Медиастинальное стадирование в планировании лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Рак легкого (РЛ) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности в России и во всем мире. В 2021 г. в России выявлено 43 555 новых случаев РЛ, что составило 16,3% от всех впервые выявленных онкологических заболеваний [1].

Высокая смертность от немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) обусловлена в первую очередь поздней диагностикой, при которой более 70% опухолей обнаруживают при местно-распространенных и генерализованных стадиях [2]. С клинической точки зрения наибольшее внимание следует уделять III стадии НМРЛ, представляющей разнородную группу пациентов, включающую первично большие опухоли (более 7 см, T4) без поражения лимфатических узлов корня легкого и средостения, опухоли размером более 5 см (T3) с вовлечением в опухолевый процесс лимфатических коллекторов корня легкого (N1), а также новообразования размером до 5 см при синхронном поражении лимфатических узлов средостения категории N2-N3.

Стадирование НМРЛ до начала лечения имеет важное прогностическое и стратегическое значение. Однако до настоящего времени отношение к инвазивной диагностике НМРЛ с целью стадирования заболевания неоднозначное и может быть интерпретировано по-разному в зависимости от доступности лекарственной и радиотерапии, оценки возможности радикального лечения у конкретного пациента, традиций лечебного учреждения и доступности отдельных видов хирургической помощи.

В настоящей работе представлен обзор клинической эффективности различных методов стадирования НМРЛ с оценкой перспектив отдельных технологий в отношении современных подходов к лечению местно-распространенных форм заболевания.

Компьютерная томография (КТ) — обязательный и наиболее доступный метод диагностики и стадирования НМРЛ. Сегодня клиническими рекомендациями КТ с контрастированием рекомендована всем пациентам с подозрением на НМРЛ [3]. В оценке метастатического поражения корневых и медиастинальных лимфатических узлов наиболее традиционный критерий рентгенологической семиотики — увеличение лимфатического узла более чем на 10 мм по короткой оси [4]. Несмотря на применение различных критериев оценки лимфатических узлов, чувствительность МСКТ при стадировании НМРЛ по критерию N варьирует от 41 до 95 %, а специфичность — от 25 до 99 %. В отдельных исследованиях положительное прогностическое значение (PPV) метастатического поражения коллектора N2 по МСКТ имеет широкий диапазон от 14 до 95%, в то время как отрицательное прогностическое значение (NPV) составляет от 79 до 96% [5—8]. В работе J. Lee и соавт. [9] уровень ложноположительных результатов МСКТ при оценке лимфатических узлов средостения достигал 55,4%. В качестве факторов, ассоциированных с ложноположительными результатами можно выделить возраст моложе 65 лет, плоскоклеточный рак легкого, наличие сопутствующих доброкачественных заболеваний респираторной системы в анамнезе, таких как туберкулез, пневмокониоз [9]. В исследовании K.L. Prenzel и соавт. [10] проведено сопоставление данных МСКТ 80 пациентов, прошедших хирургическое лечение, с результатами планового морфологического исследования, в 44% наблюдений при метастатическом поражении лимфатические узлы на МСКТ имели размеры менее 10 мм по короткой оси, в то время как у 19% пациентов при увеличении лимфатических узлов более 10 мм их метастатическое поражение не было подтверждено.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). В комплексной диагностике НМРЛ основная роль ПЭТ-КТ отведена исключению отдаленного матастазирования и оценке метаболической активности медиастинальных лимфатических узлов. Единицей измерения метаболической активности патологического очага принято считать значение Summary Uptake Value (SUV) выше 2,5, однако такой уровень основан на накоплении РФП в новообразованиях размером более 20 мм [4]. В зависимости от уровня поглощения РФП опухолевыми клетками отдельные опухоли могут быть обнаружены и при меньших размерах лимфатического узла [11]. В исследовании H.Toba и соавт. [12] проведено сравнение данных КТ и ПЭТ-КТ при стадировании НМРЛ: изучены морфологические изменения в 217 группах лимфатических узлов после радикальных операций по поводу НМРЛ у 42 пациентов. Чувствительность, специфичность, PPV, NPV для ПЭТ-КТ и КТ составили 81, 92, 53, 98% и 48, 96, 91, 59% соответственно. Низкое PPV ПЭТ-КТ в отношении метастатического поражения лимфатических узлов при НМРЛ было показано в исследованиях B. Hochheger и соавт., а также H. Al-Jahdali и соавт. [13, 14]. Таким образом, чувствительность ПЭТ-КТ значительно выше, чем традиционной КТ, в то время как низкое положительное предсказательное значение ПЭТ-КТ требует осторожной интерпретации. Чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ в оценке метастатического поражения медиастинальных лимфатических узлов при НМРЛ может иметь разные значения в зависимости от размера первичной опухоли, ее локализации и размеров самих лимфатических узлов. Так, исследование N. Al-Sarraf и соавт. [15] при ретроспективной оценке точности стадирования НМРЛ у 206 пациентов показало большую чувствительность ПЭТ-КТ при размере лимфатического узла более 10 мм в сравнении с узлами размером менее 10 мм (70 и 40% соответственно). Авторами также показано снижение чувствительности и отрицательного прогностического значения ПЭТ-КТ в лимфатических узлах размером более 10 мм с 98 до 81% и с 91 до 83% соответственно, объясняя это увеличением метаболической активности при гиперплазии, воспалении и системных заболеваниях. В исследовании H. Endoh и соавт. [16] уровень PPV при выполнении ПЭТ-КТ (при пороговом значении SUV > 4) составил 39,1%. В метаанализе Y-L. Lv и соавт. [17] чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ при стадировании НМРЛ составили 0,73 и 0,92 соответственно. Точность исследования может иметь существенные различия в зависимости от уровня поглощения РФП лимфатическим узлом: наиболее распространенным пороговым значением принято значение SUV 2,5 и выше, однако в отдельных работах уровень патологического накопления смещен до значения 3 или 5,2 с оценкой градиента накопления в лимфатическом узле и окружающей жировой клетчатке [18, 19]. Также авторы делают акцент на том, что, несмотря на наилучшую информативность и высокую чувствительность ПЭТ-КТ в отношении неинвазивного стадирования НМРЛ, лимфатические узлы с высоким индексом поглощения РФП должны быть исследованы морфологически.

