Лучевая терапия с эскалацией суммарной очаговой дозы в лечении глиобластомы

Лучевая терапия (ЛТ) является неотъемлемой составляющей комплексного подхода к лечению пациентов с глиобластомой (ГБ). Несмотря на достаточно агрессивные методики воздействия на ГБ, включающие хирургическое лечение, ЛТ и химиотерапию, медиана выживаемости остается низкой и составляет на сегодняшний день в среднем 15—16 мес [1—3]. На текущий момент широкое распространение получили как высоко конформные методики подведения дозы фотонной ЛТ, такие как ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT) и объемно-модулированная ЛТ (VMAT), так и методика активного сканирующего пучка (SFUD) протонной терапии (ПТ). Также значительно улучшились и подходы к визуализации на этапе планирования, например, использование данных позитронно-эмиссионной компьютерной топографии (ПЭТ) с 11С-метионином (11С-МЕТ), 18F-фтор-этил-L-тирозином (18F-ФЭТ), 18F-фтордопа (18F-ДОПА) или магнитно-резонансной спектроскопии (МР-спектроскопия). Учитывая вышесказанное, в мировом сообществе закономерно возрос интерес к потенциальной эффективности эскалации дозы как фотонной ЛТ, так и ПТ.

Фотонная ЛТ является на сегодняшний день самым распространенным лучевым методом лечения пациентов с ГБ. В связи с развитием технологий, позволяющих обеспечивать высокую конформность, закономерно возрос интерес к ее интенсификации.

Учитывая отсутствие значимых проспективных данных, за исключением исследования NRG BN-001, о котором будет сказано ниже, в недавнем систематическом обзоре и метаанализе рассматривались 22 проспективных исследования, изучавших влияние на общую безрецидивную выживаемость (ОБВ) и общую выживаемость (ОВ) различных методик эскалации дозы фотонной ЛТ с или без сопутствующего приема темозоломида (TMZ), а также роль метилирования промотора MGMT [4].

В исследование было включено 2198 пациентов с ГБ, 507 проведена эскалация суммарной очаговой дозы (СОД). Исследователи пришли к выводу, что эскалация дозы фотонной ЛТ значимо улучшает ОВ и ОБВ только в случае ее самостоятельного режима без сопутствующего приема TMZ (46,3% против 23,4%) [4]. Во всех остальных случаях, несмотря на то что показатели ОВ и ОБВ были выше в группе с эскалацией СОД, статистической значимости выявлено не было. Однако следует учитывать значимую разнородность исследований по учреждениям, характеристикам пациентов (возраст, общее состояние), методикам облучения (режимы фракционирования, целевые объемы, перерывы в лечении) особенностям опухоли (размер, объем резекции, генетические факторы), что ограничивает экстраполяцию полученных данных и требует дальнейших исследований в данной области.

С целью проверки предположения об улучшении показателей ОВ путем интенсификации фотонной или ПТ с сопутствующим и адъювантным приемом TMZ с 2014 г. проводится проспективное рандомизированное исследование NRG BN-001 [5]. На сегодняшний день опубликованы результаты по группе фотонной ЛТ. У 229 пациентов использовалась максимально переносимая доза 75 Гр в 30 фракциях, доставляемая методикой симультанного интегрированного буста (SIB): на клинический объем мишени (CTV) 75 Гр — Т1 с контрастным усилением (T1w-CE) и ложе опухоли с отступом 0,5 см, планируемый объем мишени (PTV)=CTV+0,4 см. Исследователями также не было отмечено значимого преимущества в ОБВ или ОВ при проведении эскалации дозы по сравнению со стандартной терапией без существенной разницы в частоте токсичности G3 между двумя группами [6].

Потенциальные преимущества ПТ по сравнению с фотонной ЛТ обусловлены увеличением линейной передачей энергии по мере замедления протонов в тканях вплоть до появления пика Брэгга, относительной биологической эффективностью (ОБЭ) около 1,1, а также методикой SFUD [7]. Все это позволяет значительно снизить дозу облучения на критические структуры, увеличить дозу на целевые объемы и создать высокий градиент дозы на границе с нормальными тканями у пациентов с ГБ.

Однако метод сам по себе остается достаточно дорогостоящим, а протонные установки имеются далеко не во всех центрах, что ограничивает количество клинических исследований по эскалации дозы ПТ.

