Сахарный диабет (СД) является ведущей причиной терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Ежегодно ¹/₃ новых случаев уремии обусловлена СД. Единственным радикальным методом лечения, позволяющим избавить пациента от уремии, является трансплантация почки (ТП). В настоящее время СД занимает одно из первых мест в нозологическом перечне показаний к ТП. У взрослых американцев диабетическая нефропатия (ДН) является наиболее частым показанием к пересадке этого органа [1]. В России количество ТП у больных СД в последние годы также возрастает, не успевая, однако, за ростом потребности в этом методе лечения.

ТП и последующая иммуносупрессивная терапия оказывают существенное влияние на метаболические процессы у больных СД, изменяют течение его осложнений. В данном обзоре обобщены сведения об особенностях лечения больных СД с трансплантированной почкой.

Выживаемость. К 2000 г. годичная выживаемость пациентов с СД после трансплантации трупной почки достигла 94,8%, пятилетняя — 81,8%; после ТП от живого донора выживаемость составила 97,6 и 91% соответственно [2]. Основной причиной смерти больных с пересаженной почкой являются сердечно-сосудистые осложнения. В первые 15 лет после трансплантации эти осложнения наблюдаются более чем у 50% больных [3]. СД значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации [3—6]. Второе место в структуре летальности занимают злокачественные новообразования. Частота рака кожи превышает 40% спустя 20 лет после трансплантации, более чем у 10% больных развиваются опухоли других локализаций [7].

По обобщенным данным И.И. Дедова и соавт. [8], выживаемость больных СД после пересадки почки в России и в мире достоверно ниже, чем у пациентов без СД. Факторами риска низкой выживаемости больных СД 1-го типа после ТП являются длительность СД до терминальной стадии ХПН более 25 лет; продолжительность диализа до пересадки более 3 лет; возраст на момент трансплантации старше 45 лет; сохранение анемии, обусловливающей необходимость медикаментозной коррекции (гемоглобин ниже 110 г/л), после операции [9].

У больных СД 1-го типа с пересаженной почкой выживаемость выше, чем у пациентов, остающихся на гемодиализе [10], хотя отчасти это объясняется особенностями отбора больных (у пациентов с наименьшими проявлениями осложнений чаще проводится пересадка).

В настоящее время предпочтение в лечении больных с терминальной стадией ХПН отдается додиализной трансплантации [1]. Ранняя трансплантация позволяет избежать формирования сосудистого доступа, развития сердечной недостаточности на фоне гипергидратации, злокачественной артериальной гипертензии, прогрессирования нейропатии, ретинопатии и других осложнений, которые часто наблюдаются на диализе. Показанием к пересадке почки является скорость клубочковой фильтрации 20 мл/мин и менее.

У больных СД преимущество имеет одновременная или последовательная пересадка почки и поджелудочной железы, позволяющаяся устранить не только уремию, но и гипергликемию, а следовательно, предупредить прогрессирование других осложнений СД. Отдаленная выживаемость больных СД 1-го типа, которым проведены ТП и трансплантация поджелудочной железы, превосходит выживаемость больных СД с пересаженной почкой, хотя в раннем посттранплантационном периоде риск смерти может быть выше после пересадки двух органов [11]. Транcплантация панкреатических островков также способствует повышению выживаемости больных СД 1-го типа с пересаженной почкой [12].

Качество жизни. Как собственно ТП, так и ТП вместе с поджелудочной железой улучшают качество жизни больных СД с терминальными стадиями ДН. Улучшению качества жизни способствуют устранение уремической интоксикации, прекращение зависимости от диализа, снижение артериального давления (АД), устранение анемии, повышение физической и умственной работоспособности. По сравнению с ТП пересадка почки и поджелудочной железы дополнительно улучшает показатели качества жизни, связанные с СД [13, 14].

