Качество жизни пациенток с впервые выявленным раком яичников, сопровождающимся перитонеальным канцероматозом

Рак яичников — это гетерогенное злокачественное новообразование (ЗНО), поражающее женские гонады [1]. Среди ЗНО у лиц женского пола рак яичников встречается в 4,2% случаев [2]. В России в 2021 г. заболеваемость раком яичников составила 17,0 случая на 100 тыс. населения, при этом среднегодовой темп прироста заболеваемости был 0,29% [2]. По предварительным подсчетам к 2040 г. заболеваемость раком яичников может увеличиться почти в 2 раза [3].

Из-за бессимптомного характера заболевания рак яичников чаще диагностируют на поздних стадиях, что отражается на 5-летней выживаемости пациенток (от 30 до 40%) и их смертности [4]. Рак яичников считается 4-й по значимости причиной смерти от ЗНО среди женщин во всем мире [5]. В России в 2021 г. было зафиксировано 7213 летальных исходов из-за рака яичников [2].

Рак яичников часто называют «тихим убийцей», потому что это заболевание на ранних стадиях часто протекает бессимптомно, что затрудняет его своевременную диагностику, способствуя удлинению времени от момента распространения опухолевых клеток в другие анатомические области до непосредственной визуализации опухоли. Преобладающий путь метастазирования рака яичников трансцеломический. Трансцеломическое метастазирование включает относительно пассивное выделение раковых клеток из первичной опухоли в брюшную полость и последующий транспорт свободно плавающих раковых клеток за счет физиологического движения перитонеальной жидкости на поверхности брюшины, где они имплантируются и образуют многоочаговые метастазы. Анатомическое внутрибрюшинное расположение яичников «идеально» для трансцеломического метастазирования, так как отсутствует физический барьер, отделяющий ЗНО от перитонеальной жидкости [6]. Выделяют три этапа при трансцеломическом метастазировании опухоли: отделение опухолевых клеток, диссеминация в серозной жидкости, находящейся между париетальным и висцеральным листком брюшины, и имплантация. Поэтому канцероматоз брюшины и асцит являются наиболее частыми явлениями при местно-распространенном раке яичников [1].

Стандарт лечения впервые выявленного рака яичников включает операцию по уменьшению объема опухоли — циторедуктивное хирургическое лечение [7]. Для дальнейшего уменьшения количества остаточных раковых клеток вслед за хирургическим вмешательством следует двухкомпонентная химиотерапия препаратами таксанового ряда и платины [8].

Основной путь введения этих препаратов внутривенный. Однако из-за низкой васкуляризации брюшины биодоступность препаратов платины в перитонеальные канцероматозные узлы крайне низкая. Также нужно помнить, что опухолевые клетки могут быть не чувствительными к препаратам на основе платины или устойчивыми к химиотерапии из-за (эпи)генетических изменений. Только 70% пациентов отвечают на проводимую химиотерапию [9].

В середине XX века онкологи стали пробовать внутрибрюшинное введение химиопрепаратов. Теория, лежащая в основе использования внутрибрюшинной химиотерапии, заключается в потенциальном преимуществе длительного воздействия высоких концентраций цитотоксических агентов на опухолевые клетки, достижения высокой биодоступности химиопрепарата с относительным сохранением нормальных тканей. Однако введение цитостатиков в брюшную полость в «чистом виде» не увенчалось успехом [10]. У пациентов часто наблюдались боль в животе из-за поражения серозных оболочек химиопрепаратом, тяжелые миелотоксические явления и аллергические реакции.

Для повышения эффективности внутрибрюшинной химиотерапии в начале XXI века стали применяться современные методики интраперитонеального введения цитостатиков: гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапии (HIPEC) и внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) [7, 11]. Смысл HIPEC заключается в том, что в брюшинную полость вводятся химиопрепараты, подогретые до 41—43 °C, что усиливает цитостатический эффект [12]. Однако в настоящее время HIPEC не считается стандартом лечения больных раком яичников из-за высокой токсичности и большого количества нежелательных явлений [13].