В первых исследованиях по эскалации дозы ПТ изучался гиперфакционной режим до 90 Гр [8]. Такой режим позволил обеспечить увеличение медианы ОВ до 20 мес, вероятно, за счет эффективного локального контроля, но вместе с тем практически у всех пациентов в последующем развились рецидивы у 7 пациентов был выявлен радиационный некроз, однако любопытно, что при этом их выживаемость была значительно выше, чем у пациентов с рецидивом опухоли. Также было отмечено, что рецидив опухоли чаще всего происходил в зонах, получивших дозы до 70 изоГр. В более поздних исследованиях M. Mizumoto и соавт. были получены похожие данные — ОВ 21,6 мес, ОБВ 11,2 мес (по изменениям на МРТ), а 6 из 23 пациентов с радиационным некрозом имели ОВ 52,8—81 мес. Стоит отметить, что оба исследования проводились до введения в схемы лечения TMZ и бевацизумаба (BEV) [9, 10].

Недавно M. Matsuda и соавт. провели анализ результатов лечения среди пациентов с ГБ, получавших ПТ в гиперфракционном режиме до 96,6 изоГр с приемом TMZ по модифицированной схеме Stupp [11]. По 26 пациентов были отобраны в группы стандартного фракционирования фотонной ЛТ и ускоренного фракционирования ПТ. Медиана ОВ в группе ПТ составила 28,3 мес против 21,2 мес, медиана ОБВ — 12,2 мес против 8,4 мес. Острая радиационная токсичность была одинаковой между группами, радиационный некроз наблюдали значительно чаще среди пациентов, подвергнутых ПТ. Радиационный некроз также ассоциировался с более длительной медианой ОВ — 65,6 мес и в нескольких случаях был успешно купирован BEV.

Однако гиперфракционные режимы особенно при недостаточной обеспеченности оборудованием едва ли могут рассматриваться в качестве основной методики. В таких условиях более предпочтительными являются режимы гипо- или стандартного фракционирования. Единственным подобным на сегодняшний день, как уже упоминалось, является исследование NRG BN-001, вторая группа которого, завершившая набор пациентов в 2022 г., изучает описанный выше режим в отношении ПТ с учетом ОБЭ [5].

Основной проблемой при эскалации дозы или увеличении целевых объемов облучения является повышенный риск выраженных лучевых осложнений, таких как радиационный некроз [6]. Это привело к поиску наиболее чувствительных и специфичных в отношении ГБ способов визуализации биологических целевых объемов для безопасного локального повышения дозы (рис. 1) [12—14].

Рис. 1. 18F-ФЭТ-ПЭТ (а) и МРТ (б) головного мозга с контрастом у пациента с рецидивом ГБ после проведенного комплексного лечения: хирургического, химиолучевой терапии, адъювантной химиотерапии.

Методы функциональной визуализации позволяют идентифицировать биохимические изменения, которые часто предшествуют анатомическим изменениям или отличаются от них (рис. 2) [15—17].

Рис. 2. Различия в визуализации опухолевой ткани по данным МРТ (а) и 18F-ФЭТ-ПЭТ (б, в) и головного мозга с контрастом у пациента с ГБ после хирургического этапа лечения.

Использование 18F-ДОПА в качестве визуализирующего агента ПЭТ обусловлено его высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении биологического распространения ГБ [18]. Во II фазе проспективного исследования [19] изучалась эскалация дозы до 76 Гр у 75 пациентов на серии МРТ в режиме Т1w-CE ложа опухоли и зоны высокого накопления 18F-ДОПА по данным ПЭТ в режиме SIB с сопутствующим и адъювантным приемом TMZ в размере 6 циклов. Медиана ОБВ составила 8,75 мес, ОВ — 16 мес. У 10 пациентов развился радиационный некроз, у 7 из которых на фоне лечения BEV неврологические симптомы регрессировали.

Применение эскалации дозы на зоны Т1w-CE и высокого накопления 11С-МЕТ до 68 Гр с включением зон умеренного накопления 11С-МЕТ в объем, получавший 40 Гр, с использованием SIB изучалось у 45 пациентов во II фазе исследования [20]. Проводилась сопутствующая и адъювантная химиотерапия TMZ. Медиана ОВ составила 20 мес, медиана ОБВ — 13 мес. Поздняя токсичность включала 7 случаев радиационного некроза. В другом исследовании [21] также проводилась эскалация дозы ЛТ по данным 11С-МЕТ-ПЭТ, зоны Т1w-CE включались в макроскопический объем опухоли (GTV). Медиана ОВ была 21,7 мес, медиана ОБВ — 6,7 мес. Также стоит отметить, что средний 11С-МЕТ объем, «пропущенный» по данным МРТ, включенный в GTV, составил 3,12 см³.

В ретроспективных анализах гипофракционированный режим с применением SIB до 72 Гр на зону 18F-ФЭТ-ПЭТ и 60 Гр на зону Т1w-CE [22, 23] не продемонстрировал преимуществ ни ОВ, ни ОБВ (14,8 и 7,8 мес соответственно), однако авторы пришли к выводу, что данный подход может обеспечить аналогичную терапевтическую эффективность, но со снижением побочных эффектов. В проспектовом исследовании M. Laouiti и соавт. [24] предприняли попытку увеличения дозы на области накопления 18F-ФЭТ до 72 Гр у 12 пациентов. Данные однолетней ОВ и ОБВ составили 28,6 и 38,4% соответственно с приемлемыми показателями острой токсичности.

