Отдаленные результаты лечения больных раком предстательной железы, перенесших лучевую терапию в сочетанном варианте

В структуре онкологических заболеваний в Российской Федерации в 2023 г. рак предстательной железы (РПЖ) занимает 1-е место и составляет 19,1% всех случаев онкологических заболеваний у мужчин. В России число больных с выявленной локализованной формой РПЖ увеличилось с 48,4% в 2012 г. до 63% в 2022 г. В связи с сохраняющимся ростом уровня заболеваемости РПЖ как в нашей стране, так и во всем мире актуальным является совершенствование и активное внедрение современных методов терапии локализованных форм этого заболевания. Достигнуты значительные успехи в диагностике, лечении, реализации скрининговых программ по РПЖ, в связи с чем неуклонно растет доля впервые выявленных больных с локализованными формами заболевания [1, 2].

РПЖ развивается преимущественно у пациентов пожилого и старческого возраста. Показания к хирургическому лечению у этой категории больных ограничены, поскольку они часто имеют выраженную сопутствующую патологию. Лучевая терапия у этих пациентов выходит на первое место [3, 4].

РПЖ является гетерогенным заболеванием, которое зачастую может проявляться как хронический процесс. У пациентов высокого риска прогрессирования заболевание может иметь агрессивный характер с вероятностью летального исхода до 70% [5].

Публикации в Российской научной литературе об использовании сочетанной лучевой терапии (СЛТ) немногочисленны, а в аспекте оценки отдаленных результатов лечения практически отсутствуют [6].

Для лечения локализованного РПЖ промежуточного и неблагоприятного прогноза в клиниках с необходимым медицинским оборудованием возможно применение сочетания дистанционной и внутритканевой лучевой терапии. Сочетание дистанционной и контактной лучевой терапии у пациентов групп промежуточного и неблагоприятного прогноза необходимо ввиду высокого риска поражения регионарных лимфатических узлов [7, 8].

Данные литературы [9,10] подтверждают, что эскалация дозы ионизирующего излучения в опухолевом очаге значительно увеличивает безрецидивную и канцерспецифическую выживаемость пациентов с РПЖ.

Радиобиологические особенности гипофракционирования с применением ультравысоких доз облучения создают наиболее выгодное терапевтическое соотношение между тумороцидным эффектом радиотерапии опухолевых клеток и повреждающим воздействием на нормальные ткани [11,12].

Основная цель исследования — оценка безрецидивной выживаемости, качества жизни и мочеиспускания у больных, перенесших СЛТ с использованием сочетания контактной (имплантация радиоизотопа в ткань органа, пораженного опухолью) и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ).

За период с 2013 по 2016 г. в обследование было включено 229 пациентов с локализованным РПЖ Т1—3N0M0. Все больные получили СЛТ по радикальной программе на аппаратах GammaMed iX plus и Elekta synergy S на базе БУЗ ВО «Воронежский областной научно-клинический онкологический центр».

Аденокарцинома предстательной железы была верифицирована у всех пациентов. Для оценки степени распространенности опухолевого процесса и стадии заболевания применялись МРТ и ОФЭКТ/КТ. Согласно критериям NCCN, в обследование включены пациенты промежуточного или высокого риска прогрессирования.

Всем больным была проведена СЛТ по радикальной программе, включающая две имплантации ¹⁹²Ir в ткань ПЖ и курс ДЛТ. При проведении брахитерапии (БТ) суммарная очаговая доза (СОД) на ПЖ составляла 20 Гр за 2 фракции. Курс ДЛТ включал 23 фракции лучевой терапии с СОД на область предстательной железы, семенных пузырьков, парапростатической клетчатки и регионарных лимфатических коллекторов 46 Гр с использованием технологии расчета дозиметрических показателей VMAT. Изоэффективная доза (EQD2) на ПЖ была 111,7 Гр, на пути регионарного лимфооттока– 46 Гр.

Неоадъювантный режим андрогендепривационной терапии (АДТ) проводился пациентам в течение 1—3 мес. с целью коррекции дизурических проявлений и уменьшения объема ПЖ. Адъювантный курс АДТ получали больные РПЖ с промежуточным прогнозом в течение 4—6 мес., с неблагоприятным прогнозом 24—36 мес.

Характеристика пациентов в группах представлена в таблице.