Анализ причин ложноположительных результатов ПЭТ-КТ при оценке лимфатических узлов средостения в исследовании C. Perigaud и соавт. [9, 19] среди наиболее значимых выделили воспалительные реакции как инфекционного (туберкулез) и невоспалительного (саркоидоз) генеза, силикоз и гистиоцитоз, в то время как J. Lee и соавт. [9, 19] дополнительным фактором риска считает возраст старше 65 лет и плоскоклеточный рак.

Расширение возможностей неинвазивного стадирования НМРЛ может быть связано с разработкой трейсеров, избирательно накапливающихся в опухолевых клетках при НМРЛ. На сегодняшний день в качестве трейсера при ПЭТ-КТ у пациентов с НМРЛ используют большое количество РФП, однако лучшую эффективность при оценке состояния лимфатических узлов показали ¹¹C-4DST 4’-[метил-11C]тиотимидин (4DST), а также трейсеры на основании аргинилглициласпарагиновой кислоты (¹⁸F-alfatide, ⁶⁸Ga-BNOTA-PRGD2), имеющие высокую аффинность к интегрину αvβ3, который активно экспрессируется в микрокапиллярах опухоли [20—24]. Новые ПЭТ-трейсеры имеют потенциальные преимущества перед 18F-ФДГ, в частности, при выявлении микрометастазов, однако необходимы дополнительные исследования перед их рутинным клиническим применением.

