Менингиомы являются одной из наиболее распространенных первичных опухолей головного мозга (до 20%) у пациентов пожилого и старческого возраста [1, 2]. Известно, что у лиц старшей возрастной группы церебральные менингиомы в 13—37% случаев приводят к развитию когнитивных расстройств, которые могут скрываться под маской приобретенного слабоумия [3]. Для определения наиболее рациональной лечебно-диагностической тактики ведения указанной группы пациентов необходимо выявлять факторы риска развития когнитивных расстройств в предоперационном периоде. Характер и степень выраженности когнитивных нарушений у лиц старшей возрастной группы с менингиомами головного мозга варьируют в широких пределах и не могут быть определены лишь локализацией неоплазии [4]. Необходимо отметить, что значительная часть пациентов старческого возраста имеют различные нейродегенеративные заболевания, что связано с повреждением нейронов. Среди наиболее распространенных нейродегенеративных нозологических форм необходимо выделить болезнь Альцгеймера, которая сопровождается потерей нейроцитов и разрушением синапсов в коре головного мозга и определенных субкортикальных областях. Гибель нервных клеток приводит к выраженной атрофии пораженных участков, в том числе к дегенерации височных и теменной долей, участков фронтальной коры и поясной извилины [5]. Нередко развитие опухолевой ткани происходит на фоне уже имеющегося нейродегенеративного заболевания, что приводит к усугублению сформированных мнестико-интеллектуальных расстройств и ухудшению прогноза для этой группы пациентов [6, 7].
Поиск источников литературы в базах данных Pubmed/Medline, EMBASE, Cochrane Library и eLibrary показал наличие единичных исследований, посвященных изучению факторов риска развития когнитивных расстройств у пациентов старшей возрастной группы с менингиомами головного мозга [8—12]. Однако результаты указанных сообщений являются неоднозначными и во многом противоречивыми, что и явилось побудительным моментом к проведению настоящего исследования.
Цель исследования — изучить предоперационные факторы риска развития когнитивных расстройств у пациентов пожилого и старческого возраста с менингиомами головного мозга.
Материал и методы
Дизайн исследования
Выполнено ретроспективное наблюдательное когортное исследование согласно международным рекомендациям по проведению и представлению результатов наблюдательных исследований (The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology, STROBE) [13].
Критерии соответствия
Критерии включения
В исследование включены медицинские карты пациентов в возрасте от 60 до 85 лет с менингиомами головного мозга, которым в обязательном порядке проводили нейропсихологическое тестирование в пред- и послеоперационном периодах.
Критерии исключения
Критериями исключения медицинских карт респондентов из исследования являлись: возраст пациентов моложе 60 лет; отсутствие данных нейровизуализационных исследований в пред- и послеоперационном периодах; наличие оперативных вмешательств на головном мозге, а также проведение химио- и лучевой терапии в анамнезе.
Согласно критериям соответствия, в исследование включено 85 медицинских карт респондентов пожилого и старческого возраста, которым выполнены оперативные вмешательства по поводу менингиом головного мозга. Средний возраст пациентов составил 68,8±7,3 года, превалировали лица женского пола (60%).
Условия проведения
Исследование выполнено на базе Бурятского республиканского клинического онкологического диспансера (Улан-Удэ, Россия).
Продолжительность исследования
Исследование проводилось в период с ноября 2019 г. по июнь 2020 г.
Исходы исследования
Оценивались следующие клинические, нейропсихологические и инструментальные параметры: пол; возраст пациентов; степень глобальных когнитивных нарушений по малой шкале определения ментального статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE); вербальная функция по Бостонской диагностической шкале афазии (Boston Diagnostic Aphasia Examination, BDAE); память и обучение по тесту Рея с оценкой запоминания при восприятии на слух (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT); восприятие по шкале восприятия визуальных объектов (Visual Object and Space Perception Battery, VOSP); исполнительные функции по тесту Струпа (Stroop Test); максимальный размер опухоли; объем перитуморального отека по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внутривенным усилением и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ); степень атрофии медиальных отделов височной доли правого и левого полушария головного мозга.
Описание методов
Оценку нейропсихологического статуса пациентов, включенных в настоящее исследование, с целью выявления когнитивных нарушений проводили в пред- и послеоперационном периодах. Полученные значения оценочных шкал и тестов ниже одного стандартного отклонения от возрастной, половой и образовательной норм классифицировались как наличие когнитивных расстройств.
Измерение значений максимального размера опухоли и степени выраженности перитуморального отека выполняли с помощью программы RadiAnt DICOM Viewer (Medixant, Польша) по данным Т1- и Т2-взвешенных изображений (ВИ) МРТ на аксиальном и сагиттальном срезах с внутривенным усилением парамагнитным контрастным лекарственным средством «Гадовист» (Bayer Pharma, AG, Германия), а также мультиспиральных компьютерных томограмм на аксиальном и сагиттальном срезах. Степень перитуморального отека по данным Т1-ВИ МРТ оценивали по классификации M. Ide и соавт. [14], где 0 баллов — полное отсутствие или незначительный отек, 1 балл — умеренный перитуморальный отек белового вещества без тотального вовлечения полушария головного мозга и 2 балла — выраженный отек белового вещества с тотальным вовлечением полушария головного мозга. Степень атрофии медиальных отделов височной доли головного мозга определяли по классификации P. Scheltens и соавт. [15], где 0 баллов — отсутствие в области гиппокама ликвора, 1 балл — хориоидальная щель слегка расширена, 2 балла — умеренное расширение хориоидальной щели, слегка увеличенный височный рог бокового желудочка и слегка уменьшенный по высоте гиппокамп, 3 балла — значительное расширение хориоидальной щели, умеренное увеличение височного рога бокового желудочка и умеренное уменьшение высоты гиппокампа и 4 балла соответствует значительному расширению хориоидальной щели, увеличению височного рога бокового желудочка и выраженной атрофии гиппокампа с потерей внутренней структуры.
Приводим пример подробного анализа нейропсихологического статуса пациентки при изучении данных МРТ- и МСКТ-исследований до и после выполнения оперативного вмешательства.
Пациентка К., 73 года, гигантская правосторонняя конвекситальная менинготелиоматозная (M I) менингиома лобно-височной локализации (степень перитуморального отека составляет 1 балл, выраженность атрофии медиальных отделов височной доли головного мозга — 1 балл, максимальный размер опухоли — 6,2 см). Оценка когнитивных расстройств по шкале MMSE — 21 балл, вербальной функции по BDAE — 10-й перцентиль, память и обучение по RAVLT — результат удовлетворительный, восприятие по VOSP — оценка «хорошо» и исполнительные функции по тесту Струпа — «удовлетворительно» (продолжительность обучения в образовательных учреждениях 10 лет, образование среднее специальное) (рисунок).
Данные МРТ- и МСКТ-исследований до и после выполнения оперативногого вмешательства пациентки К.
а — предоперационные магнитно-резонансные томограммы в Т2-ВИ с внутривеннымм усилением, аксиальный срез; б — фронтальный срез; в — сагиттальный срез; г — послеоперационная мультиспиральная компьютерная томограмма, аксиальный срез.
Этическая экспертиза
Протокол исследования одобрен этическим комитетом Иркутского государственного медицинского университета. Исследование проводили в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации [16].
Статистический анализ данных
Статистический анализ выполнен с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corp., Redmond, