Ультрагипофракционирование в лечении больных меланомой кожи с множественным метастатическим поражением головного мозга

В современном мире метастатическое поражение головного мозга является одной из главных проблем онкологии. Однако точные данные о встречаемости таких пациентов получить достаточно сложно ввиду большого количества факторов: недообследованности (часть пациентов умирают до постановки диагноза), сложности с аутопсией в некоторых странах. Чаще всего в головной мозг метастазирует рак легкого, причем как нейроэндокринный, так и немелкоклеточный подтип (19,9%), меланома (6,9%), рак почки (6,5%), рак молочной железы (5,1%) [1].

В связи с вышеуказанными данными международные стандарты рекомендуют выполнять МРТ головного мозга при постановке диагноза рака почки, мелкоклеточного рака легких, при IB—IV стадии немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), при IIIB—IV стадии меланомы [2—5].

Вероятность метастатического поражения головного мозга на момент постановки диагноза меланомы кожи и слизистых оболочек составляет от 10 до 40%. Частота выявления метастазов зависит от стадии процесса, чем стадия выше, тем чаще диагностируется поражение головного мозга, вплоть до 40% при IV стадии. Стоит также отметить, что в 20 − 50% случаев регистрируются множественные интракраниальные метастазы с сохранением зависимости стадия — частота. При этом у пациентов с III стадией развивается метастатическое поражение в среднем через 20 мес, с IV стадией — через 6 мес. Также стоит отметить, что в среднем у 50% больных метастазы в головном мозге при меланоме сочетаются с экстракраниальной диссеминацией опухолевого процесса. Без лечения показатель общей выживаемости (ОВ) в данной группе пациентов составляет 1,8 мес [6—10].

Репутация меланомы как опухоли, нечувствительной к радиотерапии, не подтвердилась при высокой РОД (6 Гр и более), в частности, при проведении стереотаксической лучевой терапии (ЛТ) по поводу метастатического поражения головного мозга (полная регрессия опухоли составляет от 85 до 95%) [11, 12].

Меланома является гетерогенной опухолью со значениями радиобиологического соотношения α/β клеток в диапазоне от 0,6 до 33 Гр. В настоящее время общепринято считать соотношение α/β для большинства клеток меланомы должно быть равно 0,6 Гр. Эти данные предполагают, что для контроля роста и элиминации меланомы требуются высокие РОД [13—15].

На настоящий момент вариативность лекарственного лечения, проводимого при интракраниальном метастатическом поражении, довольно высока: применяются химиотерапевтические препараты, иммунная и таргетная терапия. Традиционные системные химиотерапевтические методы лечения крайне неэффективны. Алкилирующие агенты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), такие как фотемустин, при применении которого медиана ОВ достигает 2,8 мес, или темозоломид — ОВ составляет 3,5 мес, продемонстрировали сомнительную клиническую пользу в отличие от современной таргетной и иммунной терапии [16, 17].

Таргетная терапия показала себя эффективным методом лечения множественного интракраниального метастазирования при меланоме, однако выживаемость без прогрессирования (ВБП) (локальный интракраниальный контроль) почти всегда не достигает 6 мес (табл. 1) [18—21].

Таблица 1. Исследования, показывающие эффективность таргетной терапии

Иммунная терапия на настоящий момент является наиболее эффективным методом лечения множественного интракраниального поражения при меланоме, однако локальный контроль интракраниальных очагов при моноиммунотерапии не всегда достигает и 30%, а при комбинированной терапии максимальные результаты составляют 57% (табл. 2) [22–27].

Таблица 2. Исследования, показывающие эффективность иммунной терапии

Использование только локальной лучевой терапии связано с высоким риском появления новых внутримозговых очагов − 27 против 76% при ОВГМ, большинство таких образований симптоматические и связанны с неврологическим дефицитом, что резко ухудшает качество жизни и требует повторного проведения лечения (ЛТ или химиотерапии), что в свою очередь связано со значительными когнитивными нарушениями [28, 29].

Цель исследования — разработка нового режима дистанционной лучевой терапии методом экстремального гипофракционирования дозы облучения всего объема головного мозга и изучение токсичности и переносимости.

В настоящее время в МНИОИ им. П.А. Герцена проводится рандомизированное проспективное научно-клиническое исследование: «Дистанционная лучевая терапия методом экстремального гипофракционирования у больных с множественным метастатическим поражением головного мозга меланомой кожи и слизистых».

В протокол клинического исследования на данный момент включено 45 пациентов с множественным метастатическим поражением головного мозга (5 очагов и более или с меньшим количеством очагов, но при отсутствии показаний к стереотаксической радиотерапии). При проведении на первом этапе лечения таргетной терапией, при наличии мутации BRAF/C-KIT или иммунотерапии такие пациенты включаются в исследование только при интракраниальном прогрессировании на фоне или после завершения лекарственного лечения.