МРТ и ПЭТ-МРТ. К более редким неинвазивным методикам стадирования НМРЛ относят МРТ и ПЭТ-МРТ. В работе Y. Ohno и соавт. [25] чувствительность, специфичность и точность составили 89, 99 и 98,2% для МРТ по сравнению 82,3, 96,2 и 96,1% для ПЭТ-КТ. В работе W.Y. Dae и соавт. [26] описаны МР-признаки метастатического поражения лимфатических узлов: эксцентричное утолщение коркового слоя, облитерация жировых ворот лимфатического узла и повышенная интенсивность сигнала в Т2-ВИ. Методика ПЭТ-МРТ востребована в таких областях, как онкоурология, онкогинекология, нейроонкология, однако до последнего времени широкого внедрения в торакальной онкологии не нашла [27]. В метаанализе M. Zhang и соавт. [28], включающем 9 исследований и 618 пациентов, чувствительность и специфичность ПЭТ-МРТ при медиастинальном стадировании НМРЛ составили 83 и 88% соответственно. В исследовании J. Kirchner и соавт. [29, 30] диагностическая точность ПЭТ-МРТ и ПЭТ-КТ при стадировании НМРЛ составила 91,7 и 92,9% соответственно, в то время как в работе P. Heusch [29, 30] аналогичные показатели, не имея статистически значимых различий, были 82 и 91% соответственно. Таким образом, несмотря на потенциал ПЭТ-МРТ при сравнении доступности, стоимости и времени самого исследования, эта методика может быть рекомендована как дополнительный метод в нестандартных клинических ситуациях.

Эндобронхиальная ультрасонография с тонкоигольной аспирационной биопсией (ЭБУС/ТАБ). Согласно клиническим рекомендациям ESMO, NCCN, RUSSCO, морфологическая верификация метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов показана при высоком риске N2: размер первичной опухоли более 3 см, ее центральное расположение, медиастинальная лимфаденопатия по данным КТ или ПЭТ-КТ, а также комбинация перечисленных факторов [3, 31, 32]. Несмотря на многочисленные дискуссии вокруг преимуществ и недостатков отдельных методов инвазивного стадирования, в настоящее время наименее травматичным является трансбронхиальная эндосонография (ЭБУС). С момента первого описания T. Hürter и P. Hanrath [33] трансбронхиальной биопсии бифуркационных лимфатических узлов под контролем эндосонографии методика ЭБУС эволюционировала и стала методом выбора для стадирования НМРЛ. Так, в ретроспективном исследовании J.E. Bousema и соавт. [34] в период активного внедрения ЭБУС в рутинную практику показан уверенный тренд в сторону увеличения использования эндосонографии в стадировании НМРЛ с 19% в 2011 г. до 32% в 2017 г. по сравнению со снижением популярности медиастиноскопии с 24 до 21% соответственно. Чувствительность, специфичность и диагностическая точность ЭБУС достаточно высоки, однако, по данным разных авторов [35, 36], могут варьировать в относительно широких пределах: чувствительность от 61 до 97%, специфичность от 80 до 100% в зависимости от размеров, метаболической активности и иных характеристик биопсируемых узлов. Диаметр иглы не влияет на точность исследования, однако использование игл диаметром 19G может увеличить количество и качество получаемого материала, что позволяет выполнить дополнительные иммуногистохимические и генетические тесты [37]. К преимуществам методики относят низкую частоту осложнений, возможность выполнения исследования под местной анестезией или в условиях медикаментозной седации, в том числе амбулаторно [38, 39].

Клиническое значение инвазивного стадирования с использованием ЭБУС показано в исследовании S. Nie и соавт. [40] при последовательном выполнении ПЭТ-КТ и ЭБУС/ТАБ у 112 пациентов: всем им при отрицательном результате трансбронхиальной биопсии выполнены радикальные операции. По данным ПЭТ-КТ позитивные и негативные лимфатические узлы диагностированы в 58 и 54 наблюдениях из 112 соответственно. В 30 случаях из 58 ПЭТ-позитивных метастатическое поражение лимфатических узлов подтверждено по данным ЭБУС/ТАБ. Чувствительность, специфичность, PPV, NPV и точность ПЭТ-КТ составили 71,4, 60, 51,7, 77,8 и 64,3% по сравнению с 90,5, 100, 100, 94,6 и 96,4% для ЭБУС/ТАБ соответственно.

