В многочисленных отечественных и зарубежных исследованиях, в которых изучался генез возникновения послеоперационных хирургических осложнений у больных раком легкого, продемонстрировано, что ведущей причиной возникновения бронхиальных свищей и гнойно-воспалительных осложнений в плевральной полости является нарушение кровоснабжения культи бронха, снижение репаративных процессов в легком и средостении [1, 2]. Стандартная ипсилатеральная медиастинальная лимфодиссекция также способствует нарушению микроциркуляции бронхиального дерева и приводит к значимому лимфостазу в лимфатических коллекторах остающейся части легкого и средостения [3, 4]. Существующие стандарты введения антибактериальных препаратов представляют два вида — внутримышечные инъекции, а также внутривенные инфузии. Однако в середине прошлого века отечественными анатомами и клиницистами (Д.А. Жданов, Ю.М. Левин, В.В. Куприянов, М.Р. Сапин, Н.А. Юрин) были тщательно изучены и внедрены в клиническую практику лимфотропные методы доставки лекарственных препаратов [5, 6]. Показано, что лимфотропным путем можно создавать высокие и тем самым более эффективные концентрации лекарственных препаратов в лимфатических коллекторах, а следовательно, в органах и тканях, относящихся к данному лимфатическому региону [7].
Необходимо отметить, что поступление лекарственных веществ в клетчатку, затем в лимфатические сосуды и лимфатические узлы грудной клетки позволяет ускорить нормализацию лабораторных индикаторов интоксикации, уменьшить частоту возникновения осложнений послеоперационного периода благодаря активизации детоксикационной и барьерной функции регионарной лимфатической системы [8]. Создание высокой концентрации антибиотика в регионарном лимфатическом коллекторе, введенного эндолимфатическим или лимфотропным способом, увеличивает его лечебное воздействие при гнойно-воспалительных осложнениях [9].
Все вышеизложенное позволило предложить и внедрить в клиническую практику метод лимфотропной доставки лекарственных средств в средостение у пациентов, оперированных по поводу немелкоклеточного рака легкого.
Цель исследования — улучшение непосредственных результатов радикальных оперативных вмешательств у больных раком легкого путем лимфотропного введения лекарственных препаратов.
Материал и методы
В исследование включены 124 пациента с диагнозом рака легкого, которым было выполнено радикальное хирургическое вмешательство. Операции произведены на базе хирургического торакального отделения ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска. В зависимости от способа лимфотропных инъекций после хирургического вмешательства больные были распределены на три группы по принципу применения послеоперационной терапии. В 1-й группе (n=50) применяли только стандартную послеоперационную терапию. Во 2-й группе (n=44) совместно со стандартной послеоперационной терапией проводили подкожное лимфотропное введение лекарственных препаратов. По методике профессора А.А. Зейдлица [8] выполняли межостистые инъекции. На уровне ThII — ThIII, ThIII—ThIV, ThIV—ThV на глубину 1—2 см вводили лекарственную смесь, состоящую из 32 ЕД лидазы, 100 мг 10% лидокаина, 5—7 мл 40% глюкозы с добавлением разовой дозы 1000 мг цефтриаксона, распределяя объем вводимой смеси равномерно в точках введения. Курс включал 5 ежедневных инъекций, первые две инъекции выполняли накануне оперативного лечения. В 3-й группе (n=30) совместно со стандартной послеоперационной терапией проводили лимфотропное введение лекарственных препаратов по разработанной методике.
