ЖурналыПодпискаАрхивКнигиПроектыО насРекламаДоставка/ОплатаКонтакты
+7 (495) 482-43-29
  • Главная
  • / Журналы
  • / Вернуться в журнал
  • / Содержание номера
  • / Статья
Гетерогенность иммуногистохимической экспрессии маркеров системы репарации неспаренных оснований в опухолях

Гетерогенность иммуногистохимической экспрессии маркеров системы репарации неспаренных оснований в опухолях

Авторы:
Порубаева Э.Э.,
Наталья Владимировна Данилова

Журнал: Архив патологии. 2026;88(1):73-79.

DOI: 10.17116/patol20268801173

Прочитано: 1529 раз

Резюме

Гены системы репарации неспаренных оснований (MMR) ответственны за исправление ошибок репликации ДНК. Дефекты MMR (dMMR) приводят к мутациям в микросателлитах, повторяющихся последовательностях нуклеотидных оснований, микросателлитной нестабильности (MSI). Определение статуса dMMR/MSI в опухоли является важным фактором для разработки тактики ведения пациентов, так как фенотип dMMR/MSI — маркер благоприятного прогноза и предиктор ответа на иммунотерапию в опухолях многих локализаций. Уточнение MMR-статуса проводится на гистологическом материале с помощью иммуногистохимического (ИГХ) исследования, однако в части случаев препятствием к этому становится гетерогенность внутриопухолевой экспрессии ИГХ-маркеров MMR (гетерогенность MMR). Гетерогенность MMR (участки слабого/отсутствующего окрашивания на фоне нормальной экспрессии) изучена недостаточно особенно в раке желудка в отличие от колоректального рака и рака эндометрия. Отсутствие методики интерпретации этого явления приводит к значительным трудностям стратификации пациентов, которым показано определение статуса dMMR/MSI. В статье систематизированы данные о гетерогенности MMR в раке желудка и опухолях других локализаций, обсуждаются молекулярные механизмы, клиническое значение и рекомендации по преодолению диагностических сложностей.

Ключевые слова

  • внутриопухолевая гетерогенность
  • микросателлитная нестабильность
  • система репарации неспаренных оснований
  • иммуногистохимия
  • генетика
  • рак желудка
  • рак эндометрия
  • колоректальный рак