Несмотря на высокую чувствительность и положительное предсказательное значение ЭБУС/ТАБ, которые могут достигать 100%, NPV остается относительно низким даже при накоплении большого опыта исследований. В систематическом обзоре D. Divisi и соавт. [35, 41], включившем 14 исследований и 802 пациента негативное предсказательное значение ЭБУС/ТАБ составило 40%, в исследовании M. Torre и соавт. [35, 41] NPV не превышало 76%.

Ввиду низкого NPV большинство клинических руководств рекомендуют выполнение медиастиноскопии в случае отрицательного результата биопсии после ЭБУС/ТАБ [31, 32]. В наиболее крупном проспективном рандомизированном исследовании Mediastrial, включавшем 380 пациентов, оценена роль подтверждающей медиастиноскопии после ЭБУС/ТАБ при стадировании НМРЛ: частота непредвиденных N2 (uN2) в группе без подтверждающей медиастиноскопии составила 8,8% против 7,7% после медиастиноскопии. Наибольшая частота uN2 (13,6%) в группе стадированных только с ЭБУС/ТАБ получена у пациентов с клиническими признаками N1 (cN1). В той же категории пациентов (cN1) частота uN2 в группе с подтверждающей медиастиноскопией составила 7,0 %. Авторами [42] сделаны выводы, что отказ от подтверждающей медиастиноскопиии приводит к незначительному повышению uN2, при этом снижает риск осложнений. Важно подчеркнуть, что ЭБУС/ТАБ — современный малоинвазивный метод стадирования НМРЛ, обладающий высокой диагностической ценностью, однако в ряде случаев, таких как аденокарцинома легкого, неувеличенные или ПЭТ-негативные лимфатические узлы, низкое негативное предсказательное значение не позволяет расценивать результаты исследования как исчерпывающие и могут требовать дополнительных методов стадирования.

Медиастиноскопия. Медиастиноскопия впервые описана E. Carlens [43] в 1959 г. для биопсии опухоли переднего средостения. С целью стадирования НМРЛ медиастиноскопия использована G. Patterson и соавт. в 1987 г. [44]. В 1987 г. R.J. Ginsberg и соавт. [45] опубликовали первую серию 100 медиастиноскопий у пациентов с опухолями верхней доли правого легкого, показав чувствительность, специфичность, PPV и NPV метода в 69, 100, 100 и 89% случаев соответственно. Авторами впервые был выдвинут тезис о наибольшей целесообразности трансцервикальной медиастиноскопической лимфаденэктомии именно у пациентов с опухолями верхней доли левого легкого. Пионером видеомедиастиноскопии для стадирования НМРЛ можно считать T. Lerut, которым в 1989 г. было предложено усовершенствование традиционной медиастиноскопии с расширением возможности визуализации структур средостения и более прецизионной биопсии конкретных групп лимфатических узлов [46]. Начиная с 1993 г. в литературе [47] появляется подробное описание видеомедиастиноскопии, что значительно расширяет возможности применения метода в рутинной практике. По мере накопления опыта процедура медиастиноскопии с целью стадирования и диагностики НМРЛ была стандартизована, закрепив необходимость выполнения биопсии минимум из трех станций лимфатических узлов, исключая таким образом метастатическое поражение коллекторов N2 и N3 [48, 49].

В течение длительного времени диагностическая точность медиастиноскопии оставалась недостижимой для альтернативных методов инвазивного и неинвазивного стадирования, сохраняя статус референсного метода при получении противоречивых результатов между методами лучевой диагностики и трансбронхиальной биопсии.