Предложенный метод лимфотропной терапии заключается в следующем: в положении пациента сидя, выпрямившись, определяли остистый отросток XII грудного позвонка (рис. 1). Отступя влево от остистого отростка XII грудного позвонка на 3 см, местным анестетиком проводили обезболивание кожи, а затем тем же раствором обычной инъекционной иглой — глубжележащей ткани. Далее иглу типа Туохи (для эпидуральной анестезии) продвигали по верхнему краю ребра к средней линии туловища, достигая поперечного отростка XII грудного позвонка и, обходя его латерально и сверху, продолжали продвигать иглу в забрюшинное пространство к месту формирования грудного лимфатического протока. Контроль за попаданием иглы в забрюшинное пространство осуществляли по ощущению провала иглы после прокалывания фасции квадратной мышцы спины (ощущение утраты сопротивления). На следующем этапе производили катетеризацию забрюшинного пространства по Сельдингеру. Вводили проводник, удаляли иглу, по проводнику вводили катетер. Катетер фиксировали пластырем к коже. По установленному катетеру осуществляли введение 32 ЕД лидазы, разведенной в 2 мл 0,25% новокаина, затем через 5—10 мин вводили 1000 мг цефтриаксона, разведенного в 5 мл 0,25% новокаина, 1 раз в сутки в течение 5 дней. Раствор (0,25%) новокаина вводили в количестве 20 мл через каждые 8 ч 3 раза в сутки [10].
Рис. 1. Схема введения лекарственных препаратов.
1 — остистый отросток XII грудного позвонка; 2 — XII грудной позвонок; 3 — кожа; 4 — игла типа Туохи; 5 — поперечный отросток XII грудного позвонка; 6 — забрюшинное пространство; 7 — квадратная мышца спины; 8 — брюшина.
Для оценки эффективности введения препаратов предложенным способом пациенту на 4-е сутки после нижней лобэктомии справа выполняли лимфографию в режиме ОФЭК-КТ с препаратом Технефит (рис. 2 на цв. вклейке). На рис. 2 показано равномерное распространение препарата по забрюшинному пространству, место его накопления у катетера, установленного в забрюшинном пространстве, а также распространение вдоль грудного лимфатического протока и далее в средостение.
Рис. 2. ОФЭК-КТ с препаратом Технефит.
Стрелки – место наибольшего накопления препарата Технефит в области постановки катетера, накопление в лимфатических узлах средостения с противоположной стороны.
Таким образом, проведенные ранее доклинические исследования на трупном материале, а также исследование в режиме ОФЭК-КТ позволяют судить о том, что данная методика обеспечивает доставку лекарственного препарата в средостение и корень легкого.
Пациенты были равномерно распределены по группам, полу и возрасту, а также другим дополнительным параметрам (табл. 1).
Таблица 1. Характеристики обследуемых пациентов
| Показатель | 1-я группа (n=50) | 2-я группа (n=44) | 3-я группа (n=30) | p |
| Мужчины | 47 (94%) | 41 (93,2%) | 28 (93,3%) | 0,198 |
| Женщины | 3 (6%) | 3 (6,8%) | 2 (6,7%) | 0,175 |
| Индекс коморбидности Charlson, баллы | 4,31±0,5 | 4,29±0,6 | 4,30±0,5 | 0,167 |
| Пневмонэктомия | 15 (30%) | 13 (29,5%) | 9 (30%) | 0,218 |
| Лоб- и билобэктомия | 35 (70%) | 31 (70,5%) | 21 (70%) | 0,189 |
| Продолжительность операции, мин | 75,7±12,5 | 77,1±14,2 | 77,4±11,8 | 0,112 |
| Объем кровопотери, мл | 422,9±90,6 | 442,3±85,7 | 438,5±94,1 | 0,214 |
Для оценки результатов исследования определяли количество лейкоцитов, СОЭ, лейкоцитарную формулу, индекс интоксикации по В.К. Островскому, индекс токсичности, который рассчитывали по формуле ИТ=ОКА/ЭКА–1, где ИТ — индекс токсичности; ОКА — общая концентрация альбумина; ЭКА — эффективная концентрация альбумина.
Классификацию Thoracic morbidity and mortality system (TMM) использовали для анализа частоты послеоперационных осложнений и определения степени их тяжести.
Для сравнительной характеристики послеоперационной боли использовали визуально-аналоговую шкалу (ВАШ), которая представляет собой шкалу длиной 100 мм, на которой пациент отмечает силу боли. На основании отметок пациента существует разграничение: нет боли (0—4 мм), слабая боль (5—44 мм), умеренная боль (45—74 мм), сильная боль (75—100 мм).
