Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости в женской популяции в мире. Это подтверждается данными Всемирной организации здравоохранения, которые свидетельствуют о неуклонном увеличении заболеваемости РМЖ. В 2020 г. в мире РМЖ был диагностирован у 2,3 млн женщин.

Согласно отечественной статистике, в 2021 г. удельный вес РМЖ в структуре всех выявленных онкологических заболеваний составил 22,1%. Абсолютные показатели заболевания постоянно растут. В 2021 г. в Российской Федерации выявлено 69 714 новых случаев РМЖ. Этот показатель в 2020 г. составил 64 951 [1].

Терапия РМЖ требует комплексного подхода, сочетающего в себе локорегионарное (хирургическое, лучевое) и системное (лекарственное) лечение.

В арсенале онкологов имеется большой диапазон операций от мастэктомий и различных вариантов резекций до мастэктомии с реконструкцией алло- и аутоматериалами. Выбор объема операции зависит от стадии заболевания, соотношения размеров опухоли и молочной железы, желания пациентки, планирования лучевой терапии и др.

Несомненно, одним из главных аспектов хирургического лечения РМЖ является вмешательство на регионарном лимфоколлекторе. До недавнего времени вне зависимости от стадии заболевания всем пациенткам РМЖ выполняли подмышечную или подмышечно-подключичную лимфаденэктомию (ЛАЭ).

Однако аксиллярная ЛАЭ часто сопровождается послеоперационными осложнениями в виде лимфатического отека верхней конечности, нарушения кожной чувствительности, реже — повреждения сосудистых структур, нервов, венозных тромбозов, сером, нарушения подвижности в плечевом суставе, что может ограничить возможности реабилитации и ухудшить качество жизни больных [2—4].

В настоящее время показанием к выполнению ЛАЭ являются цитологически верифицированные метастазы в подмышечных лимфатических узлах, положительный сторожевой лимфатический узел при биопсии сторожевого лимфатического узла (БСЛУ). Следовательно, ЛАЭ — стандарт регионарного стадирования и лечения РМЖ у пациенток с позитивными подмышечными лимфатическими узлами [5].

При отсутствии поражения лимфатических узлов (cN0) стандартным методом диагностики и стадирования является выполнение БСЛУ [6].

Пионерами в области исследований СЛУ являются E. Gould и соавт., R. Cabanas и соавт. [7, 8], которые изучили роль сторожевого узла при метастазировании злокачественных новообразований. Они выявили, что миграция опухолевых клеток от первичной опухоли происходит через 1—2 сторожевых узла и в случае отсутствия в них обнаружение метастатических клеток в последующих регионарных узлах второго порядка маловероятно.

В свою очередь D. Morton и A. Giuliano [9, 10] подтвердили выдвинутую теорию об этапном метастазировании опухоли, получив аналогичные результаты и применив впервые метод контрастирования СЛУ у больных РМЖ с помощью синего изосульфана или патентованного синего красителя V.

Однако предложение о деэскалации хирургического вмешательства не ограничилось лишь рекомендацией применять методику БСЛУ только у пациенток без поражения лимфатических узлов. Появились публикации о сокращении объема ЛАЭ при БСЛУ и у пациенток с исходно единичными метастазами в подмышечные лимфатические узлы, которые регрессировали после неодаъювантной полихимиотерапии (НАПХТ (cN1 → ycN0), предлагающие использовать методики таргетной лимфаденэктомии (ТЛАЭ).

Таргетная лимфаденэктомия — это метод хирургического вмешательства на зонах регионарного лимфооттока, включающий маркировку клинически позитивных лимфатических узлов до НАПХТ различными материалами (углеродная татуировка, радиоактивный йод, металлические зажимы т.д.) с последующим интраоперационным их удалением в сочетании с БСЛУ [11—14].

Методики применения биопсии сторожевого лимфатического узла после НАПХТ

В настоящее время в большей части случаев у пациенток с РМЖ первым этапом проводят НАПХТ. Современная НАПХТ позволяет уменьшить размеры первичной опухоли метастатически измененных лимфатических узлов, выбрать наиболее эффективную терапию и улучшить отдаленные результаты, что расширяет возможность органосохраняющих операций [15]. После лечения у 40—75% пациенток происходит полная регрессия метастатически измененных лимфатических узлов в зависимости от биологического типа опухоли [10, 15—18].