На сегодняшний день медиастиноскопия рекомендована при негативном результате ЭБУС/ТАБ при инструментальной картине вторичного поражения медиастинальных лимфатических узлов [31, 32]. В метаанализе J. Sanz-Santos и соавт. [50] оценена роль подтверждающей медиастиноскопии после негативной ЭБУС/ТАБ: чувствительность медиастиноскопии составила 66,9%, однако при сочетании двух методов (ЭБУС/ТАБ с последующей медиастиноскопией) чувствительность составила 96,7%. Негативное предсказательное значение при сочетании двух методик увеличено с 79,2 до 91,8%. Одним из преимуществом медиастиноскопии является прямая визуализация лимфатического узла и возможность прицельной биопсии патологически измененного участка. Однако по мере совершенствования процедуры выполнения трансбронхиальной эндосонографии популярность медиастиноскопии существенно снизилась в связи с возможностью получения сопоставимых результатов не только чувствительности и специфичности, но и положительного и отрицательного прогностического значения методов. Роль подтверждающей медиастиноскопии значительно нивелирована после публикации результатов исследования Mediastrial, однако существуют данные [42], подтверждающие вклад количества биопсируемых станций лимфатических узлов, которые могут влиять на диагностическую точность метода. Так, в рекомендациях Американского колледжа специалистов по грудной клетке (ACCP) при медиастиноскопии рекомендовано выполнение биопсии не менее 5 групп лимфатических узлов средостения [4]. В исследовании А.С. Петрова и соавт. [51] показана зависимость точности и негативного предсказательного результата медиастиноскопии от количества групп исследованных лимфатических узлов, данные могут достигать 98 и 96% соответственно при исследовании более 5 станций. К потенциальным рискам медиастиноскопии важно отнести необходимость общей анестезии, ИВЛ, госпитализации и больший риск осложнений, в том числе связанных с травмой возвратного гортанного нерва. По данным разных авторов, риск осложнений во время медиастиноскопии может варьировать в широких пределах (от 0,05 до 6%), что обусловлено в первую очередь не только накоплением опыта выполнения манипуляции, но в той же степени и приверженностью к биопсии максимального количества групп лимфатических узлов. С другой стороны, по мере накопления опыта риск серьезных осложнений медиастиноскопии неуклонно снижается, а низкая себестоимость позволяет рассматривать этот метод как альтернативу трансбронхиальной эндосонографии с биопсией. Накопленные исследования сегодня позволяют сделать вывод, что инвазивное стадирование с применением медиастиноскопии и биопсии под контролем трансбронхиальной эндосонографии можно считать в полной мере сопоставимыми методами в отношении чувствительности и специфичности результатов исследования. Незначительно уступая в прогностической значимости отрицательного результата, ЭБУС/ТАБ может быть рекомендован без необходимости использования подтверждающей медиастиноскопии, однако этот тезис требует важного уточнения в отношении опыта конкретного лечебного учреждения, выполняющего эндоскопические биопсии. При медиастиноскопии следует стремиться к биопсии не менее 5 станций лимфатических узлов, а единственным способом увеличения диагностической точности исследования может стать полная медиастинальная лимфаденэктомия.

Видеоассистированная медиастинальная лимфаденэктомия (ВАМЛА). Отличие ВАМЛА от традиционной медиастиноскопии в полноценном удалении лимфатических узлов в блоке с клетчаткой средостения и сохранением их капсулы аналогично с лимфаденэктомией при радикальных резекциях легкого. Впервые техника выполнения ВАМЛА разработана и детально описана M. Hurtgen и соавт. [52] в 2002 г., тогда же авторами была продемонстрирована возможность выполнения полноценной лимфаденэктомии из шейного доступа, сопоставимой по количеству удаляемых лимфатических узлов с традиционными открытыми операциями. В последующем разные авторы рассматривали ВАМЛА не только как стадирующую операцию, но и как полноценный этап хирургического лечения НМРЛ, имеющий разную актуальность в зависимости от локализации первичной опухоли. В 2003 г. G. Leschber [53] публикует серию ВАМЛА у 25 пациентов, впервые сравнивая эффективность инвазивного медиастинального стадирования со стандартной медиастиноскопией и описанием полноценности лимфаденэктомии групп 2R, 2L, 4R, 4L и 7 в 96, 28, 92 и 100% случаев соответственно и с отсутствием осложнений. В 2005 и 2007 гг. группой авторов во главе с B.Witte и M.Hurtgen была опубликована серия статей, обобщающих опыт выполнения более 200 ВАМЛА, 144 из которых были проведены с целью стадирования НМРЛ. Из 186 пациентов с НМРЛ метастатическое поражение медиастинальных лимфатических узлов было подтверждено в 62 (32,8%) наблюдениях, при сопоставлении результатов стадирования с последующим хирургическим лечением чувствительность, специфичность и ложноотрицательные результаты составили 100, 98 и 0,9% соответственно при суммарной частоте осложнений 3,98% [54, 55]. Сравнивая возможности ВАМЛА со стандартными операциями, в том числе при правосторонней торакотомии, авторами предложено расширение показаний к операции не только за счет возможности более полноценного стадирования, но и выполнения таким образом этапа лимфодиссекции, особенно при торакоскопических операциях или левосторонних опухолях, когда полноценная ревизия паратрахеальных групп лимфатических узлов затруднена вне зависимости от типа хирургического доступа [56].