Характеристика больных РПЖ, получавших СЛТ

Через 3, 6, 9 и 12 мес. после лечения больным проводили контрольное обследование, которое включало определение ряда показателей: уровня простатспецифического антигена (ПСА), заполнение опросников IPSS, МИЭФ-5, трансректальное ультразвуковое исследование. С целью диагностирования локального рецидива и/или отдаленного метастазирования выполнялись МРТ с контрастированием и остеосцинтиграфия (ОФЭКТ-КТ).

Для оценки выживаемости применяли метод Каплана–Мейера. При расчете достоверности данных использовали критерий логранговый. Безрецидивную выживаемость оценивали на основании критериев Phoenix. За событие был определен подъем уровня ПСА более чем на 2 нг/мл от надира. Статистически значимыми считали значения p<0,05. При p>0,1 статистически значимых различий не выявлено, при p>0,05 и p<0,1 различия считали незначимыми. Статистический анализ был выполнен с использованием программы STATISTICA v.10. Оценку токсичности радиотерапии проводили в соответствии с классификацией RTOG/EORTC.

Медиана наблюдения составила 112±6,7 мес. При анализе клинического материала за время проведения исследования 152 пациента умерли по причинам, не связанным с РПЖ.

За период наблюдения от РПЖ умерли 8 пациентов, канцерспецифическая выживаемость составила 96,8% (рис. 1).

Рис. 1. Канцерспецифическая выживаемость пациентов, перенесших лучевую терапию в сочетанном варианте.

Биохимический рецидив выявили у 30 (13,1%) пациентов, локальный рецидив — у 2 (0,9%), отдаленные метастазы в костях диагностировали у 8 (3,5%). Случаев метастазирования по лимфатической системе зарегистрировано не было. Всем больным с биохимическим рецидивом проводили курс АДТ. Пациентам с распространением опухоли по костной системе назначали курс АДТ с паллиативной ДЛТ на очаги наибольшей болезненности в костях скелета, при локальных рецидивах всем выполняли радикальную простатэктомию. После развития кастратрезистентной формы РПЖ лечение проводили в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению РПЖ Минздрава России.

Также пациенты были стратифицированы по группам риска прогрессирования согласно критериям NCCN. В группе промежуточного прогноза у 12 (5,24%) больных был обнаружен биохимический рецидив, у 1 (0,44%) — локальный рецидив и у 3 (1,31%) болезнь распространилась на костную систему. В группе неблагоприятного прогноза у 18 (7,86%) больных был диагностирован биохимический рецидив, у 1 (0,44%) пациента выявлен локальный рецидив и у 5 (2,18%) — метастазы в костях.

Проанализировав клинический материал, можно сделать вывод, что риск метастазирования по костной системе у пациентов высокого риска статистически значимо (p=0,043) выше, чем у больных промежуточного прогноза. Биохимические рецидивы в группе пациентов с промежуточным прогнозом наблюдались реже (p=0,075).

Убедительных данных зависимости риска развития биохимических, локальных рецидивов и метастазирования опухоли в костную систему от степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона и инициального ПСА не получено.

Безрецидивная выживаемость за анализируемое время наблюдения составила в группе промежуточного риска прогрессирования 85,3% (группа 1), в группе высокого риска — 80,3% (группа 2) (рис. 2).

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость в зависимости от группы риска прогрессирования (р_log-rank=0,043).

Анализ медицинской документации пациентов, перенесших СЛТ в условиях БУЗ ВО «ВОКОД», показал отсутствие осложнений III—IV степени по шкале RTOG/EORTC. Ранние осложнения со стороны нижних мочевыводящих путей зарегистрированы у 103 (45%) больных (I степень у 81 (35,4%), II степень у 22 (9,6%)), со стороны прямой кишки — у 4 (1,75%) больных (I степень у 3 (1,3%), II степень у 1 (0,45%)). Генитоуринарные осложнения через 6—12 мес. после проведенного курса СЛТ наблюдались у 53 (23,1%) больных (I степень у 45 (13,5%), II степень у 8 (3,5%)). Гастроинтестинальные осложнения выявлены в отдаленном периоде у 2 (0,9%) пациентов (I степень у 1 (0,45%), II степень у 1 (0,45%)).

