Выбор локального метода лечения при солитарных метастазах в легких: хирургия или стереотаксическая лучевая терапия

Легкие являются наиболее частым органом отдаленного метастазирования ряда солидных опухолей, таких как первичный рак легкого, колоректальный рак, опухоли головы и шеи, рак молочной железы, саркомы мягких тканей и другие. У 20—54% онкологических больных во время болезни выявляют метастазы в легких, которые у 50% из них являются причиной онкологической летальности [1].

При солитарном метастазе в легком большинство онкологов (в том числе химиотерапевтов) считают оправданным использование локальных методов лечения, среди которых наибольшую известность получили хирургическое удаление метастазов и стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ).

Толчком для широкого внедрения хирургического лечения (ХЛ) в клиническую практику послужила публикация U. Pastorino и соавт. [2], в которой для оценки отдаленных результатов ХЛ в легких был проведен анализ случаев из международного регистра метастазов в легких, созданного еще в 1991 г. На основании данных о 5206 пациентах с метастазами в легких с различными гистологическими вариантами первичных опухолей были идентифицированы факторы благоприятного прогноза. С лучшим прогнозом, включая безрецидивный интервал 36 мес, были связаны солитарные метастазы в легких. Общая выживаемость (ОВ) в течение 5, 10 и 15 лет составила 36, 26 и 22% соответственно.

Клиновидная (атипичная) резекция легкого является наиболее распространенной операцией, позволяющей радикально удалить метастаз при максимальном сохранении легочной паренхимы. В то же время в зависимости от локализации метастаза в ряде клинических ситуаций для обеспечения радикальности операции требуется анатомическая резекция — сегмент-, лобэктомия или даже пневмонэктомия. Большинство операций выполняют мини-инвазивным доступом, что по сравнению с открытой хирургией снижает частоту послеоперационных осложнений, сокращает восстановительный период и обеспечивает лучшее качество жизни пациентов [3].

Следовательно, ХЛ — признанный метод лечения, обеспечивающий повышение выживаемости пациентов с метастатическим поражением легких.

Критериями отбора пациентов для ХЛ являются общее состояние пациента и степень выраженности нарушения функции сердечно-сосудистой и респираторной систем. При выраженных сопутствующих заболеваниях и высоком анестезиологическом риске пациенты признаются неоперабельными. В таких ситуациях в качестве альтернативы возможно применение СТЛТ.

СТЛТ — другой вариант локального лечения метастазов в легких. Неинвазивность, минимальные повреждения окружающей метастаз легочной паренхимы, возможность проведения лечения у неоперабельных больных, в том числе при дыхательной недостаточности III–IV степени, характеризуют СТЛТ как вариант локального противоопухолевого лечения у неоперабельных пациентов с метастазами в легких.

Эффективность лечения, безусловно, является одним из главных критериев оценки метода. Так, 2-я фаза рандомизированного многоцентрового исследования SABR COMET показала, что СТЛТ улучшает ОВ по сравнению со стандартным паллиативным лечением пациентов [4]. Достаточное число работ, опубликованных в настоящее время, доказывает эффективность СТЛТ у пациентов с метастатическим поражением легких. K. Hayashi и соавт. [5] на примере 73 пациентов с солитарными и единичными метастазами в легких (без метастазов в других органах) показали, что у лиц с солитарными метастазами после подведения суммарных очаговых доз (СОД) 52—60 Гр различными режимами гипофракционирования лучевые реакции 2-й и более степени не наблюдались. Двухлетний локальный контроль (ЛК) составил 89,1%, ОВ — 71,3%.

В то время как при хирургическом лечении метастазов в легких общепризнаны объемы вмешательства и хирургические доступы, для СТЛТ нет единого мнения о необходимой и достаточной СОД, режиме фракционирования, оптимальных границ облучаемого объема, что, очевидно, сегодня является предметом изучения и требует проведения дополнительных клинических исследований.

Таким образом, данные литературы [6, 7] показывают, что методы ХЛ и СТЛТ при хорошей переносимости являются эффективными и обеспечивают высокий ЛК метастазов в легких. Что выбрать? Ответ на этот вопрос мы постараемся дать в заключении нашей статьи.

Цель исследования — улучшение результатов лечения функционально неоперабельных больных с солитарными метастазами в легких.

В исследование включены данные о результатах лечения 133 пациентов с солитарным метастазом в легкое в возрасте от 24 до 88 лет, которым в МНИОИ им. П.А. Герцена была проведена СТЛТ или ХЛ. Перед лечением все пациенты прошли стандартные обследования: видеобронхоскопию, спирометрию, КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием и/или ПЭТ-КТ.

