Предварительные результаты применения неоадъювантной химиотерапии при резектабельном раке желудка

Хирургическое лечение является золотым стандартом лечения резектабельного рака желудка (РЖ) [1]. Однако отдаленные результаты лечения РЖ остаются неудовлетворительными, в связи с чем широкое применение получила концепция системной противоопухолевой лекарственной терапии, однако поиск оптимального режима, схем противоопухолевого лечения, определение их объема и последовательности при РЖ продолжаются [2, 3].

В настоящее время периоперационная химиотерапия прочно вошла в стандарты лечения резектабельного РЖ: ключевые клинические исследования (MAGIC, FLOT4) продемонстрировали достоверное увеличение показателей общей выживаемости и безрецидивной выживаемости по сравнению только с хирургическим лечением [4, 5].

На сегодняшний день схема FLOT рассматривается как наиболее эффективный режим периоперационной химиотерапии в лечении РЖ, однако высокая частота токсичности (до 20−40%) ограничивает ее широкое применение, в связи с чем обсуждается использование других схем (FOLFOX, XELOX) [6, 7].

Несмотря на накопленные данные и изученность проблемы, ряд ключевых вопросов остается дискутабельным: влияние различных схем неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) на непосредственные результаты хирургических вмешательств, оптимальный выбор режима химиотерапии в зависимости от профиля токсичности, а также переносимость и целесообразность последующей адъювантной химиотерапии (АХТ) [8, 9].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности неоадъювантной химиотерапии при резектабельном раке желудка.

В одноцентровое ретроспективное когортное исследование на базе ГАУЗ РКОД Минздрава Республики Татарстан им.проф. М.З. Сигала (Казань) были включены пациенты с резектабельным РЖ, получившие комбинированное лечение в период с 2018 по 2025 г.

Критерии включения: гистологически верифицированная аденокарцинома желудка, проведение комбинированного лечения, степень радикальности операции R0.

Критерии исключения: иной гистогенез опухоли, pTis, IV стадия опухоли, первично-множественные синхронные и метахронные опухоли, рак культи желудка, экстренная операция, осложненное течение опухоли.

Вышеописанным критериям отбора соответствовали 247 пациентов, которые включены в итоговое исследование. Все пациенты разделены на 2 группы: основная (НАХТ+АХТ) — группа пациентов с периоперационной химиотерапиией (n=149), контрольная (АХТ) — группа только с адъювантной химиотерапией (n=98).

Тактика лечения больных определялась на онкологическом консилиуме с учетом актуальных рекомендаций Ассоциации онкологов России [10].

Схемы НАХТ были следующими: XELOX (оксалиплатин 130 мг/м² внутривенно 1 день + капецитабин 1000 м² 2 раза в день 14 дней, каждые 3 нед), FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м², лейковорин 200 мг/м², 5-фторурацил 400 мг/м² каждые 2 нед), FLOT (доцетаксел 50 мг/м² + оксалиплатин 85 мг/м² + лейковорин 200 мг/м² +5-фторурацил 2600 мг/м² каждые 2 нед).

АХТ назначалась через 4−8 нед после операции. Применялись те же режимы, что и при НАХТ с корректировкой доз в случае необходимости.

Степень патоморфологического ответа оценивалась по шкале Mandart. Проведен сравнительный анализ непосредственных результатов хирургического лечения: продолжительность операции и объем интраоперационной кровопотери, тяжесть послеоперационных осложнений по шкале Clavien−Dindo, а также частота и профиль токсичности на фоне химиотерапии.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием программы Stattech v.3.1.10. Количественные параметры сравнивали с помощью U-критерия Манна—Уитни, для качественных переменных применяли критерий χ² Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Сравнительная характеристика больных в обеих группах представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика исследуемых групп

Как следует из табл. 1, группы были статистически сопоставимы по демографическим и клинико-морфологическим характеристикам.

Основными применяемыми схемами периоперационной химиотерапии были XELOX у 56,4% (84/149), FLOT у 31,5% (47/149), FOLFOX у 12,1% (18/149).

Весь запланированный объем НАХТ завершили 93,3% (139/149) пациентов. Остальные 10 пациентов завершили лечение либо не в полном объеме (n=5) либо с редукцией дозы препаратов (n=5) ввиду непереносимой токсичности. Общие данные об осложнениях НАХТ в зависимости от схемы представлены в табл. 2.

Таблица 2. Осложнения НАХТ в зависимости от схемы, n (%)

Как следует из табл. 2, осложнения зарегистрированы у 24,2% (36/ 149) пациентов. Наиболее частым осложнением была гематологическая токсичность: анемия у 3,4% (5/10) пациентов, панцитопения у 2,7% (4/10), лейкопения 2,0% (3/10). Гастротоксичность отмечена у 2% пациентов (3/10). Летальности на фоне проведения НАХТ не было. Токсичность НАХТ не влияла на возможность выполнения хирургического этапа — всем пациентам проведена радикальная операция.