Ранний посттрансплантационный период. ТП у больных СД, как правило, сопровождается значительным повышением потребности в инсулине. Для этого имеется ряд причин: 1) устранение уремической интоксикации; 2) инсулиназная активность трансплантата; 3) операционный и трансплантационный стресс; 4) начало иммуносупрессивной терапии. В настоящее время обычной практикой стала трехкомпонентная схема иммуносупрессии, которая, как правило, включает ингибитор кальциневрина (циклоспорин или такролимус), мофетила микофенолат, глюкокортикоид. Гипергликемическое действие оказывают глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина. Глюкокортикоиды, которые вводятся в больших дозах в первые дни посттрансплантационного периода, повышают гликемию за счет стимуляции глюконеогенеза в печени и снижения утилизации глюкозы периферическими тканями. Гипергликемический эффект ингибиторов кальциневрина связан с токсическим влиянием на β-клетки поджелудочной железы и, в меньшей степени, с ухудшением чувствительности к инсулину [15]. Все это диктует необходимость увеличения дозы инсулина уже в первые сутки после операции. Несвоевременная коррекция дозы в первые дни после операции у ряда пациентов приводит к развитию кетоацидоза, который редко наблюдается на диализе.

Сложности подбора дозы инсулина в раннем пострансплантационном периоде могут быть обусловлены анорексией, тошнотой, рвотой и диареей. Диспепсия — частый побочный эффект ингибиторов кальциневрина (на фоне приема такролимуса встречается у 75% пациентов, несколько реже — на фоне циклоспорина), а также мофетила микофенолата [1].

Имеются данные, что неадекватный контроль гликемии в раннем послеоперационном периоде ассоциирован с развитием инфекций и повышенным риском отторжения трансплантата [16].

Эндокринолог и пациент-кандидат на трансплантацию должны быть психологически готовы к резкому изменению потребности в инсулине после выполнения пересадки почки. Постоянная дозированная внутривенная инфузия инсулина является предпочтительным методом лечения в первые 24—48 ч после операции. Затем назначают инсулин короткого действия под контролем гликемии. После стабилизации состояния больного, при нормальной функции трансплантата, в отсутствие ацетонурии возможен перевод на базис-болюсную инсулинотерапию [1].

Поздний посттрансплантационный период. Поддержание уровня глюкозы, близкого к норме — важнейшее условие предупреждения возвратной ДН и прогрессирования других осложнений СД после трансплантации. Темпы развития изменений клубочков и сосудов в пересаженной почке напрямую зависят от уровня гликемии [17].

Изменение режимов иммуносупрессивной терапии, развитие инфекций, реакций отторжения и других осложнений после пересадки почки приводят к колебаниям потребности в инсулине, что обусловливает необходимость в активном участии пациента в управлении СД. Поэтому оценка степени комплаентности больного, в частности, его готовности проводить самоконтроль, является необходимым условием для успешного отбора больных СД на ТП.

Нефропатия трансплантата. Практически у всех больных СД через несколько лет после пересадки в трансплантате обнаруживают морфологические изменения, свойственные ДН. У 5—10% больных ДН приводит к утрате функции трансплантата [1]. При появлении протеинурии и/или увеличении уровня креатинина у больных СД с пересаженной почкой требуется дифференциальный диагноз между различными формами хронической трансплантационной нефропатии. Природа этого осложнения комплексная и включает как антигензависимые механизмы (реакция отторжения), так и антигеннезависимые факторы (артериальная гипертензия, протеинурия, дислипидемия, инфекция и др.) [8, 18]. Основные формы нефропатии трансплантата представлены ниже.

Причины утраты функции пересаженной почки у больных СД в позднем посттрансплантационном периоде:

— Хроническое отторжение.

— Токсичность ингибиторов кальциневрина.

— Возвратная диабетическая нефропатия.

— Гипертонический нефросклероз.

— Инфекция.

— Стеноз почечных артерий.

— Впервые возникшее заболевание почек.

— Прогрессирование заболевания донора.

Причину дисфункции трансплантата помогает уточнить пункционная биопсия. Классическими признаками хронического отторжения трансплантата являются двухконтурность гломерулярной базальной мембраны, мезангиолизис, интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия. Клинически реакция отторжения характеризуется снижением скорости клубочковой фильтрации, которое часто сочетается с артериальной гипертензией и нарастанием протеинурии. У пациентов с плохо контролируемой гипергликемией гиповолемия может привести к повышению уровня креатинина и мочевины в крови, что может быть ошибочно расценено как эпизод отторжения. Функциональная обструкция при нейрогенном мочевом пузыре также может симулировать отторжение [1].