Для достоверности результатов аналгезии и степени хирургического стресса определяли уровень стресс-гормона кортизола. Исследование проводили в лаборатории ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» Ульяновска. Для этого производили забор крови из периферической вены в количестве 7 мл перед операцией, сразу после торакотомии, удаления дренажей и на 6-е сутки послеоперационного периода. У всех больных забор крови осуществляли в одно и то же время. Индикатор кортизола перед операцией был принят за 100%.
Всем больным на догоспитальном этапе определяли эндокринологический статус надпочечников с целью исключения возможных факторов, влияющих на данный показатель.
Лабораторным путем исследовали сатурацию периферической крови при помощи аппарата Sysmex XE-5000 в течение 3 сут послеоперационного периода. Больным, включенным в данное исследование, не проводили дополнительную неинвазивную кислородную поддержку. Таким образом, группы были однородны при исследовании данного показателя. Ингаляционную терапию с бронходилататорами и бронхолитиками в послеоперационном периоде не проводили.
Результаты
Оценка анестезии послеоперационного периода с помощью ВАШ выявила значительно более высокую эффективность в 3-й группе больных: с 1-х по 4-е сутки отмечена достоверно меньшая интенсивность боли, чем в 1-й и 2-й группах (табл. 2).
Таблица 2. Сравнительная оценка интенсивности боли по ВАШ
| Послеоперационный период, сутки | Число больных по группам (n=124) | p | ||
| 1-я (n=50) | 2-я (n=44) | 3-я (n=30) | ||
| 1-е | 7,4±0,1 | 6,8±0,2 | 4,1±0,2 | 0,012 |
| 2-е | 6,3±0,2 | 6,1±0,4 | 3,4±0,3 | 0,017 |
| 3-и | 4,3±0,2 | 4,0±0,3 | 1,8±0,2 | 0,037 |
| 4-е | 3,6±0,2 | 3,6±0,4 | 1,5±0,3 | 0,043 |
Опиоидные анальгетики использовали для купирования болевого синдрома. Продолжительность введения наркотических препаратов с целью обезболивания в послеоперационном периоде оказалась достоверно меньше в 3-й группе больных — 3,5±0,2 сут (p<0,05), чем в 1-й и 2-й группах —7,2±0,2 и 6,1±0,2 сут соответственно.
Для сравнительной оценки изменения количества кортизола у всех больных перед хирургическим вмешательством этот стрессовый показатель приняли за 100%.
Уровень кортизола непосредственно при завершении торакотомии в 1-й группе составил 157,0±10,4%, во 2-й — 156,0±15,2%, в 3-й — 158,0±10,2%, что доказывает равнозначное возрастание кортизола у всех пациентов >50% в сравнении с исходным уровнем (p<0,05). Удаление дренажей — болезненная процедура, которая сопровождается повышенным выделением кортизола, что подтверждает наше исследование кортизола: в 1-й группе — 146,0±12,4%, во 2-й — 145,0±9,2%, в 3-й — 104,6±11,2%. Уровень кортизола в 3-й группе оказался ниже на 40% в сравнении с показателями в 1-й и 2-й группах (p<0,05), Уровень кортизола на 6-е сутки после хирургического вмешательства у всех больных возвращался к исходным показателям.
Наименьший показатель сатурации выявлен при экстубации и в 1-е сутки после хирургического вмешательства. На 2-е и 3-и сутки послеоперационного периода в 3-й группе пациентов показатель сатурации составил 98,9±1,3 и 99,3±1,3 соответственно, что достоверно (p<0,05) выше, чем в 1-й и 2-й группах.
Исследование значений С-реактивного белка, лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) выявило достоверно более низкие уровни на 6-е стуки после хирургического вмешательства у пациентов 3-й группы относительно тех же показателей у пациентов 1-й и 2-й групп (p=0,037 и p=0,033 соответственно).
Послеоперационный период без осложнений протекал у 83 (66,9%) больных, с осложнениями — у 41 (33,1%). Структура и частота послеоперационных осложнений представлены в табл. 3.