Группу СТЛТ составили 67 функционально неоперабельных пациентов: 27 (40,3%) женщин и 40 (59,7%) мужчин; группу ХЛ — 66 пациентов: 32 (48,5%) женщины и 34 (51,5%) мужчин.

Распределение больных по группам в зависимости от локализации первичной опухоли представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение больных в зависимости от локализации первичной опухоли.

Частота солитарного метастаза в легком при локализации первичной опухоли в молочной железе, женских половых органах, орофарингеальной зоне в обеих группах была одинакова. Также она была одинакова в подгруппе «другие», в которую вошли пациенты с солитарным метастазом не указанных выше локализаций. Обращает на себя внимание внимание значимое повышение частоты солитарного метастаза новообразований желудочно-кишечного тракта в группе ХЛ (48,4%) по сравнению с группой СТЛТ (14,9%). В то же время в группе СТЛТ метастазы первичного рака легких составили 41,8%, что значимо больше по сравнению с группой ХЛ.

Распределение больных по гистологической структуре по группам представлены на рис. 2.

Рис. 2. Распределение больных в зависимости от гистологической структуры первичной опухоли.

В обеих группах преобладали пациенты с аденокарциномой: СТЛТ проведена 27 (40,3±6,0%) пациентам, ХЛ — 35 (53,0±6,1%) и плоскоклеточным раком: СТЛТ выполнена 24 (35,8±5,8%), ХЛ — 15 (22,7±5,1%). Метастазы протокового рака выявлены у 6 (9±3,5%) пациентов в группе СТЛТ и у 6 (9,1±3,5%) в группе ХЛ. Метастазы сарком диагностированы в группе СТЛТ у 4 (6±2,9%), ХЛ у 3 (4,6±2,7%). В подгруппу «другие» включены пациенты с однократно выявленными неповторяющимися морфологическими формами опухоли. Достоверных различий между группами не выявлено (p>0,05). В связи с недостаточным для проведения анализа числом наблюдений стратификацию в зависимости от степени дифференцировки опухоли не проводили.

В зависимости от размеров метастатического очага пациентов разделили на две подгруппы: очаг менее 5 см и более 5 см (рис. 3).

Рис. 3. Распределение больных в зависимости от размеров солитарного метастаза.

В группе СТЛТ пациенты с метастазами менее 5 см составили 86,6±4,2%, в группе ХЛ — 86,4±4,2%. Метастазы более 5 см выявлены в 13,4±4,2% случаев в группе СТЛТ и в 13,6±4,2% в группы ХЛ. Значимых различий между группами не получено (p>0,05).

Таким образом, по полу и возрасту, гистологической структуре и размерам солитарных метастазов статистически значимых различий между группами не получено (p>0,05) и, следовательно, проведение сравнительного анализа правомерно.

Лучевую терапию метастазов в легких проводили в соответствии с принципами СТЛТ. Объем опухолевого очага (GTV) соответствовал клиническому объему облучения (CTV). Планируемый объем облучения (PTV) формировали с отступом 3 мм от CTV по всем направлениям. Покрытие объема PTV 95—100% изодозой являлось обязательным предписанием для расчета дозиметрического плана облучения. Предписания на критические органы и нормальные ткани соответствовали ограничениям пределов толерантности по QUANTEC. По объему PTV до 30 см³ было 82,2±4,7% PTV более 30 см³ — 17,8±4,7%. Лучевую терапию проводили в условиях активного контроля дыхания пациента (АВС) на вдохе. Перед каждым сеансом облучения проводили объемную визуализацию положения мишени (XVI).

При расположении мишени в периферической зоне легкого РОД 15 Гр, СОД 45—60 Гр подводили за 3 или 4 фракции. При расположении мишени в центральной зоне легкого (2 см от трахеи и главных бронхов) РОД 8—10 Гр подводили до СОД 30—50 Гр. РОД 15 Гр была подведена 49 (73,1±5,4%) пациентам, 10 Гр — 11 (16,4±4,5%) и 8 Гр — 7 (10,5±3,7%).

В группе ХЛ оперативное вмешательство выполняли с использованием видеоторакоскопического или открытого доступа в соответствии с утвержденными стандартами торакальной хирургии. Половине (33(50±6,2%)) больных была выполнена атипичная резекция легкого. Клиническая ситуация у остальных потребовала проведения анатомических резекций легкого: сегментэктомии у 2 (3±2,1%), лобэктомии у 29 (43,9±6,1%) и пневмонэктомии у 2 (3±2,1%) пациентов.