Роль ВАМЛА по сравнению с медиастиноскопией в улучшении выживаемости пациентов с резектабельным НМРЛ была показана A.Turna и соавт. [57], при обобщении результатов хирургического лечения 433 пациентов, прошедших инвазивное стадирование в период с 2006 по 2010 г., из которых ВАМЛА и медиастиноскопия были выполнены у 89 (21%) и 344 (79%) соответственно. Общая 5-летняя выживаемость имела статистически значимые различия, составив 90 и 66% для пациентов после ВАМЛА и медиастиноскопии соответственно (p=0,01).

Несмотря на отдельные преимущества в точности стадирования, возможности проведения полноценной билатеральной лимфаденэктомии малоинвазивным путем, в ускорении и облегчении этапа торакоскопической резекции легкого при одномоментном выполнении двух операций, до настоящего времени ВАМЛА не нашла широкого применения в рутинной практике не только в России [58]. С нашей точки зрения, объяснение подобной ситуации следует искать не в особенностях метода как такового, а в интерпретации и влиянии результатов исследования на стратегию лечения пациентов. Так, в период становления и отработки операции роль медиастинального стадирования, а также доля первично-резектабельных пациентов, получавших неоадъювантное лечение, оставалась крайне низкой даже в индустриально развитых странах. Так, в исследовании M. MacLean и соавт. [59] при анализе результатов хирургического лечения пациентов с НМРЛ со II–III стадией заболевания доля получавших неоадъювантную химиотерапию в общей группе не превышала 4%, а пациентов только с III стадией заболевания — 5% в период с 2006 по 2012 г.

Несмотря на относительно сдержанный интерес к ВАМЛА, до настоящего времени роль этого метода в комплексном лечении пациентов с НМРЛ однозначно не определена. Так, с расширением возможностей торакоскопических бронхо- и ангиопластических резекций легкого ВАМЛА может быть использована не только как метод полноценной медиастинальной лимфодиссекции, но как этап более бережного и прецизионного выделения элементов корня легкого перед резекционным вмешательством и формированием бронхиального анастомоза [60]. В исследовании S. Call и соавт. [61] в 2024 г. проанализирован опыт выполнения ВАМЛА у 603 пациентов в период с 2010 по 2022 г., стадированных по ПЭТ-КТ как N0: чувствительность, негативное предсказательное значение и диагностическая точность метода составили 98, 99 и 99% соответственно, а статус N2-N3 на основании результатов инвазивного стадирования был подтвержден у 18,8% пациентов с увеличением частоты медиастинальной диссеминации по мере увеличения индекса T.

Медиастинальное стадирование приобретает особое значение по мере расширения возможностей комбинированного лечения локальных и местно-распространённых форм НМРЛ. Наибольшей диагностической точностью в отношении исключения метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов обладает видеоассистированная медиастинальная лимфаденэктомия, однако выбор метода верификации при медиастинальной лимфаденопатии должен быть основан на оценке факторов риска медиастинальной диссеминации, опыта лечебного учреждения и стратегии лечения конкретного пациента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.