Олигометастатическая болезнь (ОМБ) — это промежуточный этап развития опухолевого процесса между солитарным очагом и генерализацией процесса, при которой локальные методы лечения всех очагов в организме как первичной опухоли, так и ее метастазов могут потенциально привести к полному контролю над злокачественным новообразованием. ОМБ представляет собой интересный и актуальный вопрос, которому посвящено много исследований: метастазы колоректального рака в печени, метастазы рака молочной железы, почки, колоректального рака в легких, метастазы в костях. Тактика ведения пациентов с олигометастатическим поражением головного мозга в настоящее время не до конца ясна. Ключевым вопросом является место локальных методов лечения, среди которых конкурируют хирургия и стереотаксическая лучевая терапия. Данная статья посвящена не конкуренции, а возможностям совмещения этих методов для лучшего контроля заболевания.

Олигометастатическое заболевание относится к промежуточному клиническому состоянию в спектре между локализованным заболеванием и диффузным метастатическим распространением. В этой модели пациент с несколькими отдаленными метастазами может иметь биологию опухоли с ограниченным потенциалом для метастатического распространения по сравнению с пациентом с более обширным заболеванием. В 2020 г. European Society for Radiotherapy and Oncology and European Organisation for Research and Treatment of Cancer OligoCare был предложен вариант классификации и критериев олигометастатической болезни [1]. Согласно представленному авторами определению, ОМБ представляет собой состояние злокачественного процесса с наличием 1—5 очагов отдаленных метастазов; при этом:

— контроль над первичным очагом не обязателен — он опционален;

— все очаги должны быть потенциально и безопасно курабельными;

— концепция ОМБ не зависит от локализации первичной опухоли, ее морфологии, локализации метастазов;

— максимальное количество облучаемых очагов определяется только безопасностью воздействия на них, но с учетом факторов прогноза;

— адекватные технологии лучевой терапии (SBRT, гипофракционированная IMRT) — это минимальное требование для воздействия на олигометастазы с радикальной целью;

— в настоящее время не существует доступных в клинической практике биомаркеров, которые позволяли бы отличить олигометастатическое заболевание от полиметастатического;

— единственный инструмент для диагностики и оценки олигометастатического заболевания в настоящее время — это клинически доступные методы медицинской визуализации (КТ, МРТ и ПЭТ).

Консенсусное заявление ESTRO-ASTRO 2020 г. не различало экстра- и интракраниальные метастазы в своем определении олигометастатического заболевания. Нужно отметить, что в этом консенсусном документе анализируются методы лечения преимущественно экстракраниальной ОМБ, однако следует отметить, что авторы Консенсуса ASTRO-ESTRO 2020 г. рекомендовали не исключать лиц с внутричерепными метастазами из исследований олигометастатических пациентов. Основным вариантом локального лечения рассматривалась стереотаксическая радиотерапия в комбинации с персонализированным лекарственным лечением [2—4].

Основное большинство работ по ОМБ с церебральными очагами посвящено проведению стереотаксической радиохирургии. Рандомизированные исследования показали, что стереотаксическое облучение само по себе эффективно для лечения до 4 метастазов в мозге с уменьшением нейрокогнитивных побочных эффектов и без ущерба для общей выживаемости (OS). Однако более поздние данные свидетельствуют, что пациенты, имеющие до 10 метастазов в мозге, могут получить пользу от стереотаксической лучевой терапии (stereotactic radiosurgery) (SRS). В текущих исследованиях изучается, может ли стереотаксическая радиохирургия дать преимущество пациентам с более чем 10 метастазами в головном мозге перед облучением всего объема головного мозга [5, 6].

Хирургическую составляющую нельзя недооценивать в плане курации жизнеугрожающих осложнений ввиду возможности быстрого устранения масс-эффекта и улучшения неврологического статуса пациента. Совместное руководство ASCO–SNO–ASTRO (2022) [7] рекомендует:

— незамедлительную локальную терапию (хирургия и/или лучевая) при симптомных метастазах;

— преимущественно SRS для 1—4 очагов (условно и для 5—10 при хорошем статусе), а также после резекции вместо облучения всего объема головного мозга для сохранения когнитивных функций;

— рассматривать хирургическую резекцию при крупных очагах с масс-эффектом и у пациентов с хорошим статусом.