PIPAC — относительно новый и малоинвазивный метод лечения перитонеальных метастазов рака яичников. PIPAC предполагает введение химиопрепаратов под давлением непосредственно в брюшную полость с помощью малоинвазивных технологий лапароскопическим доступом. В настоящее время PIPAC зарекомендовал себя как эффективный метод лечения местно-распространенного рака яичников. Так, после двух сеансов PIPAC была зафиксирована регрессия индекса перитонеального канцероматоза (PCI) у 18—58 [14]. После повторных сеансов PIPAC не было обнаружено признаков кумулятивной органной токсичности химиопрепаратов [15], что демонстрирует достаточный профиль безопасности данного вида лечения. Оценке качества жизни у женщин с местно-распространенным раком яичников после PIPAC в настоящее время посвящено небольшое количество работ.

Цель исследования — оценить качество жизни пациенток с впервые выявленным раком яичников, сопровождающимся перитонеальным канцероматозом после стандартного комбинированного лечения и внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением.

В данное исследование были включены женщины (n=164) с впервые выявленным раком яичников IIIb и IIIc стадии. Все пациентки были в возрасте от 32 до 75 лет, у всех диагностирован канцероматоз брюшины. Перед включением в протокол рандомизированного исследования [7] всем женщинам выполнялось стандартное обследование. Сначала всем пациенткам производились циторедуктивное хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками, оментэктомия и биопсия брюшины из четырех точек. Распределение женщин на группы осуществлялось рандомно путем генерации случайного значения на сайте https://www.random.org/, где цифра «1» означала попадание женщины в 1-ю (основную) группу, а «0» — во 2-ю. Набор пациенток в группы исследования был завершен в январе 2023 г. Общая продолжительность основного трека исследования составила 36 мес: 12 мес — активная фаза, 24 мес — наблюдение.

Таким образом, в 1-ю группу было включено 79 (48,1%) человек, которым сразу после завершения хирургического этапа лечения и послойного ушивания раны передней брюшной стенки проводился первый сеанс PIPAC. Для этого через троакары под давлением 12 мм рт.ст. в виде аэрозоля в брюшинную полость вводились цитостатические препараты: цисплатин (10,5 мг/м²) и доксорубицин (2,1 мг/м²) в 180 мл физиологического раствора. Второй и третий сеансы PIPAC этим женщинам проводились по той же методике с интервалом 1,5 мес.

Во 2-ю группу было включено 85 (51,9%) женщин, которым выполнялась только субоптимальная хирургическая циторедукция. Пациентками этой группы PIPAC не применялся.

Всем женщинам и 1-й, и 2-й групп проводилась полихимиотерапия (ПХТ) по схеме ТС: паклитаксел (175 мг/м²), карбоплатин AUC 5—7 на 7, 28 и 49-й дни после хирургического лечения.

Качество жизни наблюдаемых пациенток оценивалось с помощью анкет EORTC QLQ-C30 (версия 3): при поступлении в стационар (до начала лечения), на 14, 50 и 90-й дни наблюдения. Оценка общего состояния женщин проводилась в эти же сроки с помощью шкалы ECOG [16], по которой:

— 0 баллов: больной полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания;

— 1 балл: больной не способен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу);

— 2 балла: больной лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени бодрствования проводит активно в вертикальном положении;

— 3 балла: больной способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования;

— 4 балла: инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели.

— 5 баллов: смерть.

Для анализа полученных данных была применена двухфакторная модель непараметрического дисперсионного анализа (ANOVA). Для выявления значимого различия между показателями на разных этапах исследования был использован ранговый критерий Пейджа для упорядоченной альтернативы. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (M±m). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Средний балл общего состояния пациенток по шкале ECOG на начальном этапе исследования был 1,7±1,1 в 1-й группе и 1,6±1,1 во 2-й (p=0,081). Динамика общего состояния пациенток 1-й и 2-й групп показана на рис. 1. Выраженная положительная динамика улучшения общего состояния пациенток начинает прослеживаться к 50-му дню наблюдения. При этом показатели общего состояния женщин 1-й группы (после двух сеансов PIPAC) были выше в 1,5 раза, чем у женщин 2-й группы, однако такое различие не было значимым (p=0,062). На момент окончания наблюдения (на 90-й день) общее состояние женщин по шкале ECOG в 1-й группе было выше в 1,75 раза в сравнении со 2-й группой: 0,43±0,75 и 0,78±0,87 соответственно (p=0,017).