Характеристика объема хирургического вмешательства представлена в табл. 3.

Таблица 3. Объем и характер выполненных операций в обеих группах

Как следует из табл. 3, объем оперативного вмешательства (p=0,084), частота комбинированных резекций (p=0,342) и объем лимфодиссекции (p=0,441) между группами были статистически сопоставимы. Наиболее часто у пациентов выполнялась гастрэктомия — 49,4% (122/149) и дистальная субтотальная резекция — 38,5% (95/149).

Далее изучены непосредственные исходы операций в обеих группах (табл. 4).

Таблица 4. Характеристика интра- и послеоперационных осложнений

Как следует из табл. 4, клинически значимые осложнения (более II степени) отмечены у 14 (9,4%) пациентов в группе НАХТ и 15 (15,3%) в группе АХТ, различия статистически незначимы (p=0,104) Госпитальная летальность в обеих группах составила 0%. Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии негативного влияния НАХТ на интра- и послеоперационные риски.

Наличие нежелательных явлений на фоне НАХТ не оказало статистически значимого влияния на частоту послеоперационных осложнений (более II степени), которые зафиксированы у 12,5% с токсическими явлениями и у 7,9% без них (p=0,988).

Далее был проведен анализ патоморфологических характеристик в обеих группах, данные представлены в табл. 5.

Таблица 5. Патоморфологическая стадия

Как следует из табл. 5, частота рТ3–4 регистрировалась в 61,1% в группе НАХТ+АХТ против 82,7% в группе только АХТ. Частота pN0 в группе НАХТ составила 54,4% против 25,5% в группе только АХТ.

Среди пациентов с исходным регионарным метастазированием (cN+) конверсия статуса лимфатических узлов до pN0 достигнута у 16 (28,1%) из 57 в группе НАХТ+АХТ.

Группы продемонстрировали статистически значимые различия по патоморфологическим показателям (p<0,050), что отражает выраженный регресс опухолевого процесса при НАХТ.

Степень патоморфологического ответа по шкале Mandart в зависимости от схемы НАХТ и гистологического типа опухоли показана в табл. 6.

Таблица 6. Степень патоморфологического ответа

Как следует из табл. 6, при анализе зависимости патоморфологического ответа в зависимости от схемы НАХТ наилучшие показатели хорошего ответа отмечены при применении схемы FLOT − 31,9%, XELOX — 22,5%, FOLFOX — 22,2%. Статистически значимых различий между схемами выявлено не было (p>0,05). Патоморфологический ответ не зависел от гистологического типа опухоли, степени злокачественности и типа Lauren (p>0,05). Данные об объеме АХТ, а также о причинах ее незавершенности и влияния токсичности на этот факт представлены в табл. 7.

Таблица 7. Характеристика АХТ

Как следует из табл. 7, ни токсичность НАХТ (p=0,510), ни хирургические осложнения не влияли на возможность начала и завершенность АХТ.

АХТ проведена у 111 (74,5%) из 149 пациентов в группе периоперационной химиотерапии. Завершили запланированный курс АХТ в полном объеме 77 (69,4%) пациентов в группе периоперационной химиотерапии и 56 (57,1%) в группе только АХТ (p=0,091).

Среди пациентов с клинически значимыми послеоперационными осложнениями (более II степени) АХТ была начата в 64,3% случаев против 75,6% у пациентов без значимых осложнений (p=0,549).

Летальный исход в период проведения АХТ зафиксирован у 11 пациентов: 4 (3,6%) в группе НАХТ+АХТ и 7 (7,1%) в группе АХТ. Причиной смерти в 6 (54,5%) случаях было прогрессирование основного заболевания, в 5 (45,5%) − смерть от других причин, не связанных с РЖ и проводимой химиотерапией.

Единственным значимым различием являлась более высокая частота гематологической токсичности в группе НАХТ+АХТ (p=0,015), что является закономерным следствием кумулятивного эффекта предшествующего лечения.

В нашем исследовании обе группы были статистически сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям, что позволяет корректно сравнивать выявленные различия эффективности лечения (p>0,05 по всем показателям).

Наше исследование показало отсутствие значимого влияния НАХТ на частоту и тяжесть послеоперационных осложнений: клинически значимые осложнения (более II степени) зарегистрированы у 9,4% в группе периоперационной химиотерапии против 15,3% в группе только АХТ (p=0,226), что соответствует данным проспективного исследования С.В. Осминина и соавт. [11], где также не выявлено статистической значимости между осложнениями I—II степени и III—IV степени в группах с НАХТ до операции и только оперативного вмешательств. Проведение НАХТ тоже не влияло на объем интраоперационной кровопотери и продолжительность операции (p=0,334 и p=0,052 соответственно).