Больные распределены на 2 группы методом конвертов в момент проведения топометрической подготовки. 1-я группа (исследования) получила лечение в объеме ОВГМ с РОД 6,5 Гр, 3 раза в неделю, СОД 26 Гр, пролечено 24 пациента, не закончил 1 человек по причине кровоизлияния в метастаз. 2-я группа (контрольная) получила лечение согласно клиническим рекомендациям в объеме ОВГМ с РОД 3 Гр, ежедневно, СОД 30 Гр, пролечен 21 пациент, не закончили 3 человека по причине кровоизлияния в метастаз. Группы были однородны по возрасту, шкалам функционального состоянии пациента ECOG, ИК, неврологического состояния по шкале NANO, прогностическим шкалам GPA, RPA.

Медианы выживаемости статистически значимо не различаются: 4,500 мес в исследуемой группе против 4,017 в контрольной; p=0,3436 (рис. 1).

Рис. 1. Медиана выживаемости при разных вариантах фракционирования.

Непосредственная эффективность терапии отражена на графике (рис. 2), показан лучший локальный контроль в исследуемой группе с уменьшением среднего суммарного объема очагов (p=0,0199) с 19,8 до 10,65 см³ (на 46,21%), среднего количества очагов (p=0,0481) с 18,26 до 14,95 (18,13%) при проведении контрольного исследования через 2 мес против уменьшения среднего суммарного объема очагов с 21,83 до 20,14 см³ (на 7,32%) и увеличения среднего количества очагов с 38,38 до 47,92 (на 19,9%) при проведении стандартного режима лечения.

Рис. 2. Сравнение объема очагов и их количество при разных вариантах фракционирования до и после лучевой терапии.

Отмечено улучшение среднего прогноза по шкале GPA (рис. 3) с 0,913 (до начала ЛТ) до 1,421 (на 35,75%) в исследуемой группе против улучшения среднего прогноза с 0,7188 (до начала ЛТ) до 0,8077 (на 11%) в контрольной; p=0,0144.

Рис. 3. Сравнение GPA при двух видах фракционирования до и после лучевой терапии.

Также отмечена эффективность в снижении средней дозы дегидратационной терапии с 4,348 до начала лечения до 3,217 (26,01%) в исследуемой группе против снижения с 4,375 до начала лечения до 3,750 (14,28%) в контрольной; p=0, 6592.

Не выявлено корреляции между объемом очагов, количеством очагов и ИК/ECOG/GPA/RPA/NANO.

При оценке токсичности проводимого лечения были выявлены кровоизлияния в метастаз, вызвавшие неврологические нарушения III степени по RTOG в 1 (4,16%) из 24 случаев в исследуемой группе, в 3 (14,28%) из 21 в контрольной. По данным литературы [30], частота кровоизлияний в метастазы при меланоме составляет до 54%, что ухудшает прогнозы и увеличивает сложность лечения этой группы пациентов. В 100% случаев была выявлена алопеция I—II степени по NCI CTCAE v5.0.

Группа пациентов с множественным метастатическим поражением головного мозга при меланоме обладает крайне неблагоприятным прогнозом, что представляет собой определенную проблему при лечении. Гипофракционные режимы с учетом радиобиологических особенностей меланомы могут помочь в решении этой проблемы, что демонстрируют данные нашего исследования.

Статистически достоверно достигнут лучший локальный контроль: сравнение эффекта по уменьшению объема метастазов (19,80—10,65 в исследуемой группе против 21,83—20,14 в контрольной; p=0,0199) и их количества, (18,26—14,95 в исследуемой группе против 38,38—47,92 в контрольной; p=0,0481). Статистически достоверно достигнута эффективность в улучшении среднего прогноза по шкале GPA (0,913—1,421 в исследуемой группе против 0,7188—0,8077 в контрольной; p=0,0144).

Гипофракционный режим представляет собой более эффективный метод в связи с меньшим количеством пациентов, прекративших терапию по причине кровоизлияния в метастаз.

Гипофракционная лучевая терапия на весь объем головного мозга является эффективной с точки зрения локального контроля и улучшения прогноза. Такой режим лечения может помочь в улучшении комплексного подхода к лечению множественных интракраниальных метастазов при меланоме. Однако для получения окончательных выводов необходимо продолжать исследование.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Медведев С.В., Хмелевский Е.В., Маслов Е.Д.

Сбор и отработка материала — Медведев С.В., Маслов Е.Д., Карагодина Ю.Б., Кисарьев С.А., Марков С.Э., Лапина С.А., Топоров П.С.

Написание текста — Маслов Е.Д.

Статистическая обработка — Медведев С.В., Хмелевский Е.В., Маслов Е.Д.

Редактирование — Медведев С.В., Хмелевский Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.