Учитывая преимущества применения БСЛУ у пациенток с клинически отрицательными лимфатическими узлами, клиницисты задались вопросом, можно ли применять этот метод у пациенток с клинически позитивными лимфатическими узлами, которые после НАПХТ из категории cN1 перешли в категорию ycN0?

Многочисленные исследования показали, что результаты БСЛУ после НАПХТ с довольно большой точностью предсказывают состояние других подмышечных лимфатических узлов. Однако целесообразность и безопасность БСЛУ после НАПХТ до си пор остается спорным [16—18].

Результаты метаанализа и проспективных исследований демонстрируют вероятность успеха идентификации СЛУ после НАПХТ почти в 90% случаев при частоте ложноотрицательного результата (ЛР) — в 10,5% [19, 20].

По результатам проспективных исследований ACOSOG Z1071, SENTINA, SN FNAC, установлено, что у пациенток с клинически позитивными лимфатическими узлами в подмышечной области частота ЛР напрямую связана с методом БСЛУ, количеством удаленных СЛУ и наличием метастатического поражения после проведенного лечения. Исследование только 1 лимфатического узла приводило к ЛР в исследованиях SN FNAC в 18,2% случаев, в ACOSOG Z1071 в 31,5%, в SENTINA в 24,3%. При исследовании 3 СЛУ и более уровень ЛР снижается до 5% в исследовании SN FNAC и до 9% в ACOSOG Z1071. Применение метода двойного контрастирования в исследованиях SENTINA, SN FNAC, ACOSOG Z1071 позволило снизить частоту ЛР с 16—20 до 5—11% [21—23].

В данных работах [21, 24, 25] было продемонстрировано, что выполнение не полной ЛАЭ у пациенток с позитивными подмышечными лимфатическими узлами, получивших НАПХТ, не ставит под угрозу общую выживаемость.

Это стимулировало интерес к деэскалации хирургического вмешательства в зонах регионарного лимфооттока у пациенток с РМЖ cN1, которые положительно отвечают на НАПХТ.

В многоцентровом проспективном исследовании SENTINA приняли участие больные, которым выполнили БСЛУ до и после НАПХТ. Группе больных категории cN+ до НАПХТ (n=592) и cN– после лечения была выполнена БСЛУ с последующей аксиллярной лимфодиссекцией. Частота ЛР составила 9,6% случаев при удалении 2 СЛУ и более и 8,6% при двойной методике контрастирования (введение радиоизотопного коллоида и красителя) [22].

В исследование SN FNAC было включено 153 больных с N+ до начала неоадъювантного лечения. Частота ЛР составила 9,6% случаев, уровень идентификации лимфатических узлов — 87,6%, при удалении 2 СЛУ и более частота ЛР снижалась до 4,9%. При cN0 → ypN0(i+) частота ЛОР достигала 13,3% [23].

Одной из крупнейших мультицентровых работ в данном направлении является исследование GANEA2, в котором был разработан способ оценки точности и безопасности проведения БСЛУ после НАПХТ у больных с начальными стадиями РМЖ. В исследование включены больные (n=957) РМЖ (cT1-3N0-2M0) в возрасте от 18 лет и старше. Пациентки разделены на 2 группы: 1-я группа (cN0), состоящая из 606 больных, 32 из которых были исключены из исследования по различным причинам, и 2-я группа (cN1), включающая 351 больную, 107 из них были исключены из исследования. Из 1-й группы (cN0) после НАПХТ 589 пациенткам была выполнена БСЛУ. В 575 случаях были определены СЛУ. У 212 из этих 575 случаев был обнаружен 1 СЛУ. У 165 (28%) больных наблюдалась полная резорбция опухоли. Общая 3-летняя выживаемость в этой группе составила 97,2%. За все время наблюдения отмечался 1 случай местного рецидива.

Во 2-й группе (cN1) 307 больным после НАПХТ была проведена БСЛУ с последующим выполнением ЛАЭ. Из этих 307 больных у 244 были обнаружены СЛУ. Общее количество больных с поражением 1 лимфатического узла составило 39,2% (n=90). У 80 (26,1%) больных наблюдалась полная резорбция пораженных лимфатических узлов. Обнаруженные при ЛАЭ метастатические лимфатические узлы наблюдались в 59 (41,8%) случаях. ЛР при удалении 1 лимфатического узла составил 19,3%, при удалении 2 лимфатических узлов и более — 7,8%. Авторы пришли к выводу, что пациентки с начальными стадиями РМЖ с cN1 до НАПХТ и с ycN0 (sn) могут обойтись без рутинного выполнения стандартной ЛАЭ с минимальным риском развития рецидива [23].