Для случаев солитарного метастатического поражения головного мозга роль хирургического вмешательства вполне признана. Однако при множественных метастазах роль хирургии менее очевидна, так как такое распространение предполагает низкую ожидаемую продолжительность жизни. Также опасения вызывает возможный рост оставшихся очагов в периоперационном периоде после удаления доминирующего метастаза, или появление новых. Хирургическое лечение наиболее крупных очагов оправдано и при множественных метастазах с целью создания условий для дальнейшего противоопухолевого лечения [8].

Послеоперационная SRS ложа удаленной опухоли стала стандартом вместо наблюдения либо облучения всего объема головного мозга благодаря лучшему локальному контролю и меньшему влиянию на когнитивные функции. Однако при больших размерах полости удаленной опухоли, учитывая необходимость включения краевой зоны, возрастает риск не только радионекроза, но и локального лептоменингеального рецидива, составляющего, по некоторым данным, от 10 до 30% [9, 10].

В плане олигометастатического поражения ЦНС в настоящее время существует концепция «доминирующего метастаза», что предполагает наличие нескольких очагов, где один вызывает клиническую симптоматику за счет перифокального отека, масс-эффекта (компрессия ликвороотводящих путей, смещение срединных структур, невральная компрессия).

Цель данной работы — попытка совместить преимущества хирургического и радиохирургического методов лечения пациентов, предложить вариант сокращения времени на проведение локального лечения со снижением рисков как лучевого, так и хирургического подхода.

Материал и методы

В отделении нейрохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена было пролечено 40 пациентов с олигометастатическим поражением головного мозга. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице. У всех пациентов был верифицированный первичный опухолевый процесс и от 2 до 5 включительно церебральных метастазов. Все пациенты отвечали критериям олигометастатического заболевания, для чего перед включением в группу исследования проводилось комплексное обследование, предпочтительно ПЭТ всего тела с 18 ФДГ. Исключение составляли пациенты с метастазами рака почки, для которых преимуществ ПЭТ перед КТ трех полостей не имеется. Перед началом лечения тактика лечения всех пациентов обсуждалась на консилиуме, в обязательном порядке проводилась очная консультация радиотерапевта и нейрохирурга. Все пациенты до начала лечения проходили консультацию анестезиолога на амбулаторном этапе для того, чтобы исключить вариант появления анестезиологических противопоказаний перед операцией после уже проведенного облучения. На первом этапе выполнялось облучение доминирующего очага по границам опухолевого узла с захватом CTV (Clinical Target Volume — клинический объем мишени) + 1 мм (15—18 Гр однократно) и оставшихся мелких метастазов без краевого захвата в радикальной дозе (CTV+0 мм; 24 Гр за 1—3 фракции). Размеры доминирующего очага не лимитировались стандартными предельно допустимыми 3 см. В данной ситуации риски нарастания перифокального отека при высокой дозе облучения, аккумулированной в крупном очаге, нивелируются его последующим удалением в течение 1—3 сут. Далее в течение 1—3 сут проводилось хирургическое лечение в объеме удаления наибольшего доминирующего очага.

Клиническая характеристика пациентов

Результаты

Особенностей микрохирургического удаления, связанных с предыдущим облучением, мы не отметили. Клинически не отмечалось увеличения отека, изменения структуры метастаза, кровоснабжения, реакции покровных тканей. Также при гистологическом исследовании макро- и микроскопически не отмечалось существенных изменений строения метастаза. Отсутствие данных изменений обусловлено радиобиологическими особенностями, при которых ДНК-повреждение и запуск апоптоза/некроза начинаются сразу, а максимум раннего некроза описан примерно к 24 ч после SBRT/SRS, в связи с чем нет смысла оперировать раньше суток, но и не откладывать операцию более чем на 72 ч до развития острых лучевых реакций [11]. Из 40 пациентов нашей группы 2 (5%) умерли в раннем послеоперационном периоде, обе смерти были обусловлены с ишемией в ипсилатеральной половине ствола головного мозга, что и привело к неблагоприятному исходу. У одной пациентки возникла тяжелая полисегментарная пневмония, потребовавшая длительного лечения с применением 2 линий антибиотиков. Прочих ишемических, геморрагических осложнений, трудностей заживления послеоперационной раны не отмечалось.

Мы столкнулись с небольшим количеством хирургических и терапевтических осложнений (grade ≥3 по CTCAE/RTOG), которые меньше суммарных при отдельно лучевом (2,9—6%, по данным различных исследований) и отдельно хирургическом этапе лечения (1,9—20%). Важно отметить, что после выписки из стационара и снятия швов пациенты незамедлительно начинали противоопухолевое лечение, им не потребовалось 3—4 нед для формирования ложа удаленной опухоли, пригодного для послеоперационного облучения.