Рис. 1. Сравнение общего состояния пациенток обеих групп по шкале ECOG.

Качество жизни (по опроснику EORTC-QLQ-C30 (версия 3)) также значимо не отличалось между 1-й и 2-й группами на начальном этапе исследования: 53,8±11,3 против 55,1±11,2 соответственно (p=0,498). Динамика качества жизни пациенток 1-й и 2-й групп представлена на рис. 2. Уже на 14-й день наблюдения качество жизни пациенток обеих групп начинает улучшаться, причем у женщин основной группы (после выполнения первого сеанса PIPAC) намечается более позитивная динамика. На 50-й день качество жизни у женщин было значимо лучше на 2,8 балла (p=0,049), к моменту окончания наблюдения — на 3,5 балла (p=0,025) по сравнению с показателями пациенток 2-й группы.

Рис. 2. Сравнение качества жизни пациенток обеих групп по опроснику EORTC-QLQ-C30 (версия 3).

В контрольной группе было 72 случая рецидива и 11 смертей. В основной группе — 41 случай рецидива и 4 смерти. Для выявления статистически значимого различия групп по основному исходу (безрецидивной выживаемости) применялся лог-ранг-критерий (logrank test), а также критерий отношения правдоподобий (Likelihood ratio test) и критерий Вальда (Wald test) для модели пропорциональных рисков Кокса (Cox proportional hazards model) ([3], с. 54). Использовалась функция coxph из пакета survival языка программирования R. Из отчетов видим, что фактические уровни значимости всех трех указанных критериев меньше, чем 10^–9. Таким образом, установлена статистическая неоднородность основной группы и контрольной группы по безрецидивной выживаемости на очень малом уровне значимости 10^–9. При этом величина exp(-coef) из отчета функции coxph имеет значение 3,449, т.е. риск рецидива перитонеального канцероматоза в основной группе приблизительно в 3,5 раза меньше. На рис. 3 приведены графики кривых Каплана—Мейера для обеих групп, демонстрирующие, что медиана безрецидивной выживаемости в группе PIPAC на 8 мес больше, чем в контрольной группе.

Рис. 3. Сравнение медиан безрецидивной выживаемости в обеих группах по Каплану—Мейеру.

Качество жизни индивидуума сводится к общему его благополучию и удовлетворенности, охватывая такие аспекты, как физический, психический и социальный. В медицинской практике качество жизни сводится к влиянию медицинских вмешательств на общее самочувствие и функциональный статус пациента [17]. Злокачественные опухоли и методы их лечения могут провоцировать у пациентов физические симптомы, такие как боль, усталость, тошнота и изменение аппетита. Эти явления могут существенно влиять на способность пациента выполнять повседневную деятельность. Более того, пациенты могут испытывать страх, тревогу, депрессию и неуверенность в своем будущем, что затрагивает психологическую и социальную строну их жизни. Лечение ЗНО такими методами, как химиотерапия, хирургическое вмешательство, может иметь побочные эффекты, которые также влияют на качество жизни пациента. Они могут включать выпадение волос, аллергические реакции, сексуальные дисфункции, изменения во внешнем виде, вплоть до когнитивных изменений. Поэтому применение безопасных и эффективных методик лечения ЗНО и регулярная регистрация самочувствия пациента позволяют свести к минимуму побочные эффекты, что улучшает качество жизни онкологического пациента.