Панель экспертов St. Gallen (2021 г.) считает, что у пациенток с N1→ ycN0 необходимо проводить БСЛУ вместо стандартной лимфодиссекции при условии, что 3 СЛУ и более были идентифицированы без метастатического поражения (N0). При удалении 1—2 СЛУ эксперты усомнились, является ли БСЛУ радикальным.

Пациенткам с клинически положительными подмышечными лимфатическими узлами после НАПХТ требуется подмышечная ЛАЭ [26].

Таргетная лимфаденэктомия после НАПХТ

Относительно новым методом в лечении данной патологии в дополнение к БСЛУ является ТЛАЭ. Этот метод позволяет проводить экономные оперативные вмешательства в подмышечной области с адекватным стадированием.

По мнению P.K. Swarnkar и соавт. [27], методика ТДАЭ при cN1- ycN0 включает удаление клипированного метастатически измененного лимфатического узла после НАПХТ вместе с БСЛУ, что в большинстве случаев позволяет избежать радикальной ЛАЭ. При этом удаляется клипированный лимфатический узел и 1—2 дополнительных СЛУ. Пациенткам с поражением СЛУ в дополнение к клипированному лимфатическому узлу выполняли подмышечную ЛАЭ. Пациенткам с cN2 должна производиться подмышечная ЛАЭ независимо от ответа на НАПХТ и планируемого проведения лучевой терапии на эту зону. Авторы данного исследования заключили, что биопсия маркированных лимфатических узлов в сочетании с БСЛУ осуществима с высокой степенью технического успеха и приемлемо низким ЛР у пациенток с полной либо частичной резорбцией метастатически измененных лимфатических узлов после НАПХТ. Применение метода требует междисциплинарного сотрудничества диагностов, хирургов и врачей-патологоанатомов. Требуются дальнейшие исследования для определения оптимальной методики, стандартизации критериев выбора и подтверждения онкологической безопасности.

В исследование, проведенном в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в 2019—2021 гг., было включено 212 больных с диагнозом РМЖ (cT1—3N1M0). У всех пациенток исходный статус аксиллярных лимфатических узлов квалифицировался как cN1, подтвержденный цитологическим или гистологическим методом. Пациентки с распространенностью опухоли cT4 не вошли в исследование. Всем пациенткам проводилась стандартная НАПХТ. С целью маркировки пораженного лимфатического узла у 45 (21,2%) из 212 пациенток до начала НАПХТ выполнялась установка метки в верифицированный метастатический лимфатический узел под контролем УЗИ. В качестве метки использовался микроисточник с радиоизотопом ¹²⁵I. Остальные 167 пациенток проходили НАХТ в стандартном режиме.

Далее, после НАПХТ, использовалась ТЛАЭ. Особенность данного исследования в том, что после ТЛАЭ всем пациенткам выполнялась стандартная ЛАЭ. Описанная тактика проводилась с целью определения частоты ложноотрицательных заключений биопсии и онкологической безопасности изучаемой процедуры. Это исследование показало, что частота ложноотрицательных заключений БСЛУ у пациенток категории cN+, перешедших в категорию ycN0 после НАПХТ, составляет 12,9%, но значительно снижается при обнаружении 3 СЛУ и более до 4,7%. При удаление клиппированного лимфатического узла в сочетании БСЛУ частота ЛР снижается до 5,3% и не зависит от числа идентифицированных лимфатических узлов [28].

В период с сентября 2015 по сентябрь 2018 г. в Интербалканском европейском медицинском центре (Греция) проведено ретроспективное исследование, основная цель которого — определение частоты совпадения сторожевого и меченого лимфатического узла, преимущества, недостатки и возможные осложнения ТЛАЭ. В исследование включены больные (n=75) РМЖ cT1-3N1-2aM0, которым до НАПХТ в пораженные лимфатические узлы (от 1 до 5 лимфатических узлов) был введен раствор, состоящий из углеродных частиц, которые используются для маркировки новообразований в желудочно-кишечном тракте. Процедуру татуировки метастатически измененных лимфатических узлов выполняли под контролем УЗИ путем введения суспензии Spot.

