Ранняя химиотерапия между хирургическим вмешательством и лучевой терапией при глиомах 4-й степени злокачественности

Еще в 2009 г. была опубликована статья о возобновлении роста опухоли между операцией и началом адъювантной терапии у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой (ГБМ) [1], впоследствии названной быстрой ранней прогрессией (REP) [2].

Сокращение времени между операцией и адъювантной терапией имеет большое значение [1], при этом раннее применение темозоломида (TMZ) может стать способом решения этой проблемы [3].

В 10 независимых нейрохирургических отделениях Китая проведено рандомизированное исследование с июня 2008 г. по июнь 2012 г. Изучена эффективность ранней химиотерапии TMZ (Early TMZ chemotherapy) между хирургическим вмешательством и химиолучевой терапией по сравнению со стандартной программой (лучевая терапия на фоне TMZ). TMZ вводили ежедневно в течение 14 дней, после чего приступали к химиолучевой терапии. У 99 пациентов с ГБМ с ECOG 0—2 было продемонстрировано улучшение выживаемости в группе ранней химиотерапии TMZ (17,6 мес против 13,2 мес; p=0,021). Кроме того, общая выживаемость в группе раннего применения TMZ была выше через 6, 12 и 18 мес по сравнению с контрольной группой, 2 года прожили 24 и 0% пациентов соответственно (n=52/47; p<0,05) [4].

В другом рандомизированном исследовании изучена роль неоадъювантного TMZ после микрохирургического вмешательства. Пациенты с ГБМ и анапластической астроцитомой в возрасте моложе 60 лет и ECOG 0—2 после операции были разделены на 2 группы. В основной группе после 2—3 циклов TMZ в дозе 200 мг/м² проводили лучевую терапию до 60 Гр за 30 фракций, в контрольной — только радиотерапию (с марта 2005 г. TMZ в дозе 75 мг/м² назначался одновременно с лучевой терапией). В период с 13 января 2003 г. по 21 мая 2008 г. были рандомизированы 145 человек (103 — с ГБМ), после чего включение в исследование было прекращено из-за медленного набора пациентов. При ГБМ медиана выживаемости в группе неоадъювантного TMZ составила 15,3 мес против 18,1 мес соответственно (n=51/52); p=0,10). Не отмечено различий в выживаемости в зависимости от группы лечения у 92 пациентов с глиомой дикого типа IDH1/2 (p=0,10). Авторы пришли к выводу, что при GBM начало лучевой терапии не следует откладывать на 2—3 мес для проведения курсов с TMZ [3].

В 2017 г. опубликованы данные исследования с применением неоадъювантного TMZ и гипофракционной лучевой терапии (60 Гр за 20 фракций) у 50 пациентов с ГБМ с индексом Карновского (ИК) >60%.

Введение TMZ начиналось через 2—3 нед после операции в суточной дозе 75 мг/м² в течение 2 нед до лучевой терапии (60 Гр за 20 фракций) с одновременным и адъювантным введением TMZ. Медиана общей выживаемости составила 22,3 мес [5].

Одним из основных критериев отбора пациентов в нашем исследовании был высокий функциональный статус перед началом лучевой терапии с уровнем ИК не менее 70%. Для улучшения состояния пациента после оперативного вмешательства, нередко связанного с REP, большой остаточной опухолью, послеоперационными изменениями с выраженным отеком и дислокацией, назначалась химиотерапия TMZ в дозе 200 мг/м². При достижении цели в последующем проводилась лучевая терапия.

Цель исследования — изучение целесообразности назначения ранней химиотерапии при глиомах 4-й степени злокачественности и ее влияния на последующую выживаемость.

В отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена (МНИОИ) 54 (38,6%) пациентам с глиомами 4-й степени злокачественности назначена ранняя химиотерапия после микрохирургического вмешательства, проведено от 1 до 6 курсов с TMZ, в последующем отсроченная лучевая терапия была осуществлена по запланированной программе. У остальных 86 (61,4%) пациентов радиотерапия была начата в стандартные сроки от 2 до 6 нед после оперативного лечения.