После завершения лечения больного с солитарным метастазом в соответствии с разработанным алгоритмом проводили обязательные контрольные обследования: видеобронхоскопию, спирометрию, КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием и/или ПЭТ-КТ. Обследования выполняли каждые 3 мес. в 1-й год и каждые 6 мес. в последующие годы наблюдения.

Медиана наблюдения в группе СТЛТ составила 28 мес., в группе ХЛ — 34 мес.

Как в группе СТЛТ, так и в группе ХЛ в процессе лечения осложнений, летальных исходов не было.

В то же время при динамическом наблюдении у 18 (26,9±5,4%) пациентов группы СТЛТ в первые 6 мес. после проведения лечения регистрировали явления лучевого пневмонита 1-й степени (RTOG 1) без клинических проявлений, не потребовавшие специального лечения. Необходимо подчеркнуть, что лучевой пневмонит 1-й степени был единственной лучевой реакцией, которую мы наблюдали. Каких-либо других реакций, в том числе характеризующих гематологическую токсичность, отмечено не было.

В группе ХЛ в раннем послеоперационном периоде у 6 (9,1±3,5%) пациентов были выявлены послеоперационные осложнения, такие как кровотечение у 1(1,5±1,5%), нагноение послеоперационной раны у 2 (3,0±2,1%), пневмония у 3 (4,6±2,6%). В раннем послеоперационном периоде после медикаментозной и/или хирургической коррекции послеоперационные осложнения были купированы, не потребовали дальнейшего лечения и не повлияли на качество жизни пациентов.

Сравнение осложнений лечения в группах СТЛТ и ХЛ считаем некорректным, так как послеоперационных осложнений в принципе не может быть в группе СТЛТ так же, как и постлучевых осложнений у пациентов группы ХЛ. В то же время подобное обстоятельство не исключает сравнительный анализ отдаленных результатов двух локальных вариантов лечения солитарного метастаза в легком.

На показатели ОВ пациентов с распространенным опухолевым процессом определенное влияние оказывает возможное неконтролируемое прогрессирование онкологического заболевания вне зоны локального лечения солитарного метастаза. Поэтому одним из главных критериев эффективности лечения солитарных метастазов в легких являются показатели ЛК.

Из 133 пациентов за период наблюдения у 7 (5,3%) выявлен локальный рецидив, из них у 3 (4,5%) в зоне полей облучения в группе СТЛТ и у 4 (6,1%) в области операции в группе ХЛ. Показатели ЛК и ОВ по группам, в том числе в зависимости от морфологической структуры опухоли, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Показатели локального контроля и общей выживаемости по группам в зависимости от морфологической структуры опухоли

Показатели 1- и 3-летнего ЛК в группе СТЛТ составили 97 и 95,5%, в группе ХЛ — 95,4 и 93,9% соответственно. Показатели 1- и 3-летней ОВ в группе СТЛТ составили 82,1 и 49,1%, в группе ХЛ — 81,8 и 46,2% соответственно. Достоверных различий между показателями ЛК и ОВ по группам не получено (p>0,05).

При анализе ОВ в зависимости от морфологической структуры показатели 1- и 3-летней ОВ у пациентов с аденокарциномой и плоскоклеточным раком в группе ХЛ были незначимо выше, чем в группе СТЛТ. Так, 1-летняя ОВ у пациентов с аденокарциномой и плоскоклеточным раком в группе ХЛ составила 82,9 и 93,3%, а в группе СТЛТ — 70,4 и 87,5% соответственно (p>0,05). Трехлетняя ОВ в группе СТЛТ у пациентов с аденокарциномой составила 52,6%, в группе ХЛ — 51,7% (p>0,05); при плоскоклеточном раке показатели 3-летней выживаемости составили 38 и 50% соответственно (p>0,05).

Анализ показателей ЛК и ОВ в зависимости от размеров солитарного метастаза представлен в табл. 2.

Таблица 2. Показатели локального контроля и общей выживаемости в зависимости от размера солитарного метастаза

При размере метастаза менее 5 см показатели 1- и 3-летнего ЛК составили 97% и 95,5% в группе СТЛТ; 95,5 и 93,9% в группе ХЛ соответственно (p>0,05). При размере метастаза более 5 см показатели 1- и 3- летнего ЛК оказались абсолютными (100%) в обеих группах.

Таким образом, на основании показателей ЛК и ОВ как в целом по группам, так и в зависимости от морфологической структуры опухоли и размеров метастазов можно заключить, что результаты локального лечения солитарных метастазов в легкие при СТЛТ и ХЛ не имеют статистически значимых различий или, другими словами, одинаковы.