МР-спектроскопия позволяет определять уровни специфических метаболитов мозга, области с высоким риском рецидива ГБ, не визуализируемые на МРТ с контрастным усилением.

В пилотном исследовании (NCT03137888) 30 пациентов получали 50,1 и 60 Гр на объемы, определенные по МРТ T2-FLAIR и T1w-CE, соответственно с эскалацией дозы до 75 Гр на дополнительный объем высокого риска, основанный на остаточном T1w-CE опухоли и значении холина/N-ацетил-аспартата ≥2 (Cho/NAA) [25]. Показатели медианы ОВ и ОБВ составили 23 и 16,6 мес соответственно с хорошей переносимостью режима: 70% случаев токсичности G3 и выше было связано с приемом TMZ, а 23% возникали минимум через 1 год после ЛТ. В исследовании SPECTRO-GLIO в экспериментальной группе 72 Гр по 2,4 Гр/фр также подводились в виде SIB на метаболические объемы Cho/NAA>2, однако показатели ОВ и ОБВ были сопоставимы между группами — соответственно ОВ 22,6 мес против 22,2 мес и ОБВ 8,6 мес против 7,8 мес [26, 27].

ЛТ является неотъемлемой частью комплексного подхода к лечению пациентов с ГБ. Традиционное фракционирование до СОД 60 Гр в сочетании с одновременным или последовательным приемом TMZ является стандартным методом лечения. Попытки эскалации дозы фотонной ЛТ за последние десятилетия не оправдали надежд на значимое улучшение локального контроля и ОВ, за исключением случаев, когда эскалация фотонной ЛТ проводится у пациентов, у которых невозможен прием TMZ. Следует учитывать, что исследования проводились на гетерогенных группах пациентов, полученные результаты не являются окончательными и требуют дальнейшего анализа. В целом исследования, направленные на сравнения режимов фотонной ЛТ, позволяют говорить о том, что показатели токсичности ОВ и ОБВ равны.

Данные о преимуществах интенсификации ПТ перед фотонной терапией ограничены, но в то же время многообещающие. Единственными работами эскалации СОД ПТ путем гиперфракционирования являются публикации M. Mizumoto и соавт., продемонстрировавшие, что эффективной дозой для локального контроля ГБ является 90 изоГр, а радиационный некроз в данном случае — благоприятный прогностический фактор, и результаты текущего исследования NRG BN-001 внесут определенную ясность в вопросе о целесообразности эскалации дозы протонной терапии.

Было установлено, что BEV способен уменьшать отек вокруг опухоли, восстанавливать гематоэнцефалический барьер и ингибировать ангиогенез посредством захвата фактора роста эндотелия сосудов [28]. Уменьшение отека и обеспечение высокого показателя кумулятивной ремиссии в случаях радиационного некроза были подтверждены в проспективном многоцентровом клиническом исследовании [29]. Учитывая также некоторые другие сообщения [30, 31] относительно эффективности применения BEV в случаях радиационного некроза после протонной ЛТ, может стать полезным или даже необходимым определение места BEV в интенсифицированных схемах ПТ.

Статус метилирования MGMT и наличие мутаций IDH-1 определяют прогноз и тактику лечения пациентов с ГБ. Однако ввиду технических и финансовых трудностей у многих пациентов данные исследования проводить не представляется возможным, хотя влияние их на чувствительность опухоли к эскалированным режимам представляет большой интерес.

Использование на этапе планирования курса ПТ наряду со стандартными МРТ и КТ исследованиями серий МР-спектроскопии и ПЭТ, с учетом вышеупомянутых данных относительно радиационного некроза, а также физико-биологических свойств протонного излучения [32], по нашему мнению, является перспективным направлением изучения ввиду потенциальных преимуществ в показателях выживаемости. Такую стратегию мы активно используем при первичных и рецидивных ГБ, демонстрируя повышение эффективности проводимой ПТ, что отражено на конкретных клинических примерах [33, 34].

Для определения эффективности в отношении ОВ и ОБВ, уровней токсичности при использовании интенсифицированных курсов ЛТ у пациентов с ГБ необходимы дальнейшие крупные рандомизированные исследования у однородных групп пациентов с учетом множества факторов, таких как техника планирования курса ЛТ (использования МР-спектроскопии, ПЭТ), подведения дозы (SIB, режим фракционирования), особенностей ГБ (локализация, размер, генетические параметры и т.д.), пациента (возраст и т.д.) и других.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.