Влияние PIPAC на качество жизни больного может варьировать в зависимости от нескольких факторов, включая общее состояние здоровья пациента, степень и агрессивность рака, а также его реакцию на лечение. PIPAC нацелен на облегчение симптомов, связанных с ЗНО, и улучшение качества жизни пациента. Равномерное распределение химиопрепарата в брюшинной полости при PIPAC обеспечивает хорошую биодоступность цитостатиков в пораженных метастазами участках брюшины. M. Alyami и соавт. [18] указывали на примере оксалиплатина, что доза химиопрепарата, используемая при PIPAC, составляет лишь 20% от дозы, которая применяется при HIPEC. Следовательно, уменьшение дозировки химиопрепарата позволяет снизить токсичность вводимого вещества, а значит уменьшить частоту таких симптомов, как боль в животе, рвота, вздутие живота и скопление жидкости в брюшной полости. Как и любая хирургическая процедура, PIPAC требует периода восстановления. В течение этого времени пациенты могут испытывать некоторый дискомфорт, усталость и ограничение физической активности. Так как PIPAC — это малоинвазивная процедура, то и период восстановления, как правило, короче по сравнению с традиционными открытыми вмешательствами.

C.B. Tempfer и соавт. [19] указывали на стабилизацию качества жизни в период лечения перитонеального канцероматоза при раке яичников у пациентки 75 лет. Авторы пришли к заключению, что PIPAC не вызывает острые или кумулятивные желудочно-кишечные токсические явления [19].

Исследование M.De Simone и соавт. [20] показало, что исходный балл общего состояния здоровья у женщин с местно-распространенным раком яичников до выполнения первого сеанса PIPAC был достаточно низкий — 49 баллов. После первого сеанса PIPAC показатели общего состояния здоровья существенно не изменились, а после второго улучшились на 3,5 балла [20]. Аналогичные результаты получили K. Odendahl и соавт. [21]: показатели общего физического состояния после первого сеанса даже немного (на 7%) ухудшились (с 82 до 75%), но далее наблюдался значимый рост этого показателя после второго сеанса PIPAC до 89%.

Наше исследование показало, что после первого сеанса PIPAC общее состояние пациенток (по шкале ECOG) и их качество жизни (по опроснику EORTC-QLQ-C30) существенно не отличаются от показателей женщин 2-й группы. На момент окончания наблюдения мы выявили значимую разницу между 1-й и 2-й группой по показателям общесоматического состояния и качества жизни, которые преобладали на 0,35 балла (p=0,017) и на 3,5 балла (p=0,025). Следовательно, выбор метода лечения ЗНО может оказывать влияние на функциональные способности пациента, включая его подвижность, способность работать и заниматься деятельностью, которая ему нравится.

Таким образом, в лечении ЗНО следует уделять особое внимание качеству жизни пациентов, оценивая различные стороны их жизни.

Улучшение качества жизни человека в медицинской практике требует целостного подхода, который учитывает не только физические аспекты здоровья, но и эмоциональные, социальные и духовные. Поэтому внедрение современных технологий лечения ЗНО способствует улучшению здоровья пациента и, следовательно, стабилизации качества жизни. Так, ухудшения общего состояния енток на фоне проводимых сеансов PIPAC у наблюдаемых пациенток не было. Более того, данное исследование демонстрирует, что показатели качества жизни начинают улучшаться уже после первого сеанса внутрибрюшинной аэрозольной химиотерапии под давлением. Значимая разница показателей общего состояния и качества жизни у женщин 1-й группы с впервые выявленным раком яичников с перитонеальным канцероматозом в сравнении со 2-й группой наблюдалась через 90 дней от начала лечения в объеме двух сеансов PIPAC в сочетании со стандартным комбинированным лечением. Следовательно, женщинам с местно-распространенным раком яичников требуется не менее двух сеансов PIPAC и мониторинг общего состояния не менее 3 мес.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.С. Дзасохов

Сбор и обработка материала — А.С. Дзасохов, А.В. Туриев, В.Л. Асташов

Статистическая обработка — Э.А. Коровякова

Написание текста — А.С. Дзасохов, В.Л. Асташов

Редактирование — А.А. Костин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.