Таблица 3. Структура послеоперационных осложнений
| Характер послеоперационных осложнений | Группа больных | ||
| 1-я (n=50) | 2-я (n=44) | 3-я (n=30) | |
| Бронхоплевральный свищ | 8 (19,5%) | 2 (4,8%) | 1 (2,4%) |
| Геморрагические осложнения (свернувшийся гемоторакс, внутриплевральное кровотечение) | 3 (7,3%) | 2 (4,8%) | 1 (2,4%) |
| Гнойно-воспалительные раневые послеоперационные осложнения | 10 (24,4%) | 5 (12,2%) | — |
| Эмпиема плевры | 2 (4,8%) | 1 (2,4%) | — |
| Пневмония | 1 (2%) | 1 (2,4%) | — |
| Инфаркт миокарда | 1 (2,4%) | — | — |
| Острое нарушение мозгового кровообращения | 1 (2,4%) | 1 (2,4%) | — |
| Острая ишемия нижней конечности | 1 (2,4%) | 1 (2,4%) | — |
| Всего | 26 (63,4%) | 13 (31,8%) | 2 (4,8%) |
Сочетанные осложнения наблюдали у 16 (11,9%) больных. Наиболее распространенными послеоперационными осложнениями были гнойно-воспалительные. В 1-й группе осложнения выявлены у 10 (24,4%) больных, во 2-й — у 5 (12,2%), в 3-й группе их не отмечено, что связано, по нашему мнению, с применением разработанного способа лимфотропной терапии, который обеспечивает раннее купирование воспалительных процессов, это доказывают показатели ИТ, ЛИИ. Вторым осложнением по частоте встречаемости был бронхоплевральный свищ, который наблюдали в 1-й группе у 8 (19,5%) больных, во 2-й — у 2 (4,8%), в 3-й — у 1 (2,4%).
Для более точной оценки послеоперационные осложнения были стратифицированы по системе Thoracic Morbidity and Mortality System (TMM) (табл. 4).
Таблица 4. Распределение послеоперационных осложнений в обследуемых группах по системе TMM
| Grade | Группа больных | |||||
| 1-я (n=50) | 2-я (n=44) | 3-я (n=30) | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Малые осложнения | ||||||
| I | — | — | — | — | — | — |
| II | 10 | 24,4 | 5 | 12,2 | — | — |
| Серьезные осложнения | ||||||
| IIIA | 4 | 9,9 | 3 | 7,3 | 1 | 2,4 |
| IIIB | 9 | 22 | 3 | 7,3 | 1 | 2,4 |
| IVA | 1 | 2,4 | 1 | 2,4 | — | — |
| IVB | — | — | — | — | — | — |
| Летальность | ||||||
| V | 2 | 4,9 | 1 | 2,4 | — | — |
При сопоставлении осложнений по системе TMM в 1-й группе больных количество малых осложнений Grade II было 20%, во 2-й — 11,4%, в 3-й — подобных осложнений не зарегистрировано. Серьезные осложнения Grade IIIA, IIIB, IVA также чаще встречались в 1-й и 2-й группах, соответственно в 1-й группе — 9,9, 22, 2,4%, во 2-й — 7,3, 7,3, 2,4%, в 3-й — наблюдались только Grade IIIA, IIIB по 2,4% соответственно (p<0,05). Летальность (Grade V) в 1-й группе больных составила 4,9%, во 2-й — 2,4%, в 3-й — 0%. Сопоставление по системе TMM показало эффективность способа лимфотропной терапии в 3-й группе.
Обсуждение
Стандарт лечения ранних форм немелкоклеточного рака легкого представлен анатомической резекцией с системной ипсилатеральной лимфодиссекцией средостения. Данные операции характеризуются значительной травматичностью ввиду торакотомного доступа и объема хирургической резекции, сопровождаются денервацией и нарушением лимфатического коллектора средостения и остающейся части легкого [11]. Таким образом, интраоперационная травма приводит к значимому угнетению дренажной и детоксикационной функциональных способностей лимфатического коллектора легких и средостения, что приводит к местным и системным трофическим нарушениям и, как следствие, к послеоперационным гнойно-воспалительным осложнениям, частота которых, по данным разных авторов, составляет от 15 до 30%, летальность — до 9% [12].
