Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения [1]. Примерно у 30% больных ежегодно выявляется местно-распространенный РМЖ. Неотъемлемая часть лечения больных местно-распространенным РМЖ — проведение неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) [1]. Также лекарственное лечение на первом этапе показано больным, которым запланировано органосохраняющее хирургическое лечение [2]. Снизить объемы операций, выполняемых больным РМЖ, стало возможно в связи с современными достижениями в лекарственном лечении, которые позволяют получать полный клинический ответ (cCR) на фоне неоадъювантного лекарственного лечения.
Согласно анализу данных литературы [3, 4], у 20% больных после полного курса НАПХТ может быть диагностирован полный клинический ответ. От молекулярно-биологического типа РМЖ во многом зависит степень лечебного патоморфоза. У больных, достигших полного патоморфологического ответа (pCR), значительно ниже риск развития рецидивов [5]. Полный патоморфологический ответ (pCR) — критерий прогноза общей и безрецидивной выживаемости [5, 6]. Лучший ответ на НАПХТ показали опухоли с тройным негативным типом и Her2neu-позитивным рецепторным типом — до 40—75% [7, 8].
Стандартная предоперационная диагностика (УЗИ, маммография, МРТ) после НАПХТ не позволяет полноценно оценить степень ответа первичной опухоли [9].
При полной резорбции опухоли после неоадъювантного лекарственного лечения возникает вопрос о необходимости и обоснованности хирургического этапа лечения. Удаление опухоли в пределах здоровых тканей с получением «чистоты» краев резекции (без опухолевых клеток в крае резекции) по современным канонам считают радикальным объемом для органосохраняющего лечения. Однако встает вопрос: в случае полного отсутствия опухолевых клеток в ткани молочной железы после окончания лекарственного лечения, какой объем тканей удалять? И как на дооперационном этапе убедиться в том, что опухолевых клеток в молочной железе не осталось? На эти вопросы невозможно ответить, не получив гистологического материала для оценки лечебного патоморфоза.
Одними из первых, кто стал заниматься изучением данной проблемы, были ученые из института MD Anderson, которые сравнили результаты тонкоигольной биопсии (ТАБ) и вакуум-аспирационной биопсии (ВАБ, 9G) и их комбинации у больных с cT1-4N0-3M0-1, тройным негативным или Her2/neu-позитивный типами РМЖ после НАПХТ с полным клиническим ответом. У 19 (47,5%) больных был зарегистрирован pCR в молочной железе, у 13 (50%) из 26 больных с тройными негативными опухолями и у 6 (42,9%) из 14 больных с Her2-положительными опухолями. При использовании комбинации ТАБ и ВАБ полный патоморфологический ответ правильно был идентифицирован у 39 из 40 больных, точность методики составила 98%, ложноотрицательный показатель — 5%. В случае ТАБ специфичность составила 73%, ложноотрицательный показатель — 52%. Напротив, при выполнении только ВАБ специфичность была установлена в 95%, ложноотрицательный ответ — в 10% [10].
В апреле 2016 г. — июне 2019 г. в Нидерландах было проведено исследование The MICRA, в котором участвовали 219 пациенток с диагнозом РМЖ I—III стадии (все молекулярно-биологические типы), получавшие НАПХТ. В 167 случаях была выполнена предоперационная биопсия. По результатам МРТ молочных желез у 136 пациенток диагностирован полный клинический ответ, у 31 — частичный. Биопсия была ложноотрицательной у 29 (37%; 95% ДИ 27—49) из 78 пациенток [11].
В настоящее время известны 2 исследования, целью которых является оценка общей и безрецидивной выживаемости у пациенток с диагнозом РМЖ, у которых получен полный клинический ответ на НАПХТ, подтвержденный результатами ВАБ (полный лечебный патоморфоз). Отечественное исследование проводится на базе НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, планируется к включению 60 больных РМЖ с опухолями T1 или T2 (=<5 см), N0 или N1, тройной негативный тип [12]. Зарубежное — в онкологическом центре MD Anderson, к включению планируется 50 больных с опухолями T1 или T2 (=<5 cm), N0 или N1, тройной негативный или Her2neu-позитивный типы РМЖ [13]. Вторым этапом лечения этих пациенток является лучевая терапия по радикальной программе без хирургического лечения.
Цель настоящего исследования — оценка достоверности результатов мультифокальной биопсии на основании патоморфологического исследования у больных РМЖ после НАПХТ с полным клиническим ответом (cCR). Первичная конечная точка исследования — ложноотрицательный результат мультифокальной биопсии менее 10%.