Характерными морфологическими проявлениями длительного нефротоксичного эффекта ингибиторов кальциневрина являются гиалиноз мелких артериол и тубулопатия (вакуольная дистрофия и атрофия канальцев, в редких случаях — некроз эпителиоцитов, микрокальцификация), вторичные изменения включают «полосатый» интерстициальный фиброз и фокально-сегментарный гломерулосклероз [19]. Хронический нефротоксичный эффект ингибиторов кальциневрина проявляется снижением (часто прогрессирующим) функции трансплантата; его взаимосвязь с дозой циклоспорина или такролимуса не всегда очевидна. Токсическое влияние ингибиторов кальциневрина на почки объясняют дисбалансом в продукции вазоактивных веществ (NO, эндотелин, простагландины), фиброгенных факторов (ТФР-β, ангиотензин II), коллагенов I и IV типа [20].

По данным B. Nankivell и соавт., трансплантационая нефропатия проходит определенные фазы. В начальный период в пересаженной почке у большинства реципиентов преобладают тубулоинтерстициальные повреждения вследствие ишемии, острого или хронического (нередко субклинического) отторжения. Спустя год после пересадки нарастает поражение клубочков и мелких сосудов, начинает развиваться гиалиноз артериол, усугубляются повреждения канальцев и интерстициальной ткани. В этот период большую роль в развитии изменений трансплантата играет нефротоксичность ингибиторов кальциневрина. Спустя 10 лет выраженные формы хронической трансплантационной нефропатии наблюдаются у 58,4% больных [21]. Е.С. Столяревич и соавт. показано, что выраженность клинической картины трансплантационной нефропатии зависит прежде всего от характера патологии клубочков, однако темпы прогрессирования поражения почек в большей степени определяются склерозом интерстициальной ткани [22].

Макроангиопатии. Поражение периферических сосудов, ведущее к ампутации конечностей, является одним из наиболее частых осложнений у больных СД после ТП (у 13—25% больных). Инфаркт миокарда наблюдается у 14—22% пациентов, почти 19% переносят острые нарушения мозгового кровообращения [2]. Помимо общепопуляционных факторов риска, вероятность сердечно-сосудистых осложнений у больных с пересаженной почкой повышает длительность гемодиализа до трансплантации, прием глюкокортикоидов и азатиоприна, наличие реакций отторжения почечного трансплантата в анамнезе [3, 6]. Все больные с пересаженной почкой должны проходить ежегодные обследования для выявления поражений коронарных, периферических, церебральных сосудов. Мониторинг и коррекция факторов риска сердечно-сосудистых осложнений являются необходимым условием повышения выживаемости этих больных.

Ретинопатия и катаракта. Имеются данные, что одновременная пересадка почки и поджелудочной железы может замедлять развитие диабетической ретинопатии. По данным V. Chow и соавт., у 76% больных СД после пересадки почки и поджелудочной железы наблюдается стабилизация течения ретинопатии, а у 14% выраженность изменений на глазном дне уменьшается [23].

Частота развития катаракты после ТП увеличивается. Наиболее часто развивается нуклеарная и задняя подкапсулярная катаракта. Риск развития катаракты повышают возраст, лечение гемодиализом до пересадки, а также пульс-терапия глюкокортикоидами в посттрансплантационном периоде [24].

Нейропатия. Проспективные наблюдения показали, что ТП с поджелудочной железой у больных СД 1-го типа приводит к постепенному улучшению функции периферических нервов [25]. Очевидно, наибольший вклад в улучшение электрофизиологических параметров нервов вносит устранение гипергликемии, поскольку показатели проводимости ухудшаются в случае потери функции панкреатического трансплантата [26]. Пересадка панкреатических островков после трансплантации почки также способствует улучшению нервной проводимости [27]. Несмотря на улучшение течения полинейропатии, мышечная слабость у некоторых больных в посттрансплантационном периоде сохраняется, что может быть связано с реакцией отторжения трансплантата, влиянием иммуносупрессантов, инфекцией [28].