По данным литературы, известна эффективность как хирургического, так и лучевого варианта локального лечения метастазов в легких. Однако до настоящего времени не существует стандартов и/или клинических рекомендаций Минздрава России по лечению солитарных метастазов в легких.

Опубликовано определенное, но недостаточное для однозначных выводов число клинических работ, сравнивающих преимущества и недостатки двух локальных методов лечения солитарных метастазов в легких. Приведем несколько. Например, в работе Y.H. Lee и соавт. [8] проведен сравнительный анализ результатов лечения пациентов с метастазами в легких: 21 пациенту провели СТЛТ (СОД 60 Гр за 3 фракции или 48 Гр за 4 фракции), а 30 выполнили ХЛ (93,3% произвели клиновидную резекцию). Средний размер метастаза в группе СТЛТ был больше 2,5 см, в группе ХЛ более 1,25 см. При медиане наблюдения 13,7 мес показатели 1- и 2-летнего ЛК составили 83,5 и 75,2% в группе СТЛТ и 96,6 и 91,5% в группе ХЛ. Достоверных различий между группами получено не было (p>0,05). Показатели 1- и 2-летней ОВ составили 79,5 и 68,2% в группе СТЛТ и 95 и 81,8% в группе ХЛ. Различия показателей недостоверны (p>0,05).

В работе D.B. Nelson и соавт. [9] проведен ретроспективный анализ результатов лечения 381 пациента с метастазами колоректального рака в легких, которым была выполнена ХЛ или СТЛТ (СОД 50—70 Гр за 4—10 фракций). При медиане наблюдения 53 мес. было показано, что после ХЛ риск развития локального рецидива значимо меньше, чем после СТЛТ (через 2 и 5 лет — 14 и 18% против 29 и 37% соответственно). Размер метастаза (более 1,3 см) был независимо связан с повышенным риском местного рецидива. Авторы считают, что ХЛ демонстрирует лучшие по сравнению с СТЛТ результаты по риску развития локального рецидива. Невнятно звучит утверждение, что большой размер метастаза является фактором, который необходимо учитывать при принятии решения о выборе метода лечения. В то же время в этой работе не были представлены показатели ОВ.

J. Widder и соавт. [10] также сравнивали эффективность СТЛТ и ХЛ при лечении пациентов с метастазами в легких. ХЛ выполнено 68, СТЛТ проведена 42 пациентам (СОД 60 Гр за 3, 5 или 8 фракций). При медиане наблюдения 43 мес показатели 1-, 3- и 5-летней ОВ составили 87, 62 и 41% после ХЛ и 98, 60 и 49% после СТЛТ. ЛК через 2 года составил 94% в группе СТЛТ и 90% в группе ХЛ. Значимых различий показателей ОВ и ЛК между группами не получено. Справедливости ради, авторы указывают, что пациентам с благоприятным прогнозом проводили ХЛ, в то время как СТЛТ выполняли более возрастным пациентам с худшим прогнозом.

Результаты нашей работы показывают, что эффективность ХЛ у операбельных больных и СТЛТ у неоперабельных одинаковы. Однако сегодня мы не готовы к однозначному ответу на поставленный в названии статьи вопрос. По-видимому, при солитарных метастазах в легких оправдано как ХЛ, так и СТЛТ. Считаем, что эти два локальных метода лечения солитарных метастазов в легких в определенных клинических ситуациях могут быть одинаково эффективными. Последнее утверждение, безусловно, требует доказательств, которые можно получить только при проведении мультицентровых рандомизированных исследований. Возможно, результаты СТЛТ при единичных метастазах в легких позволят более точно определить роль и место СТЛТ при лечении метастатического процесса в легких. Эту ситуацию мы планируем обсудить в наших следующих публикациях.

Полученные результаты эффективности СТЛТ при лечении солитарных метастазов в легких у функционально неоперабельных больных по частоте осложнений, показателям ЛК и ОВ статистически значимо не отличаются от результатов, полученных после ХЛ в группе операбельных больных. Безопасность и эффективность СТЛТ свидетельствуют о целесообразности продолжения работы по изучению ее возможностей и перспективному использованию в клинической практике, в том числе при единичных метастазах в легких, в качестве альтернативы хирургическому варианту лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Черниченко А.В.

Сбор и обработка материала — Магомедова К.М., Мещерякова И.А., Герасимов В.А., Перфильева М.Ю.

Дозиметрические планы и статистическая обработка — Плавник Р.Н., Магомедова К.М.

Написание текста — Магомедова К.М.

Редактирование — Черниченко А.В., Пикин О.В., Старинский В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.