Результаты общей и безрецидивной выживаемости представлены на рис. 1. Сокращение времени проведения локального лечения наряду с лучшим локальным контролем являлось одним из факторов улучшения общей выживаемости. Медиана общей выживаемости составила 12 мес. Локальный контроль в отношении не только отсутствия рецидива в ложе удаленной опухоли, но и роста в зоне ранее облученных очагов в течение 4 мес составил 95%. До настоящего времени ни у одного пациента не зарегистрировано случаев локальной лептоменингеальной прогрессии в зоне операции, частота которой при отсроченном облучении ложа удаленной опухоли составляет до 30%. До настоящего времени (декабрь 2025 г.) живы 18 пациентов. Из них 6 завершили комплексное лечение и находятся под строгим динамическим наблюдением, остальные получают системное противоопухолевое лечение.

Рис. 1. Диаграмма достигнутых результатов лечения.

Клинический пример

Пациент К., 37 лет, в связи с периферическим раком верхней доли левого легкого pT1bN2M0 (аденокарцинома, EGFR-, BRAF -, ALK-, ROS 1-, PD-L1 менее 1%) в онкологическом диспансере Мурманска 08.02.24 выполнена расширенная верхняя лобэктомия левого легкого. Далее, в апреле 2024 г. проведено 2 курса химиотерапии (этопозид+цисплатин). По данным плановой МРТ от мая 2024 г. выявлено 5 очагов олигометастатического поражения головного мозга. В мае 2024 г. проведен 1 курс иммунотерапии атезолизумабом. При КТ от 27.04.24 установлено увеличение парааортальных лимфатических узлов до 21×13 и 16×12 мм (без динамики с января 2024 г.). При МРТ от 06.05.24 (рис. 2, а—в) выявлены 5 очагов: в височной справа до 3,5 см (отек до 8 см), в теменной справа до 1,1 см, в затылочной справа до 1,4 см, в лобной слева до 1,7 см, в затылочной слева до 1,3 см, сдавление заднего рога, дислокация до 5 мм. 18.06.24 проведена лучевая терапия на аппарате Кибер Нож с облучением 4 метастазов (субкортикально в левой лобной доле, медиально в левой затылочной доле, субкортикально в правой затылочной доле, в доральном отделе правой лобной доли) со средней дозой 24 Гр (CTV + 0 мм) за 1 фракцию и метастаза в левой гемисфере мозжечка со средней дозой 18 Гр (CTV + 0 мм) за 1 фракцию. Проведена лучевая терапия на аппарате Кибер Нож с облучением метастаза правой височной области со средней дозой 15 Гр (CTV+1 мм) за 1 фракцию. 19.06.24 выполнено микрохирургическое удаление опухоли правой височной области. Гистологическое исследование: метастаз в головном мозге аденокарциномы микропапиллярно-солидного строения с лечебным патоморфозом 1-й степени по Г.А. Лавниковой (1979 г.). С июля по сентябрь 2024 г. проведено 3 курса лекарственного лечения по схеме: атезолизумаб + паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб. По данным контрольного обследование от сентября 2024 г. диагностирован частичный ответ, согласно критериям RECIST1.1. — 42% (всего по данной схеме проведено 6 курсов). Далее пациент продолжил лечение по поддерживающей схеме: бевацизумаб + атезолизумаб до января 2025 г. При контрольной МРТ (рис. 3, а—в) не отмечается признаков рецидива, в том числе появления лептоменингеальной прогрессии.

Рис. 2. МРТ головного мозга, режим Т1 с внутривенным контрастным усилением, до неоадьювантной лучевой терапии и операции. Аксиальная проекция.

а — доминирующий очаг; б — конвекситальный очаг в левом полушарии; в — конвекситальный очаг в правой лобной области.

Рис. 3. МРТ головного мозга, режим Т1 с внутривенным контрастным усилением через 4 мес после комбинированного лечения. Аксиальная проекция.

а — ложе удаленной опухоли без признаков роста или лептоменингеальной прогрессии; б — очаг в левой лобной области уменьшился на 42%; в — очаг в правой теменной области не определяется.