Устранение уремии после пересадки почки благоприятно отражается на функции автономной нервной системы, о чем можно судить по динамике вариабельности ритма сердца [29]. Трансплантация поджелудочной железы также способствует улучшению автономной регуляции [25], улучшает адреналовый ответ на гипогликемию и распознавание ее симптомов [30].

Вместе с тем некоторые проявления автономной нейропатии могут усугубляться в раннем посттрансплантационном периоде. Успешная трансплантация ведет к устранению гипергидратации и снижению АД, что может сопровождаться возникновением или усилением выраженности ортостатической гипотонии. Данное осложнение обычно возникает на 8—20-е сутки после пересадки [31]. Лечение включает назначение минералокортикоида флудрокортизона ацетата по 0,1—0,3 мг/сут, а также агониста α-адренорецепторов мидодрина (до 10 мг 3 раза в сутки). Выраженность ортостатической гипотонии обычно уменьшается по мере роста гематокрита, этот процесс может быть ускорен назначением эритропоэтина [1]. У большинства пациентов ортостатическая гипотония исчезает в первые месяцы после пересадки [31].

Нейропатия мочевого пузыря может осложнять течение послеоперационного периода у ряда больных СД. Застой и рефлюкс мочи повышают предрасположенность пациентов к инфекциям мочевыводящих путей. Эти инфекции наиболее часто наблюдаются в первые месяцы после трансплантации, однако у некоторых больных рецидивируют и в дальнейшем [32].

Артериальная гипертензия. Повышение АД после трансплантации может быть связано с эффектами циклослоспорина или такролимуса, оставшимися собственными почками или, в редких случаях, стенозом почечных артерий [33]. У пациентов, долгое время получающих ингибиторы кальциневрина, имеется тенденция к повышению АД. Это связано с периферическим вазоконстрикторным действием данных препаратов (меньше выражено у такролимуса), их способностью задерживать натрий, вызвать активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической систем, нарушением продукции NO [1].

Лечение АД у больных СД с пересаженной почкой проводят по общим правилам антигипертензивной терапии у больных СД [34]. Наиболее часто назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Препараты данных классов дают нефро- и кардиопротективный эффект, однако на фоне их приема могут наблюдаться повышение уровня креатинина (обычно транзиторное), развитие гиперкалиемии и анемии. Антагонисты кальция предотвращают прегломерулярную артериальную вазоконстрикцию, обусловленную ингибиторами кальциневрина, вместе с тем они могут усилить отеки, которые нередко встречаются у больных с пересаженной почкой. С учетом показаний и противопоказаний назначают диуретики, селективные β-блокаторы, α-блокаторы и вазодилататоры [1, 35].

При лечении артериальной гипертензии у реципиентов почечного трансплантата следует учитывать лекарственные взаимодействия между антигипертензивными препаратами и иммуносупрессантами. Так, блокаторы кальциевых каналов верапамил, амлодипин и дилтиазем (в минимальной степени нифепидипин) увеличивают концентрацию ингибиторов кальциневрина в крови, что нередко обусловливает необходимость снижения дозы циклоспорина или такролимуса. В свою очередь ингибиторы кальциневрина могут потенцировать изменения гемодинамики в почках, вызываемые ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II [34].

Дислипидемия. У ²/₃ пациентов в первый год после трансплантации развивается вновь приобретенная дислипидемия. Усугублению дислипидемии после пересадки могут способствовать циклоспорин, преднизолон и сиролимус, а также ухудшение функции трансплантата [36]. Коррекция дислипидемии у больных СД с пересаженной почкой чрезвычайно важна ввиду высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов. Необходимо помнить, что у пациентов с пересаженной почкой повышен риск развития миопатии и рабдомиолиза на фоне терапии статинами. Наибольший риск миопатии (до 30%) отмечен у больных, получающих циклоспорин в комбинации с ловастатином. Сочетание циклоспорина с симвастатином, правастатином, флувастатином не сопровождается столь заметным повышением риска развития миопатии, но также должно проводиться с осторожностью [1]. Больные СД с пересаженной почкой и поджелудочной железой реже нуждаются в назначении липидснижающих препаратов по сравнению с больными СД с пересаженной почкой [37].

