Нейроэндокринные новообразования (НЭН) — это гетерогенные опухоли с общим фенотипом. Существуют две принципиально разные группы НЭН: хорошо дифференцированные с низким индексом пролиферативной активности, называемые нейроэндокринными опухолями (НЭО), и низкодифференцированные с высоким индексом пролиферативной активности, называемые нейроэндокринным раком (НЭР) [1—3]. Наиболее частая локализация НЭО — желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), где в 0,05% случаев поражается пищевод, в 12% — желудок, на долю тонкой кишки приходится до 45%; НЭО аппендикса встречается в 25% случаев, толстая и прямая кишка поражаются в 7,8%, поджелудочная железа — в 1,7% [4—8]. НЭО внепеченочных желчных протоков (ВПЖП) диагностируются крайне редко и составляют от 0,2 до 2% от всех НЭО ЖКТ и до 2% от всех злокачественных новообразований ВПЖП [4, 7]. Впервые НЭО ВПЖП были описаны E. Pilz в 1961 г. [9]. На сегодняшний день в мировой литературе [9—11,13—29] проанализировано всего 114 случаев. Во всех описанных случаях НЭО ВПЖП относились к группе нефункционирующих НЭО и не являлись предоперационным диагнозом. Окончательная верификация была возможна только на операционном материале.

Цель описания редкого случая из практики — анализ клинической ситуации и данных литературы по этой патологии.

Клиническое наблюдение

Пациент Б., 61 года, в октябре 2022 г. госпитализирован в хирургическое отделение одной из московских городских больниц с клинической картиной механической желтухи. Уровень общего билирубина при госпитализации составил 496 мкмоль/л. По результатам инструментальных методов обследования, включающего ультразвуковое исследование органов брюшной полости и компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости с болюсным внутривенным контрастированием, выявлена опухоль в проекции ворот печени с расширением внутрипеченочных желчных протоков. Опухоль по данным КТ размером 24×21×20 мм с четкими границами интенсивно накапливала рентгеноконтрастный препарат в артериальную фазу. По данным КТ отмечалась перипортальная лимфаденопатия (рис. 1). Пациенту была выполнена чрескожная чреспеченочная холангиостомия для разрешения подпеченочной желтухи. Уровень билирубина нормализовался. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием в области устья пузырного протока визуализировалось объемное образование овальной формы размером 25×22×21 мм с распространением до уровня конфлюенса долевых желчных протоков (рис. 2). Пациенту постановлен клинический диагноз: опухоль проксимальных ВПЖП, T1bN0M0, тип II по Bismuth—Corlette. В условиях стационара клиники выполнены холецистэктомия, резекция ВПЖП, формирование гепатикоэнтероанастомоза на изолированной по Ру петле тощей кишки. Во время операции выполнено срочное гистологическое исследование краев резекции желчных протоков. При срочном гистологическом исследовании в краях резекции желчных протоков роста опухоли не установлено (R0). При макроскопическом исследовании резецированного комплекса желчный пузырь размером 13×5×4 см без патологических изменений. Холедох (общий желчный проток, ОЖП) длиной до 3 см, слизистая оболочка шероховатая, стенка утолщена до 0,3 см на большем протяжении. В проксимальной трети ОЖП стенка утолщена до 0,8 см. Во фрагментах клетчатки определялись лимфатические узлы размером от 0,5 до 2,5 см в наибольшем измерении. При микроскопическом исследовании во фрагментах стенки ОЖП определялся рост опухоли с участками солидного и тяжистого строения. Гистологически опухоль представлена атипичными клетками с умеренно полиморфными, гиперхромными, «штампованными» ядрами», видимыми ядрышками, единичными фигурами митозов (2 митоза в 2 мм²), с обильной мелкозернистой, эозинофильной цитоплазмой. В строме опухоли просматривались фиброзные тяжи, кровоизлияния и умеренная лимфоцитарная инфильтрация. Опухоль инфильтрировала прилежащую клетчатку, отмечалась периневральная инвазия (рис. 3). В 3 прилежащих к опухоли и удаленных лимфатических узлах метастазов нет. При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании выявлены диффузные выраженные цитоплазматические реакции с антителами к общему цитокератину (PanCytokeratin, клон AE1/AE3), синаптофизину (Synaptophysin, клон MRQ-40), хромогранину A (Chromogranin A, клон LK2H10) (рис. 4). Грейд опухоли (G) оценивали согласно критериям Всемирной организации здравоохранения от 2019 г. [9], где уровень экспрессии Ki-67 при G-1 <3%; при G-2 равен 3—20%; при G-3 и НЭР >20% (НЭР сопровождается мутациями p53 и/или Rb1) [9, 12]. При ИГХ-исследовании уровень экспрессии Ki-67 составил 8%. По совокупности всех клинических и микроскопических данных диагноз: нейроэндокринная опухоль ОЖП G-2, pT2a pN0(0/3) R0. Стадия IIA.

Рис. 1. Компьютерная томография органов брюшной полости с контрастированием.

Образование в области слияния общего печеночного и пузырного желчных протоков, перипортальная лимфаденопатия.

Рис. 2. Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с контрастированием.

Объемное образование размером 25×22×21 мм со сдавлением верхней стенки луковицы двенадцатиперстной кишки.

Рис. 3. Гистологическое строение опухоли.

а — опухоль из атипичных клеток с гиперхромными, «штампованными» ядрами и инвазией в прилежащую клетчатку; б — периневральная инвазия опухоли. Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 4. Результаты иммуногистохимического исследования.

