой тела (MONW)

Возросший интерес к этому не менее важному в медико-биологическом плане, чем MHO, состоянию проявился после того, как выяснилось, что для 6—9% людей с признаками МС характерна нормальная масса тела [13, 15]. Если принять отношение рисков развития МС у людей с индексом массы тела (ИМТ) 18,5—20,9 за единицу, то при ИМТ 21,0—22,9 отношение рисков развития МС с учетом пола увеличивается до 4,13—4,34, при ИМТ 23,0—24,9 — до 5,35—7,77 и при ИМТ 25,0—26,9 — до 9,08—17,34 [32]. Таким образом, даже у людей без избыточной массы тела (ИМТ <25,0) или при весьма небольшом превышении отмеченной границы частота МС достаточно велика, что уже в немалой степени оправдывает существование самого понятия MONW [9, 11, 13].

Для людей с признаками MONW характерны увеличение окружности талии, умеренное повышение в крови концентрации провоспалительных цитокинов; сочетание метаболических признаков ожирения и нормальной массы тела чаще встречается в определенных этнических группах, в частности у жителей Центральной и Южной Азии [33, 34]. Предложен балльный принцип для идентификации MONW-субъектов, основанный на учете нарушений углеводного обмена, гипертриглицеридемии, поликистоза яичников, рано возникшей ишемической болезни сердца, низкой массы тела при рождении, случаев сахарного диабета в семье и гестационного диабета в анамнезе [13]. Также заслуживают внимания признаки нарушений адипогенеза (регуляции формирования адипоцитов), увеличение доли жира в теле (причем за счет как висцерального, так и подкожного депо) даже при нормальном ИМТ, и снижение расхода энергии, связанного с физической активностью [15, 35] (табл. 2).

Прикладной аспект

С практической точки зрения в ответе нуждаются, как представляется, три основных вопроса: имеет ли гетерогенность человеческой популяции, укладывающаяся в представления о таких состояниях, как MHO и MONW, особую связь с риском развития заболеваний, ассоциированных с ожирением, а также с необходимостью лечить сами эти состояния. Кратко отвечая на эти вопросы, можно сказать, что определенная информация уже имеется.

Так, в частности, у лиц, относящихся к группе МНО, предрасположенность к основным неинфекционным заболеваниям (например, ишемической болезни сердца/атеросклерозу) ниже, чем у лиц, принадлежащих группе MONW, но все-таки они находятся в большей зоне риска, чем люди с нормальной массой тела без признаков метаболических нарушений [21, 20, 36]. Обработав соответствующим образом данные диссертации, выполненной на базе нашей лаборатории и посвященной изучению инсулинорезистентности у больных раком эндометрия [37], нам удалось убедиться, что и при этой патологии подразделение на MONW- и MHO-состояния может иметь практическое значение. Действительно, у больных с нормальной массой тела частота метаболических нарушений достигала 25—50% (гиперинсулинемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемия), и, напротив, при избыточной массе отсутствие этих нарушений фиксировалось в 57,7—69,2% наблюдений при ИМТ 25,0—29,9 и доходило до 25,8—58,1% даже при величине ИМТ ≥30, что должно быть сопоставлено с особенностями дальнейшего течения заболевания и его реакцией на лечение [38]. К проблемам и классической, и онкологической эндокринологии имеет отношение и то, что у лиц с саркопеническим ожирением отмечается более тяжелое течение соматической патологии, а также снижение эффективности гормоно- и химиотерапии [39]. Что касается вопроса о необходимости воздействовать на такие состояния, как МНО, то он до настоящего времени решается неоднозначно. Хотя по-прежнему имеется немало сторонников лечения ожирения вне зависимости от его «типовой принадлежности», уже достаточно давно высказывается точка зрения о том, что подобный подход к MHO может оказаться неэффективным и даже контрпродуктивным [8, 10], поскольку, например, на фоне диеты с ограниченной энергетической ценностью у женщин с MHO-статусом отмечалось прогрессирование инсулинорезистентности [8]. Тем не менее более определенный ответ на этот вопрос еще ждет своего исследователя, так как, в частности, недооценка сопряженных с MHO риска развития сердечно-сосудистой патологии (см. выше) и соответственно отсутствие в этой ситуации превентивных и терапевтических шагов также могут оказаться неоправданными. В то же время не вызывает сомнений, что в группе MONW важной целью является предупреждение состояний, к которым такие лица предрасположены (сахарный диабет, артериальная гипертония и т.д.), причем в данном случае до начала фармакологических воздействий весьма притягательным считается здоровый образ жизни (включая ограничение курения и алкоголя, разумную диету и адекватную физическую активность) [13].

Более 100 лет тому назад в биологию был введен термин «гормезис» (от греческого «hórmеsis» — рвение, старание), под которым, в частности, на примере ионизирующего излучения понималось полезное действие фактора, который обычно рассматривается как вредный. Попытки близким по замыслу образом рассматривать MHO-статус, вряд ли, как обсуждалось выше, имеют солидную основу. В то же время изучение проблемы клинической гетерогенности ожирения представляется необходимым и требует продолжения исследований в этом направлении.