Остеопороз. Пациенты с трансплантированной почкой представляют собой группу высокого риска развития остеопороза и переломов костей. Наиболее высокий риск развития остеопороза отмечается у больных с низким клиренсом креатинина (<40 мл/мин), повторными кризами отторжения, длительно (более 5 лет) лечившихся гемодиализом, с вторичным и третичным гиперпаратиреозом (паратгормон >200 нг/л), дефицитом витамина D (25ОН-витамин D <10 мкг/л), ацидозом (стандартный бикарбонат <21 ммоль/л) и высокой концентрацией циклоспорина в крови (>150 нг/л) [38]. Снижение минеральной плотности шейки бедренной кости и поясничных позвонков у больных с ДН наблюдается уже к моменту выполнения ТП и трансплантации поджелудочной железы, наиболее резкое снижение минеральной плотности происходит в первые 6 мес после пересадки [39].

Суммарная частота переломов в первые 15 лет после ТП достигает 60% [40]. Типичные места переломов — лучевая кость, шейка бедренной кости и позвонки [41], у больных СД к ним добавляются переломы стоп и лодыжек [40]. Основной причиной столь высокой частоты переломов является гиперпаратиреоз, который развивается при уремии и сохраняется у многих больных в пострансплантационном периоде [39, 41]. Развитию переломов также способствует применение глюкокортикоидов и, возможно, циклоспорина [1].

Всем больным с трансплантированной почкой целесообразно проводить денситометрию не реже одного раза в год. Больным со сниженной минеральной плотностью костной ткани необходимо назначать препараты кальция, по показаниям — активные метаболиты витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) и бисфосфонаты. У женщин в постменопаузе рассматривается вопрос о заместительной гормональной терапии [1].

Репродуктивные нарушения. ТП, устраняя уремическую интоксикацию, положительно влияет на состояние репродуктивной функции у мужчин и женщин. У большинства пациентов уменьшаются лабораторные признаки гипогонадизма. Вместе с тем используемые после пересадки иммуносупрессанты и глюкокортикоиды могут оказывать негативное влияние на состояние репродуктивной системы.

При сохранении гипонадизма после пересадки почки у мужчин решается вопрос о назначении терапии андрогенами [1]. У пациентов с эректильной дисфункцией в отсутствие противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы могут использоваться ингибиторы фосфодиэстеразы: силделафил, тадалафил. Интракавернозное введение алпростадила также является эффективным и безопасным методом лечения эректильной дисфункции после пересадки почки [42].

Менструальный цикл у женщин с пересаженной почкой обычно восстанавливается в течение первых месяцев после трансплантации. Поэтому контрацепция у женщин с пересаженной почкой должна начинаться в первый месяц после пересадки. Предпочтение при этом отдается низкодозированным эстроген-гестагенным препаратам. Беременность у больных СД с пересаженной почкой возможна на фоне хорошей компенсации СД, не ранее чем через 2 года после трансплантации, при хорошей функции трансплантата, в отсутствие эпизодов отторжения, протеинурии и артериальной гипертензии [1, 43].

Успехи трансплантологии последнего времени обеспечили высокую выживаемость больных СД после пересадки почки, одновременно поставив новые проблемы, в числе которых гипергликемическое действие иммуносупрессантов, высокий риск развития сердечно-сосудистых фатальных осложнений, катаракты, остеопороза и других осложнений.

У больного СД с пересаженной почкой необходимо сохранять функцию трансплантата, избегать осложнений иммуносупрессии, обеспечивать оптимальный гликемический контроль и предупреждать прогрессирование осложнений СД. Очевидно, успешное решение этих задач возможно лишь при междисциплинарном подходе, основанном на тесном взаимодействии трансплантолога, нефролога и эндокринолога.

Увеличением потребности в инсулине после трансплантации, опасностью развития возвратной ДН и прогрессирования других осложнений СД объясняется стремление специалистов к одновременной или последовательной пересадке почки и поджелудочной железы. В настоящее время такой подход применяется во многих центрах трансплантологии мира. Дальнейшее внедрение трансплантации в практику лечения больных СД в России — одна из перспективных задач отечественной медицины.