В 34,1% случаев наблюдались жалобы на учащенное мочеиспускание. Оценка качества жизни и нарушений мочеиспускания проводилась с применением опросника IPSS и QoL. Анализ данных показал, что у пациентов, перенесших СЛТ на момент опроса, средний балл IPSS составил 10,2±2,6, что соответствует умеренным нарушениям мочеиспускания. Средний балл QoL был 2,7±0,7, что говорит о хорошем качестве жизни.

При оценке качества жизни пациентов после лечения были отмечены хорошая переносимость, минимальное количество отдаленных нежелательных проявлений. Через 6—12 мес. после лечения основная часть пациентов вернулись к обычному образу жизни.

В обзоре данных литературы, опубликованном в рекомендациях GEC/ESTRO по применению высокомощностной БТ в лечении локализованного рака, показаны результаты применения СЛТ в онкологических клиниках Великобритании, Италии, Германии, Норвегии. В группе промежуточного риска прогрессирования безрецидивная выживаемость составила от 70 до 100% за период наблюдения 40–105 мес. В группе высокого риска прогрессирования показатели безрецидивной выживаемости варьировали от 43 до 98%. Авторы продемонстрировали низкий профиль токсичности лечения: осложнения III—IV степени по шкале RTOG/EORTC наблюдались в 1—12,2% случаев со стороны нисходящих мочевых путей и в 0,3–10% со стороны прямой кишки [10].

Согласно радиобиологическим характеристикам ацинарной аденокарциномы, физическими свойствами источника ¹⁹²Ir, брахитерапия позволяет подводить более высокие дозы облучения к ПЖ, в сравнении с ДЛТ, снизить лучевую нагрузку на смежные критические органы и системы организма. Это обеспечивает достижение локального контроля над опухолью с минимальной потерей качества жизни больного. РПЖ все чаще выявляется у более молодых мужчин, заинтересованных в сохранении высокого качества жизни, на ранних стадиях заболевания, что связано с реализацией скрининговых программ, увеличением продолжительности жизни населения.

При проведении БТ используется технология, обладающая возможностью подведения высоких дозы облучения на ПЖ. При БТ в реальном времени проводится планирование лучевой терапии. В зависимости от активности источника ¹⁹²Ir время облучения варьирует от 10 до 50 мин. При этом за счет введенных интрастатов ПЖ фиксирована. При применении технологии БТ с использованием источника ¹⁹²Ir не наблюдается изменение положения простатического отдела уретры, мочевого пузыря, прямой кишки, а изменения объема и формы данных органов минимальны. Это позволяет в заданном объеме эскалировать дозу облучения к предстательной железе, снижая дозную нагрузку на критические органы, что приводит к уменьшению генитоуринарных и гастроинтестинальных осложнений при повышении локального контроля над опухолью.

Опыт по применению сочетания БТ с ДЛТ и интерес к этому методу лечения РПЖ в настоящее время возрастает с каждым днем. Высокая точность проведения дозы облучения с минимальной дозовой нагрузкой на смежные критические органы обеспечивает БТ. Это позволяет снизить нежелательные последствия лечения и достигнуть высокого контроля над опухолью.

Сочетанная лучевая терапия является высокоэффективным методом лечения РПЖ промежуточного и высокого риска прогрессирования с низким профилем токсичности. Анализ клинического материала БУЗ ВО «ВОНКОЦ» продемонстрировал высокие показатели выживаемости у больных РПЖ, перенесших СЛТ. Безрецидивная девятилетняя выживаемость составила в группе промежуточного риска прогрессирования 85,3%, в группе высокого риска 80,3%. Больные РПЖ промежуточного риска прогрессирования, получившие СЛТ, имеют достоверно лучшую безрецидивную выживаемость в сравнении с пациентами с высоким риском прогрессии (p_log-rank=0,043).

Отсутствие данных прямого сравнения результатов лечения в зависимости от режимов фракционирования, сопоставления с данными хирургического лечения, недостаток больших рандомизированных исследований по применению СЛТ оставляют клинически значимым и актуальным вопрос о проведении дальнейших разработок для выбора наиболее эффективной схемы лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Мошуров И.П., Каменев Д.Ю.

Сбор и обработка материала — Каменев Д.Ю., Быкова А.Д., Черкасова А.Ю.

Статистическая обработка — Каменев Д.Ю.

Написание текста — Каменев Д.Ю., Черкасова А.Ю.

Редактирование — Знаткова Н.А., Коротких Н.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.