Дата поступления: 26.05.2025

Дата принятия в печать: 25.06.2025

Дата публикации: 27.01.2026

Литература / References
  1. Roth GA, Abate D, Abate KH, Abay SM, Abbafati C, Abbasi N, et al. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980—2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1736-1788. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32203-7
  2. Lemery S, Keegan P, Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409-1412. https://doi.org/10.1056/NEJMp1709968
  3. Раскин Г.А., Мухина М.С., Каурцева А.С., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Протасова А.Э., Орлова Р.В. Определение микросателлитной нестабильности и состояния генов репарации неспаренных нуклеотидов ДНК при опухолях различных локализаций. Архив патологии. 2023;85(1):36 42. https://doi.org/10.17116/patol20238501136
  4. Zhao X, Dai D, Li X, Shen B, Chen X, Shu Y, et al. A polymorphism within the mismatch repair gene predicts prognosis and adjuvant chemotherapy benefit in gastric cancer. Gastric Cancer. 2019;22(6):1121-9. https://doi.org/10.1007/s10120-019-00962-8
  5. Strickland MR, Lander EM, Gibson MK, Ilson DH, Ajani JA, Klempner SJ. Gastroesophageal Adenocarcinomas With Defective Mismatch Repair: Current Knowledge and Clinical Management. JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2024;22(3):1-8. https://doi.org/10.6004/jnccn.2023.7103
  6. Deshpande M, Romanski PA, Rosenwaks Z, Gerhardt J. Gynecological Cancers Caused by Deficient Mismatch Repair and Microsatellite Instability. Cancers (Basel). 2020;12:3319. https://doi.org/10.3390/cancers12113319
  7. Germano G, Lamba S, Rospo G, Barault L, Magri A, Maione F, et al. Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature. 2017;552(7683):116-120. https://doi.org/10.1038/nature24673
  8. Данилова Н.В., Чайка А.В., Хомяков В.М., Олейникова Н.А., Андреева Ю.Ю., Мальков П.Г. Микросателлитная нестабильность в раке желудка — предиктор благоприятного прогноза. Архив патологии. 2022;84(6):5-15. https://doi.org/10.17116/patol2022840615
  9. Danilova NV, Andreeva YuYu, Khomyakov VM, Chaika AV, Kalinin DV, Porubayeva EE, Malkov PG. Another sight at gastric cancer molecular classification: novel subtypes based on expression of cdx-2, e-cadherin, epstein-barr virus rnas, mmr proteins. Russian Journal of Archive of Pathology. 2025;87(3):49-61. (In Engl.). https://doi.org/10.17116/patol20258703149
  10. Fornaro L, Lonardi S, Catanese S, Nappo F, Pietrantonio F, Pellino A, et al. Concordance of microsatellite instability and mismatch repair status in paired biopsies and surgical specimens of resectable gastroesophageal adenocarcinoma: time for a call to action. Gastric Cancer. 2023;26(6):958-68. https://doi.org/10.1007/s10120-023-01411-3
  11. Mendoza RP, Wang P, Schulte JJ, Tjota MY, Jani I, Martinez AC, et al. Endometrial Carcinomas With Subclonal Loss of Mismatch Repair Proteins: A Clinicopathologic and Genomic Study. Am J Surg Pathol. 2023;47(5):589-598. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000002031
  12. Joost P, Veurink N, Holck S, Klarskov L, Bojesen A, Harbo M, et al. Heterogenous mismatch-repair status in colorectal cancer. Diagn Pathol. 2014;9(1):1-10. https://doi.org/10.1186/1746-1596-9-126
  13. Halvarsson B, Lindblom A, Rambech E, Lagerstedt K, Nilbert M. Microsatellite instability analysis and/or immunostaining for the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer? Virchows Archiv. 2004;444(2):135-41. https://doi.org/10.1007/s00428-003-0922-z
  14. Renkonen E, Zhang Y, Lohi H, et al. Altered expression of MLH1, MSH2, and MSH6 in predisposition to hereditary nonpoly- posis colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21(19):3629-3637. https://doi.org/10.1200/JCO.2003.03.181
  15. Graham RP, Kerr SE, Butz ML, Thibodeau SN, Halling KC, Smyrk TC, et al. Heterogenous MSH6 loss is a result of microsatellite instability within MSH6 and occurs in sporadic and hereditary colorectal and endometrial carcinomas. Am J Surg Pathol. 2015;39(10):1370-6. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000459
  16. Watkins JC, Nucci MR, Ritterhouse LL, Howitt BE, Sholl LM. Unusual Mismatch Repair Immunohistochemical Patterns in Endometrial Carcinoma. Am J Surg Pathol. 2016;40(7):909-16. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000663
  17. Kato A, Sato N, Sugawara T, Takahashi K, Kito M, Makino K, et al. Isolated Loss of PMS2 Immunohistochemical Expression is Frequently Caused by Heterogenous MLH1 Promoter Hypermethylation in Lynch Syndrome Screening for Endometrial Cancer Patients. Am J Surg Pathol. 2016;40(6):770-6. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000606
  18. Zhang J, Zhang X, Wang Q, Xu YY, Yao QL, Huang D, et al. Histomorphological and molecular genetic characterization of different intratumoral regions and matched metastatic lymph nodes of colorectal cancer with heterogenous mismatch repair protein expression. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(7):3423-3434. https://doi.org/10.1007/s00432-022-04261-1
  19. Pai RK, Plesec TP, Abdul-Karim FW, Yang B, Marquard J, Shadrach B, et al. Abrupt loss of MLH1 and PMS2 expression in endometrial carcinoma: molecular and morphologic analysis of 6 cases. Am J Surg Pathol. 2015;39(7):993-9. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000415
  20. Watson N, Grieu F, Morris M, Harvey J, Stewart C, Schofield L, et al. Heterogeneous staining for mismatch repair proteins during population-based prescreening for hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Mol Diagn. 2007;9(4): 472-478. https://doi.org/10.2353/jmoldx.2007.060162
  21. Kim ST, Cristescu R, Bass AJ, Kim KM, Odegaard JI, Kim K, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nat Med. 2018;24(9):1449-1458. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0101-z
  22. Fadhil W, Field J, Cross G, Kaye P, Ilyas M. Immunostaining in the context of loss mismatch repair function: interpretive confounders and cautionary tales. Histopathology. 2012;61(3):522-525. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2012.04268.x