а — опухоль желчного протока; б — диффузная выраженная цитоплазматическая реакция с PanCytokeratin с перинуклеарной акцентуацией; в — диффузная выраженная гранулярная цитоплазматическая реакция с Chromogranin A; г — диффузная выраженная цитоплазматическая реакция с Synaptophysin; д — выраженная ядерная реакция Ki-67 в 8% опухолевых клеток.

а — окраска гематоксилином и эозином, б–д — иммуногистохимическая реакция. ×200.

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России «Нейроэндокринные опухоли» от 2020 г. и практическим рекомендациям RUSSCO «Злокачественные опухоли печени и желчевыводящей системы» от 2023 г., по поводу НЭО был проведен необходимый комплекс лечебно-диагностических процедур в полном объеме. Послеоперационный период протекал без осложнений. К моменту выписки у пациента сохранялись жалобы на легкую болезненность в области послеоперационных ран, уровень общего билирубина составлял 44,4 мкмоль/л. Пациент был выписан из стационара на 9-е сутки после операции с рекомендациями находиться под динамическим амбулаторным наблюдением у онколога и хирурга по месту жительства, последующее контрольное исследование — КТ области брюшной полости и органов грудной клетки с контрастированием через 6 мес.

Обсуждение

Источниками развития НЭО ВПЖП являются клетки Кульчицкого, которые присутствуют в слизистой оболочке ЖКТ и практически не встречаются в слизистой оболочке ВПЖП. Вероятно, это объясняет редкую частоту встречаемости НЭО и НЭР ВПЖП [13]. Считается, что хроническое воспаление может привести к метаплазии рассеянных эндокринных клеток билиарного тракта и их трансформации в НЭО [13, 14]. НЭО ВПЖП могут возникать как в результате наследственных эндокринных синдромов, так и самостоятельно в любом возрасте [15]. Частота встречаемости НЭО ВПЖП у мужчин несколько выше, чем у женщин [16]. По данным авторов, 65,3% всех НЭО ВПЖП приходится на холедох. В 19,2% случаев поражается дистальная треть холедоха, в 17,9% — средняя треть и в 28,2% — проксимальная треть [17, 18].

За период с 1961 по 2024 г. в мире описан 91 случай первичных НЭО ВПЖП и 23 случая первичных НЭР ВПЖП [9—11,13—29]. При проведении анализа опубликованных данных мировой литературы, в которых были описаны НЭО и НЭР ВПЖП за период с 1961 по 2024 г., средний возраст пациентов составил 51,12±18,28 года. Соотношение мужчин и женщин 1:1,3. В 64 (56%) случаях из 114 опухоль была локализована в ОЖП. Средний размер опухоли составил 25,01±13,51 мм. В 91 (80%) случае из 114 опухоли градировались как G1—G2, в 20% — расценивались как G3 и их отнесли к НЭР (см. таблицу). Согласно опубликованным данным, в период с 1961 по 1990 г. проводили гистохимическое исследование НЭО ВПЖП, где в 7 (64%) случаях из 11 наблюдалось положительное окрашивание клеток НЭО ионами серебра по Массону и в 4 (36%) из 11 — положительное окрашивание клеток НЭО ионами серебра по Гримелиусу. В период с 1990 г. по настоящее время для подтверждения НЭО проводились ИГХ-исследования, по результатам которых опухоли экспрессировали Synaptophysin в 103/103 (100%) случаев. Из них экспрессия Chromogranin A наблюдалась в 69 (69%) случаях из 103, CD56 — в 34 (33%) из 103. При этом экспрессия NSE наблюдалась в 22 (21%) случаях из 103.

Распределение случаев нейроэндокринных поражений внепеченочных желчных протоков за период с 1961 по 2024 г. (n=114)

Период безрецидивной выживаемости у больных с НЭО ВПЖП составил 138,87±40,69 мес, у больных с НЭР ВПЖП — 9,33±7,67 мес.

Суммируя данные литературы [2, 3, 14, 15], прогностическими факторами для прогрессирования НЭО ВПЖП и НЭР ВПЖП являются наличие/отсутствие роста опухоли в крае резекции, размер опухоли, степень дифференцировки опухоли, индекс пролиферативной активности Ki-67, наличие периневральной инвазии, опухолевых эмболов в просветах кровеносных и лимфатических сосудов, регионарных и отдаленных метастазов.

Клинически на ранних стадиях заболевания НЭО и НЭР ВПЖП протекают бессимптомно. Первыми проявлениями являются боли в правом подреберье, диспепсические расстройства и желтушность кожных покровов. Отсутствие специфической симптоматики на ранних стадиях обусловливает позднее выявление заболевания. Ввиду особенностей анатомического строения ВПЖП и позднего диагностирования заболевания хирургическое лечение НЭО ВПЖП до сих пор является основным, при установлении НЭР ВПЖП пациентам назначается комбинированное лечение в сочетании с химио- и лучевой терапией [3—5, 8, 10].

Заключение

НЭО и НЭР ВПЖП — крайне редкие заболевания. В отечественной литературе [6] описан единичный случай за последние 10 лет. Применение обширного комплекса современных методов исследования (УЗИ, КТ, МРТ, ИГХ) дает возможность выявить опухоль и выбрать оптимальную тактику ведения пациентов, но предположить гистогенез опухоли не представляется возможным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.