Обсуждение

ОМБ рассматривается как промежуточное состояние между локализованным и диссеминированным опухолевым процессом, при котором ограниченное число метастазов поддается радикальному локальному лечению. В нейроонкологии это чаще всего 1—4 (иногда до 5—10 при малом суммарном объеме) интракраниальных очага. Современные руководства рекомендуют индивидуализированную комбинацию хирургического вмешательства и стереотаксической лучевой терапии, при этом резекция крупного/симптомного «доминирующего» очага остается ключевым вариантом у больных с масс-эффектом.

В последние годы активно изучается неоадъювантное (предоперационное) радиохирургическое лечение как способ снизить риск лептоменингеального диссеминирования и радионекроза и упростить интеграцию системной терапии.

По результатам лечения нашей группы пациентов медиана общей выживаемости при сочетании хирургического и лучевого методов выше описываемых 6—9 мес при олигометастатическом поражении после только хирургического или только лучевого лечения [12].

Традиционно локальное лечение метастатической болезни независимо от олиго- или полиметастатического состояния проводилось исключительно с паллиативной целью. Стратегия системного лечения зависела от нескольких факторов, включая характеристики пациента, такие как возраст и сопутствующие заболевания; тип первичной опухоли и молекулярные особенности заболевания; характер, объем и скорость прогрессирования заболевания; наличие симптомов; предшествующая история лечения, ответ на системное лечение или интервал без проявления болезни.

За последнее 10-летие понимание биологии метастатических опухолей головного мозга радикально трансформировалось от «терминального состояния» до потенциально излечимой фазы болезни. Эпидемиологические данные указывают, что до 30% пациентов с метастазами в головном мозге соответствуют критериям олигометастатического статуса [12]. Прогресс в нейровизуализации, локальных методах лечения (стереотаксическая радиохирургия, микрохирургия) и системной терапии (иммунотерапия, таргетные препараты) позволил увеличить медиану общей выживаемости с исторических 4 до 25—40 мес у отдельных когорт пациентов [13, 14].

Практические выводы

Критерии отбора для проведения неоадьювантной лучевой терапии:

1) выраженный масс-эффект/жизнеугрожающая дислокация;

2) неоперабельность остальных очагов при их пригодности к SRS;

3) необходимость верификации диагноза/исключения некроза/глиоза;

4) радиорезистентные первичные опухоли (меланома, почечно-клеточный рак);

5) наличие осложненного течения процесса: кровоизлияние в один из метастазов, по причине чего он и становится «доминирующим».

Предлагаемый алгоритм ведения пациента с ОМБ:

1. Проведение комплексного обследования, включая ПЭТ-КТ всего тела и МРТ головного мозга с шагом не более 1 мм.

2. Обсуждение тактики лечения на консилиуме с участием нейрохируга, лучевого терапевта и химиотерапевта.

3. Стратификация: число/объем/локализация очагов; статус пациента (ECOG), контроль системного заболевания; молекулярные опции системной терапии.

4. Выделение доминирующего очага по критериям: 2–3 см и более, масс-эффект, симптоматика.

5. Облучение доминирующего очага в предоперационной дозе с краевым захватом, остальных очагов по радикальной программе по границам контрастного усиления.

6. Удаление доминирующего очага в течение 0–3 сут после лечения.

7. Повторное обсуждение системного лечения после получения результатов планового гистологического исследования удаленной опухоли.

Заключение

Эволюция подходов к лечению распространенных злокачественных образований не может не впечатлять. В начале развития онкологии как прикладной науки говорилось о потенциальной излечимости пациентов с опухолями I—III стадии. Потом появился опыт длительной устойчивой ремиссии, если метастаз был солитарным. Теперь мы показываем возможность излечения даже при олигометастатическом процессе.

Для пациентов с олигометастатическим поражением головного мозга оптимальна персонализированная, агрессивная локальная тактика в сочетании с системной терапией. У больных с крупным/симптомным доминирующим очагом резекция остается важнейшим инструментом контроля масс-эффекта и улучшения неврологического статуса. Предоперационная радиохирургия — метод, который логически и дозиметрически решает ряд проблем облучения и демонстрирует обнадеживающие результаты по контролю и снижению риска лептоменингеальной прогрессии при сопоставимой токсичности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Зайцев А.М., Даценко П.В.

Сбор и обработка материала —Кирсанова О.Н., Кисарьев С.А., Михайлов Н.И., Кобылецкая Т.М., Беликова А.А.

Статистическая обработка — Кирсанова О.Н.

Написание текста — Кирсанова О.Н.

Редактирование —Зайцев А.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.