  23. Tachon G, Frouin E, Karayan-Tapon L, Auriault ML, Godet J, Moulin V, et al. Heterogeneity of mismatch repair defect in colorectal cancer and its implications in clinical practice. Eur J Cancer. 2018;95:112-6. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.01.087
  24. Corti C, Sajjadi E, Fusco N. Determination of mismatch repair status in human cancer and its clinical significance: does one size fit all. Adv Anat Pathol. 2019;26(4):270-279. https://doi.org/10.1097/PAP.0000000000000234
  25. Berrino E, Aquilano MC, Valtorta E, Amodio V, Germano G, Gusmini M, et al. Unique Patterns of Heterogeneous Mismatch Repair Protein Expression in Colorectal Cancer Unveil Different Degrees of Tumor Mutational Burden and Distinct Tumor Microenvironment Features. Modern Pathology. 2023;1;36(2):100012. https://doi.org/10.1016/j.modpat.2022.100012
  26. Wang X, Jiang K, Hu Y, Zhao X, Yin L, Diao X, et al. An exploration of gastric cancer with heterogeneous mismatch repair status. Virchows Archiv. 2023;482(3):517-23. https://doi.org/10.1007/s00428-023-03506-9
  27. McCarthy AJ, Capo-Chichi JM, Spence T, Grenier S, Stockley T, Kamel-Reid S, et al. Heterogenous loss of mismatch repair (MMR) protein expression: a challenge for immunohistochemical interpretation and microsatellite instability (MSI) evaluation. J Pathol Clin Res. 2019;5(2):115-29. https://doi.org/10.1002/cjp2.120
  28. Bao F, Panarelli NC, Rennert H, Sherr DL, Yantiss RK, et al. Neoadjuvant therapy induces loss of MSH6 expression in colorectal carcinoma. Am J Surg Pathol. 2010;34(12):1798-1804. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3181f906cc
  29. Radu OM, Nikiforova MN, Farkas LM, Krasinskas AM. Challenging cases encountered in colorectal cancer screening for Lynch syndrome reveal novel findings: nucleolar MSH6 staining and impact of prior chemoradiation therapy. Hum Pathol. 2011;42(9):1247-1258. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2010.11.016
  30. He WZ, Hu WM, Wang F, Rong YM, Yang L, Xie QK, et al. Comparison of mismatch repair status between primary and matched metastatic sites in patients with colorectal cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(10):1174-83. https://doi.org/10.6004/jnccn.2019.7308
  31. Yim K-L. Microsatellite instability in metastatic colorectal cancer: a review of pathology, response to chemotherapy and clinical outcome. Med Oncol. 2012;29(3):1796e801. https://doi.org/10.1007/s12032-011-0050-6
  32. Shia J. Evolving approach and clinical significance of detecting DNA mismatch repair deficiency in colorectal carcinoma. Semin Diagn Pathol. 2015;32:352e61. https://doi.org/10.1053/j.semdp.2015.02.018
  33. Hühns M, Krohn S, Murua Escobar H, Prall F. Genomic het- erogeneity in primary colorectal carcinomas and their metastases: born bad or brought up a villain. Hum Pathol. 2018;74:54-63. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2017.12.015
  34. Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, et al. Defining ‘T Cell Exhaustion’. Nat Rev Immunol. 2019; 19(11):665-74. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0221-9
  35. Sorrentino C, D’Antonio L, Fieni C, Ciummo SL, Di Carlo E. Colorectal cancer- associated immune exhaustion involves T and B lymphocytes and conventional NK cells and correlates with a shorter overall survival. Front Immunol. 2021;12(2):778329. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.778329
  36. Budimir N, Thomas GD, Dolina JS, Salek-Ardakani S. Reversing T-cell exhaustion in cancer: lessons learned from PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade. Cancer Immunol Res. 2022;10(2): 146e153. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-0515
  37. Tian S, Wang F, Zhang R, Chen G. Global pattern of CD8þ T-cell infiltration and exhaustion in colorectal cancer predicts cancer immunotherapy response. Front Pharmacol. 2021;12:715721. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.715721
  38. Raskov H, Orhan A, Christensen JP, Gogenur I. Cytotoxic CD8þ T cells in cancer and cancer immunotherapy. Br J Cancer. 2021;124(2):359e367. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01048-4
  39. Ta RM, Hecht JL, Lin DI. Discordant loss of mismatch repair proteins in advanced endometrial endometrioid carcinoma compared to paired primary uterine tumors. Gynecol Oncol. 2018;151(3): 401-406. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2018.10.012
  40. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13. https://doi.org/10.1126/science.aan6733
  41. Беляк Н.П., Орлова Р.В., Раскин Г.А., Кутукова С.И., Андросова А.В., Каледина Е.А., Пелипась Ю.В. Внутриопухолевая гетерогенность рака желудка. Вопросы онкологии. 2024;70(5):903-909. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2024-70-5-903-909
  42. von Loga K, Woolston A, Punta M, Barber LJ, Griffiths B, Semiannikova M, et al. Extreme intratumour heterogeneity and driver evolution in mismatch repair deficient gastro-oesophageal cancer. Nat Commun. 2020;11(1):139. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13915-7
  43. Stelloo E, Jansen AML, Osse EM, Nout RA, Creutzberg CL, Ruano D, et al. Practical guidance for mismatch repair-deficiency testing in endometrial cancer. Ann Oncol. 2017;28(1):96-102. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw542
  44. Casey L, Singh N. POLE, MMR, and MSI testing in endometrial cancer: Proceedings of the ISGyP Companion Society Session at the USCAP 2020 Annual Meeting. Int J Gynecol Pathol. 2021;40: 5-16. https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000710
  45. Bartley AN, Mills AM, Konnick E, Overman M, Ventura CB, Souter L, et al. Mismatch repair and microsatellite instability testing for immune checkpoint inhibitor therapy: guideline from the College of American Pathologists in collaboration with the association for molecular pathology and fight colorectal cancer. Arch Pathol Lab Med. 2022;146(10):1194-1210. https://doi.org/10.5858/arpa.2021-0632-CP
slide-cover
slide-cover
slide-cover