У 19 (13,6%) из 140 пациентов обнаружена мутация IDH1 (астроцитома G4), у остальных (86,4%) — диагностирована ГБМ.

Не выявлено различий между группами по возрасту (p=0,26) и первичному функциональному статусу (p=0,18), быстрой ранней прогрессии (REP; p=0,96). Группы были однородны по степени резекции после микрохирургического вмешательства (p=0,16), терапии 2-й линии с бевацизумабом (p=0,32), статусу IDH1 (исследован в 96,4%; p=0,30), метилированию промотора MGMT (исследован в 95,7%; p=0,10). В группе с ранней химиотерапией достоверно реже использовался TMZ как на фоне лучевой терапии (p=0,005), так и в адъювантном режиме (p<0,0001).

Лучевой этап осуществлялся только на линейных ускорителях. На фоне лучевой терапии TMZ в дозе 75 мг/м² использован у 90 (64,3%) пациентов.

— Средняя доза была максимально приближена к предписанной. Для режима с предписанной дозой 2 Гр средняя доза составила 2,02 Гр (95% Cl: 2,01—2,03), для режима с предписанной дозой 3 Гр – 3,03 Гр (95% Cl: 3,02—3,04).

— 90% от предписанной дозы (1,8 Гр для режима 2 Гр и 2,7 Гр для режима 3 Гр) должны покрывать >95% CTV, в исследовании медиана покрытия составила 99,81% (95% Cl: 99,6—99,9).

Суммарная доза. В группе с предписанной дозой 2 Гр (n=70) у 63 пациентов осуществлен запланированный объем (30—32 фракции; 90%), у остальных больных курс лучевой терапии не завершен по разным причинам. В группе с предписанной дозой 3 Гр (n=70) у 68 пациентов закончен полный курс лучевой терапии (18—19 фракции; 97,2%).

В качестве адъювантной терапии 1-й линии TMZ использовался у 130 (92,9%) пациентов, полностью запланированную программу лекарственного лечения удалось осуществить у 31 (22,1%). При прогрессировании применялись схемы с включением бевацизумаба (2-я линия).

Изучение результатов выполняли с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics (26-я версия). Различия между кривыми Каплана–Мейера определяли с использованием логрангового критерия, прогностические факторы считали значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса). В данной модели Exp(B) отражает изменение отношения шансов (odds ratio, OR), значимость определяется при уровне p<0,05.

Большая остаточная опухоль или REP, выраженные послеоперационные изменения с отеком и дислокацией чаще всего были причиной назначения ранней химиотерапии с TMZ в дозе 200 мг/м². Нередко все эти факторы присутствовали у пациента и являлись причиной низкого функционального статуса после микрохирургического вмешательства. В результате проведения от 1 до 6 курсов с TMZ у 54 пациентов отмечено достоверное улучшение функционального состояния (p=0,025), результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1. Влияние биологических прогностических факторов на общую выживаемость при глиомах 4-й степени злокачественности

Перед началом лучевой терапии функциональный статус пациентов в группах с ранней химиотерапией и стандартной радиотерапией был сопоставим: 73,70 против 74,19 (p=0,613).

Следует отметить, что у 18 (33,3%) из 54 пациентов с хорошим функциональным статусом причиной проведения TMZ до лучевой терапии стал поздний визит к радиологу (для предотвращения роста) или календарные сроки (операция в конце года), когда лучевой этап не может быть полностью осуществлен в текущем году.

Эффективность ранней химиотерапии с TMZ представлена на рис. 1—3.

Рис. 1. Эффективность TMZ при выраженных послеоперационных изменениях с отеком и дислокацией по данным МРТ в режиме FLAIR до назначения TMZ (слева) и перед радиотерапией после 3 курсов (справа).

Рис. 2. Эффективность TMZ при выраженных послеоперационных изменениях (ламинарный некроз) по данным МРТ в режиме T1 с контрастным усилением до назначения TMZ (слева) и перед радиотерапией после 3 курсов (справа).