Всем пациенткам выполнено хирургическое лечение после завершения НАПХТ. Во время операции путем субареолярно введенного раствора метиленового синего были определены и удалены СЛУ и татуированные лимфатические узлы. Интраоперационно выполняли замороженные срезы всех лимфатических узлов для выявления атипичных клеток. В случае выявления метастазов выполняли полную ЛАЭ. СЛУ были выявлены у 70 из 75 пациенток. У 71 пациентки количество удаленных маркированных узлов совпадало с изначально татуированными лимфатическими узлами. Полный патоморфологический ответ наблюдался у 49 (65,3%) пациенток из 75. Коэффициент соответствия маркированных узлов со СЛУ составил 75,7%. Они пришли к заключению что, ТЛАЭ при помощи татуировки является вполне выполнимым, точным и недорогим методом маркировки лимфатического узла [11].

В исследовании American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z1071 авторы изучили результаты БСЛУ после НАПХТ у пациенток с cN+ при РМЖ. В работе оценивалась эффективность метода БСЛУ и частота выявления ЛР. В данное исследование вошло 756 пациенток с T0-4N1-2M0 после НАПХТ. Полный патоморфологический ответ был достигнут у 41% больных. Из них 687 больным было произведено хирургическое вмешательство, включающее как БСЛУ, так и ЛАЭ.

В отдельную подгруппу включено 203 пациентки, 170 из которых была установлена метка в пораженный лимфатический узел. Интраоперационно была выполнена БСЛУ с последующей ТЛД. При срочном цитологическом исследовании у 22 пациенток были отрицательные СЛУ, а клипированный узел был идентифицирован в удаленной подмышечной клетчатке. Частота выявления СЛУ составила 92,9%. При микрометастазах (0,2 мм и менее) ЛАЭ не выполнялась. Из 170 (83,7%) пациенток с cN1 установленная клипса была подтверждена в 141 случае. У 107 (75,9%) пациенток клипированный лимфатический узел совпадал со СЛУ, частота ЛР составила 6,8%. Авторы пришли к мнению, что установка клипсы в пораженный лимфатический узел и его удаление во время операции снижают частоту ЛР. В исследовании отмечаются перспективность удаления минимум 2 СЛУ и использование двойного метода контрастирования (радиоизотопного и синего красителя) [21].

В проспективном исследовании, проведенном C.C. Spautz и соавт. [29] (Университетская клиника, штат Парана, Бразилия), изучены пациентки с диагнозом РМЖ cT1-4cN1-2M0, которым до проведения НАПХТ в метастатически измененные лимфатические узлы вводили от 0,1 до 0,5 мл 4% суспензии углеродных микрочастиц. Данная методика маркирования более известна как «углеродная татуировка» лимфатических узлов. Через 3—6 нед после лечения всем пациенткам была проведена операция на молочной железе. Интраоперационно татуированные лимфатические узлы были выявлены у 121 из 123 пациенток. Уровень идентификации татуированных лимфатических узлов составил 98,3%, а СЛУ были выявлены у 91% (112 из 123 пациенток). Совпадение отмеченного лимфатического узла со СЛУ наблюдался в 62,6% (77 из 123 пациенток). В этом исследовании было продемонстрировано, что использование углеродных микрочастиц является простым, безопасным и достоверным методом, что в значительной степени увеличивает частоту идентификации измененных лимфатических узлов.

Заключение

Учитывая современные тенденции в хирургии РМЖ, диагностические возможности и эффективность НАПХТ, способ деэскалации вмешательств на регионарных лимфатических путях при распространенности процесса cN1 является актуальным, технически выполнимым и перспективным. Отдельные мировые исследования дают основание заключить, что таргетная лимфаденэктомия по сравнению с традиционной лимфаденэктомией не ухудшает онкологический прогноз у больных с cN1. Однако долгосрочная онкологическая безопасность таргетной лимфаденэктомии остается дискутабельной и требует дальнейших наблюдений. Применение таргетной лимфаденэктомии совместно с биопсией сторожевого лимфатического узла повышает точность стадирования процесса и оптимизацию выполнения объема лимфаденэктомии, соответствуя требованиям онкологической безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.