Таким образом, наши и накопленные данные свидетельствуют о безопасности периоперационной терапии по отношению к хирургическому этапу лечения РЖ, не повышая риски развития осложнений.

Ключевым результатом исследования является выраженный патоморфологический эффект от проведения НАХТ. Частота полного патоморфологического ответа (TRG1) в нашем исследовании составила 13,5%, удовлетворительного ответа (TRG 1-2) — 25%. Наши результаты соответствуют данным опыта других клинических исследований. Так, Е.О. Манцырев и соавт. [12] провели исследование периоперационной химиотерапии. Всего в исследование включено 180 пациентов. НАХТ проводилась по схемам FLOT (87%), XELOX (5%), FOLFOX (3%), PF (5%). Патоморфоз III−IV степени выявлен в 26% случаев, что свидетельствует об эффективности НАХТ, а у 15% выявлено прогрессирование заболевания.

В данном исследовании показан выраженный патоморфологический ответ на фоне проводимой НАХТ. Патоморфологическая 0 и 1 стадии выявлены у 30,9% пациентов в группе периоперационной химиотерапии против 5,1% в группе АХТ, III стадия — у 33,6% против 68,4% соответственно (p<0,001).

Полученные данные показывают эффективность НАХТ в отношении лимфогенного метастазирования.

Профиль токсичности при проведении НАХТ был приемлемым: нежелательные явления в нашем исследовании зарегистрированы у 24,2% пациентов, выраженной токсичности и токсической летальности не отмечено. Частота нежелательных явлений сопоставима с данными реальных клинических исследований [13, 14].

Сравнительно низкая частота нежелательных явлений в нашем исследовании отмечена преимущественно при XELOX, менее токсичной схемы по сравнению с FLOT.

Относительно токсичности проводимых схем в 2023 г. A.M. Arefpour и соавт. [8] опубликовали данные сравнительного анализа схемы FLOT и FOLFOX. Так, описана выраженная неврологическая и гематологическая токсичность схемы FLOT в сравнении с FOLFOX (2,5% против 15%; p<0,05). При этом не было отмечено статистической разницы в частоте гематологических, гастроэнтерологических и печеночных осложнений в обеих группах (p>0,05).

В проспективное исследование PICORINO (2025 г.) включено 2 сравнительные схемы периоперационной химиотерапии FLOT и XELOX. Продемонстрировано статистически сопоставимые показатели объема полученного лечения − 17 (50,0%), 95%ДИ: 32,4—67,6%) пациентов из группы, получавшей XELOX, и 19 (54,3%, 95%ДИ: 36,6—71,2%) из группы FLOT. В группе FLOT у 8,6 % пациентов наблюдался полный патоморфоз (в группе XELOX у 2,9%), а у 8,6% зарегистрировано прогрессирование (в группе XELOX у 32,4) [15].

Данные говорят о разносторонних показателях токсичности и эффективности, что доказывает необходимость персонализированного подхода к выбору схемы периоперационной химиотерапии.

Завершили полный курс АХТ 69,4% в группе периоперационной химиотерапии и 57,1% в группе АХТ (p=0,091). В нашем исследовании мы не выявили значимого влияния как токсичности НАХТ, так и хирургических осложнений на последующее проведение адъювантного этапа, 74,5% пациентов группы периоперационной химиотерапии приступили к АХТ, что доказывает хорошую переносимость периоперационного режима. Сравнительно равные результаты отмечает Н.Н. Семенов и соавт. [15], где полный объем периоперационной химиотерапии проведен у 86,7%, а АХТ — у 78,4% (ОР 0,57, 95% ДИ 0,33–0,99; p=0,044).

Наше исследование имеет ряд ограничений — ретроспективный одноцентровой характер, ввиду чего выборка пациентов небольшая. Кроме того, ограниченное применение данных молекулярного тестирования (HER2, MSI) не позволяет определить роль биологических характеристик опухоли в эффективности НАХТ.

Планируется оценка отдаленных результатов лечения, в частности общей и безрецидивной выживаемости, в зависимости от режима НАХТ, что позволит дать более полное определение эффективности и целесообразности изученных подходов.

Таким образом, на основе полученных результатов можно сделать заключение, что проведение НАХТ позволяет добиться выраженного патоморфологического эффекта при высокой безопасности и приемлемой переносимости при любой из исследованных схем химиотерапии. Ключевым моментом является оценка отдаленных результатов лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Федотова Н.В., Егоров В.И.

Сбор и обработка материала — Федотова Н.В.

Статистическая обработка — Федотова Н.В.

Написание текста — Федотова Н.В.

Редактирование — Ахметзянов Ф.Ш., Егоров В.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.