В развитии гнойно-воспалительных осложнений лимфатической системе отводят одну из основных ролей за счет транслокации бактерий и токсинов в лимфатические коллекторы, вследствие чего создается токсическое депо. Отечественными учеными было установлено, что при регионарном лимфотропном введении препаратов их концентрация в органе-мишени значительно превосходит таковую при традиционных методах введения (внутримышечном, внутривенном) [13]. По данным В.М. Буянова (1989) и других авторов, концентрация антибиотиков в печени, поджелудочной железе, стенке желудка при лимфотропном введении выше в 1,6—4,2 раза, чем при внутримышечном [14, 15]. Учитывая вышеперечисленное, лимфотропное введение лекарственных препаратов патогенетически обосновано и перспективно [16, 17]. В нашем исследовании мы также смогли провести анализ распространения лекарственного средства при помощи лимфографии с препаратом Технефит и, таким образом, была продемонстрирована патогенетическая обоснованность предложенного метода.
Введение предложенным лимфотропным способом лекарственных препаратов, в частности антибиотика, совместно со стандартным лечением позволило исключить септические осложнения в 3-й группе больных благодаря повышению концентрации антибактериального препарата в необходимой нам зоне [18, 19]. Разработанный способ лимфотропного введения лекарственных препаратов обеспечил эффективную профилактику гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений у больных раком легкого, частота которых составила 6,6% по сравнению с группой контроля — 42,2% (p<0,05).
По данным исследований [20], некачественная аналгезия в послеоперационном периоде способствует снижению иммунного ответа и увеличению гнойно-воспалительных осложнений, а также осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Эффективная послеоперационная аналгезия снижает периоперационный стресс и тем самым обеспечивает более гладкий послеоперационный период. В исследовании A. Prete и соавт. [21] продемонстрировано, что уровень кортизола напрямую коррелирует с уровнем стресса, является динамическим показателем и зависит от особенностей хирургического вмешательства и анестезии. В нашем исследовании в 3-й группе уровень кортизола ниже на 40% в сравнении с уровнем в 1-й и 2-й группах (p<0,05), что доказывает лучший обезболивающий эффект разработанного способа лимфотропного введения лекарственных препаратов. Количество кортизола на 6-е сутки после хирургического вмешательства у всех пациентов возвращалось к исходным показателям.
Полученные данные свидетельствуют, что травматичность радикального хирургического лечения больных раком легкого, особенно на фоне предсуществующей сопутствующей патологии, способствует развитию послеоперационных осложнений, которые во многом обусловлены нарушением функции регионарной лимфатической системы. В результате операционной травмы лимфатических сосудов развиваются застой в микрососудистом русле и последующее повышение риска возникновения гнойно-воспалительных явлений.
Использование предложенного варианта лимфотропной терапии в раннем послеоперационном периоде у больных, перенесших торакотомию и радикальное хирургическое вмешательство по поводу рака легкого, позволяет достичь снижения в 1,8 раза интенсивности (по ВАШ) и в 2 раза продолжительности болевого синдрома в сравнении с традиционным лечением.
Таким образом, полученные результаты убедительно доказывают, что благодаря лимфотропному введению лекарственных препаратов создаются эффективные их концентрации в регионарной лимфатической системе, это способствует восстановлению дренажной и детоксикационной функции лимфатического коллектора легких и средостения, приводя в результате к улучшению течения послеоперационного периода у данной категории пациентов.
Заключение
Предложенный способ лимфотропного введения лекарственных препаратов в сочетании со стандартным лечением позволил снизить интенсивность болевого синдрома в раннем и отдаленном послеоперационном периодах, существенно уменьшить частоту развития гнойно-воспалительных осложнений со стороны торакотомной раны в 3-й группе больных благодаря раннему купированию воспалительных процессов и лимфостимулирующему эффекту.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.В. Пикин, А.Л. Чарышкин
Сбор и обработка материала — Е.А. Тонеев
Статистическая обработка — Е.А.Тонеев
Написание текста — Е.А.Тонеев, О.В. Пикин, А.Л. Чарышкин
Редактирование — О.В. Пикин, А.Л. Чарышкин
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.