Рис. 3. Эффективность TMZ при значимой остаточной опухолевой массе по данным МРТ в режиме T1 с контрастным усилением и T2 до назначения TMZ (сверху) и перед радиотерапией после 5 курсов (снизу).

При глиомах 4-й степени злокачественности медиана общей выживаемости в группе с ранней химиотерапией (n=54) составила 21,32 мес (95% Cl: 13,0—29,6), при ее отсутствии (n=86) — 19,68 мес (95% Cl: 15,9—24,5; p=0,936). Результаты представлены на рис. 4.

Рис. 4. Влияние ранней химиотерапии (ХТ) на общую выживаемость при глиомах grade 4 (а) и при ГБМ (б).

При ГБМ медиана выживаемости в зависимости от использования TMZ до лучевой терапии была чуть ниже — 20,99 и 18,96 мес соответственно (p=0,593).

Модель Кокса определила значимость других компонентов первичного лечения при глиомах 4-й степени злокачественности для уточнения их совместной роли, результаты представлены в табл. 2 и на рис. 5.

Таблица 2. Влияние компонентов первичного лечения на общую выживаемость при глиомах 4-й степени злокачественности

Рис. 5. Общая выживаемость по данным многофакторного анализа при глиомах 4-й степени злокачественности: адъювантный TMZ (а) и изоэффективный уровень дозы (б).

При ГБМ (IDH–) матрица классификации выглядит следующим образом: ранняя химиотерапия (p=0,575), TMZ в процессе лучевой терапии (p=0,193), адъювантный TMZ (p=0,041), изоэффективный уровень дозы <59,5 Гр≥ с α/β=7,5 (p<0,0001), бевацизумаб в качестве терапии 2-й линии (p=0,003).

Снижение медианы выживаемости при использовании ранней химиотерапии не выявлено ни в одной из рассматриваемых групп. Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Выживаемость в зависимости от быстрой ранней прогрессии, возраста, метилирования промотора MGMT в группах с ранней химиотерапией и стандартной лучевой терапией

Приведенные данные свидетельствуют о возможности начала лучевой терапии в поздние сроки, если в промежутке между микрохирургическим вмешательством и радиотерапией проводятся курсы с TMZ.

В немногочисленных публикациях после нейрохирургического пособия TMZ назначался с целью улучшения результатов лечения по сравнению со стандартным подходом (операция — лучевая терапия). Фигурируют два термина для такой программы — «ранняя химиотерапия» [4] и «неоадъювантная терапия» [3, 5]. С нашей точки зрения, когда TMZ используется для улучшения функционального статуса и создания оптимальной радиологической мишени, правильнее применять термин «ранняя химиотерапия».

Низкий функциональный статус пациента как до начала специального лечения, так и перед началом лучевой терапии является важнейшим предиктором для общей выживаемости, уровень Карновского <60% стал наиболее значимым фактором прогноза [6]. Еще в 2018 г. в пилотном исследовании МНИОИ показано, что назначение TMZ с отсроченным курсом лучевой терапии приводит к результатам, практически не отличающимся от стандартных программ, однако доказательная база для этого вывода была низкой [7].

У пациентов с низким функциональным статусом после микрохирургического вмешательства при глиомах 4-й степени злокачественности применение ранней химиотерапии более оправдано, чем использование в ранние сроки паллиативных программ лучевой терапии, на которых построены рекомендации NCCN для гипофракционных курсов у лиц старше 70 лет и с низким ECOG [8, 9].

В данном исследовании продемонстрировано, что применение ранней химиотерапии не ухудшает прогноз у пациентов с глиомами 4-й степени злокачественности. Улучшение функционального статуса позволяет провести лучевую терапию с радикальными подходами.

Исследование показало, что лучевую терапию необходимо проводить с высоким изоэффективным уровнем доз, независимо от используемого варианта фракционирования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М.

Сбор и обработка материала — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М., Герасимов В.А.

Статистическая обработка — Кобылецкая Т.М., Чугуев А.С., Даценко П.В.

Написание текста — Кобылецкая Т.М., Даценко П.В.

Редактирование — Каприн А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.