Материал и методы
В период с 01.05.21 по 01.04.22 на базе МНИОИ им. П.А. Герцена проходил набор больных по включению в исследование. В конечном счете было включено 35 больных РМЖ cT1-3N0-3M0 с разными молекулярно-биологическими типами. Средний возраст пациенток составил 48 лет. В 18 (51,4%) случаях выявлен рак левой молочной железы, в 17 (48,6%) — правой молочной железы. Распределение пациенток по стадиям: IA — 7 (20%) больных, IIA — 19 (54%), IIB — 6 (17%), IIIA — 3 (9%). Диагностированный молекулярно-биологический тип был следующий: люминальный тип B Her2/neu-позитивный у 8 (22,8%) пациенток, люминальный тип B Her2/neu-негативный у 7 (20%), нелюминальный Her2/neu-позитивный у 5 (14,3%), тройной негативный у 15 (42,9%). Наиболее часто встречающимся гистологическим типом был инвазивный неспецифицированный РМЖ — 32 (91,4%) случая, в 2 (5,7%) диагностирован инвазивный дольковый рак и в 1 (2,9%) — муцинозный. Степень злокачественности опухолевых клеток представлена следующим образом: G2 — 12 (34,3%) случаев, G3 — 23 (65,7%).
Всем пациенткам на первом этапе комплексного лечения проведена НАПХТ. Обязательным условием была установка внутритканевой метки в ложе опухоли до начала лечения.
В основном в 17 (48,6%) случаях использовали следующую схему химиотерапии: 4АС+4Т/12Р (4 курса 1 раз в 3 недели доксорубицин, циклофосфамид + 4 курса 1 раз в 3 недели доцетаксел или паклитаксел 12 еженедельных введений, трастузумаб был добавлен к схеме в 7 (20,1%) случаях, двойная таргетная блокада с применением трастузумаба и пертузумаба была добавлена в 3 (8,5%) случаях, в 4 (11,4%) случаях прибавили карбоплатин AUC5, в 4 (11,4%) использовали схему DCH + пертузумаб 6 курсов — доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + карбоплатин AUC6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели.
Далее по окончании полного курса НАПХ больным было проведено комплексное обследование молочных желез (УЗИ и маммография). При получении полного клинического ответа, по данным УЗИ и маммографии, им выполняли мультифокальную биопсию.
Полный клинический ответ, по данным УЗИ и маммографии, выявлен у всех 35 больных.
Мультифокальная биопсия была проведена с использованием автоматической системы иглами калибром 14 G или 12 G под рентгенологическим контролем для точного контроля зон забора материала. Манипуляцию выполняли под местной анестезией при помощи стереотаксической рентгенологической системы. Первые 2 точки выбирали в центре опухоли. При полном клиническом ответе центр образования определяли, ориентируясь на положение внутритканевого маркера, и сравнивали первичные и контрольные цифровые маммограммы. Забор второй группы образцов осуществляли с периферии образования в количестве трех столбцов ткани. Программно (на рабочей станции маммографа) был установлен шаг вторичных целей (-х,0; у,0; х.0; -у,0). Параметр шага определяли по размеру первичной опухоли и соотносили с первичным изображением, далее проводили забор материала в области периферии первичной опухоли.
Материал направляли в патоморфологическое отделение в 5 флаконах с раствором формалина с маркировкой (рис. 1).
Рис. 1. Процедура мультифокальной биопсии.
а — установка шага вторичных целей на программной установке маммографа; б — сравнение первичных и контрольных цифровых маммограмм; в — забор материала в 5 точках; г — полученный материал в 5 флаконах с маркировкой.
Всем пациенткам было произведено хирургическое лечение в зависимости от клинической ситуации. Мастэктомии в том числе реконструктивно-пластические (кожесохранные/подкожные с одномоментной реконструкцией собственными тканями и силиконовыми эндопротезами) были выполнены в 16 (45,7%) случаях. Органосохраняющее лечение, в том числе онкопластические резекции — в 19 (54,3%) случаях. Регионарная лимфаденэктомия была выполнена у 13 (37%) пациенток, определение сторожевого лимфатического узла — у 22 (63%).
Данные патоморфологического исследования мультифокальной биопсии и операционного материала сравнивали между собой (рис. 2, цв. вклейка).
Рис. 2. Гистологические результаты мультифокальной биопсии и операционного материала.
а — лечебный патоморфоз рака молочной железы IIIb степени по Лавниковой (материал мультифокальной биопсии); б — лечебный патоморфоз рака молочной железы IIIb степени по Лавниковой (операционный материал); в — лечебный патоморфоз рака молочной железы IV степени по Лавниковой (материал мультфокальной биопсии); г — лечебный патоморфоз рака молочной железы IV степени по Лавниковой (операционный материал), а — г — окраска гематоксилином и эозином, ×200.
Статистический анализ проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics v.23 (разработчик — IBM Corporation). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона.
Результаты и обсуждение
У 13 пациенток, по данным мультифокальной биопсии, было получено недостаточное количество материала для оценки степени патоморфологического ответа. Таким образом, в анализ эффективности методики мультифокальной биопсии было включено 22 успешных случая выполнения (рис. 3).
Рис. 3. Результаты распределения больных.
По данным патоморфологического исследования, при проведении мультифокальной биопсии опухоли выявлен 1 истинно положительный результат, 16 истинно отрицательных, 5 ложноотрицательных и 0 ложноположительных результатов.
Общая чувствительность методики составила 16,7% (ДИ 4,3—45,9%), специфичность — 100,0% (ДИ 0,2—20,6%), ложноотрицательный результат отмечен в 23,8% (n=5) (ДИ 11,3—41,9%), ложно-положительный результат — в 0%.