Рекомендуем статьи по данной теме:

Сравнение лапароскопического и робот-ассистированного доступов при хирургическом лечении больных раком эндометрия и морбидным ожирением: предварительные результаты.Российский вестник акушера-гинеколога. 2026;26(4):47-54

Стентирование толстой кишки при колоректальном раке, осложненном кишечной непроходимостью.Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2026;15(4):109-115

Метастазирование колоректального рака в надпочечники.Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2026;15(4):88-90

Пример успешного комбинированного лечения пациента с первично-множественным синхронным плоскоклеточным раком пищевода и плоскоклеточным раком желудка.Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2026;15(4):82-87

Эндометриоидная аденокарцинома эндометрия IA стадии, ассоциированная с беременностью: возможности отсрочки лечения (клиническое наблюдение и обзор литературы).Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2026;15(4):76-81

Спонтанный регресс метастаза колоректального рака в печени.Архив патологии. 2026;88(3):66-72

Характеристика иммунного микроокружения рака эндометрия в зависимости от MMR-статуса опухоли.Архив патологии. 2025;87(5):11-19

Микросателлитная нестабильность как возможный диагностический маркер дисплазии в слизистой оболочке желудка.Архив патологии. 2025;87(3):5-16

Аденокарцинома эндометрия с мутациями в генах POLE, TP53 и микросателлитной нестабильностью.Архив патологии. 2024;86(6):58-62

Панкреатодуоденальная резекция в составе мультивисцеральных операций.Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2024;(11):77-83

Издательство «Медиа Сфера»
РекламаДоставка/ОплатаО насКонтактыОбучение для редакцийПолитика конфиденциальностиПолитика обработки персональных данныхПубличная оферта на реализацию издательской продукции
ЖурналыПодпискаАрхивКнигиПроекты
  • RuStore

© 1998-2026

  • Телефоны издательства:

  • +7 (495) 482-41-18
  • +7 (495) 482-43-29

  • Прямой телефон отдела подписки
    (только по вопросам заказов и доставки журналов)

  • +7 (800) 250-18-12

  • пн-пт с 10:00 до 18:00

  • Telegram
  • VK
info@mediasphera.ru

  • Почтовый адрес:

  • Издательство «Медиа Сфера»,
    а/я 54, Москва, Россия, 127238

  • RuStore

© 1998-2026