Общая диагностическая точность метода 77,2% (ДИ 59,7—89,3%).
Относительно низкая чувствительность методики обусловлена высокой частотой ложноотрицательных результатов — 23,8% (n=5).
Проведен анализ частоты полного и частичного ответа в зависимости от стадии заболевания и молекулярно-биологического типа опухоли (таблица).
Частота полного и частичного ответа в зависимости от стадии и молекулярно-биологического типа опухоли
| Фактор | Ответ, абс. (%) | р | |
| полный | частичный | ||
| Стадия | |||
| IA | 5 (71,4) | 2 (28,6) | 0,16 |
| IIA | 9 (47,4) | 10 (52,6) | |
| IIB | 2 (33,3) | 4 (66,7) | |
| IIIA | 0 (0,0) | 3 (100,0) | |
| Молекулярно-биологический тип | |||
| Люминальный тип В, Her2/neu- негативный | 3 (42,9) | 4 (57,1) | 0,88 |
| Люминальный тип В, Her2/neu- позитивный | 4 (50,0) | 4 (50,0) | |
| Нелюминальный тип, Her2/neu- позитивный | 3 (60,0) | 2 (40,0) | |
| Тройной негативный | 7 (46,7) | 8 (53,3) | |
Все случаи полного патоморфологического ответа (IV степени по Лавниковой) наблюдали при стадиях IA, IIA, IIB. Чаще всего полный патоморфоз отмечали у пациенток с IA стадией (5, или 71,4%). При IIIA стадии у всех 3 пациенток установлен неполный патоморфоз, однако достоверных различий не выявлено (p=0,16). В целом вероятность частичного ответа возрастала по мере увеличения стадии заболевания (рис. 4).
Рис. 4. Частота полных и частичных ответов в зависимости от стадии.
Чуть менее половины (7 случаев, или 60%) случаев достижения полного патоморфоза диагностировано у пациенток с нелюминальным Her2/neu-позитивным типом. Достоверных различий зависимости полного ответа от молекулярно-биологического типа опухоли не выявлено (p=0,88) (рис. 5).
Рис. 5. Частота полных и частичных ответов в зависимости от молекулярно-биологического типа опухоли.
В нашем исследовании статистической достоверности в отношении связи полного патоморфологического ответа и молекулярно-биологического типа не получено (p=0,88), однако у нелюминальных Her2-neu-позитивных (60%) и тройных негативных (46,7%) типов РМЖ прослеживается тенденция к наибольшему количеству полных патоморфологических ответов. По данным мировой литературы [7, 8], от 40 до 75% случаев полных патоморфологических ответов было зарегистрировано у больных тройным негативным и Her2neu-позитивным молекулярно-биологическим типом РМЖ.
В 13 случаях достоверно оценить степень лечебного патоморфоза не представилось возможным в связи с недостаточным количеством материала, взятого при мультифокальной биопсии. По данным операционного материала во всех случаях были получены данные о лечебном патоморфозе. Также в 5 случаях мультифокальная биопсия показала ложноотрицательный результат, что тоже может быть связано с недостаточным количеством материала, поступившего для исследования, вследствие чего результаты сказались на невысокой общей диагностической точности метода (77,2%).
В исследовании RESPONDER получены данные о том, что в случае использования иглы размером 7G отсутствовали ложноотрицательные результаты при ВАБ [14]. Таким образом, можно предположить, что для увеличения достоверности установленной степени лечебного патоморфоза с применением мини-инвазивных процедур необходимо проводить забор большего количества материала, т.е. рассмотреть возможность использования биопсийных игл размером 7—10G.
Заключение
Первичная конечная точка исследования — ложноотрицательный результат мультифокальной биопсии, составляющий менее 10%, не была достигнута. По данным проведенного исследования, ложноотрицательный результат был установлен в 23,8% случаев, что на сегодняшний момент не дает уверенности в достоверности метода мультифокальной биопсии «предсказывать» патоморфологический ответ.
Основная проблема, которая была выявлена в ходе исследования, — недостаточное количество материала, полученного при мультифокальной биопсии, для предоставления достоверного морфологического заключения.
В нашем исследовании применялись иглы для биопсии размером (G12—14). Стоит рассмотреть методику вакуум-аспирационной биопсии с размером игл (G7-10) для забора большего объема материала.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Д. Зикиряходжаев, Н.И. Волченко, Н.Н. Рожкова, А.А. Феденко, А.А. Коломейцева
Сбор и обработка материала — К.В. Максимов, Д.В. Багдасарова, М.Л. Мазо, В.С. Суркова, П.И.Куприянов
Статистическая обработка — Д.В. Багдасарова, К.В. Максимов
Написание текста — Д.В. Багдасарова, К.В. Максимов, Ф.Н. Усов
Редактирование — М.В. Старкова
Работа была профинансирована грантом некоммерческой организации «Фонд поддержки научных исследований в онкологии» (РакФонд) на проведение научно-исследовательского проекта в области онкологии, код программы финансирования 2020-02. Любые представленные в работе мнения, полученные данные и выводы принадлежат авторам и не обязательно отражают мнение РакФонда.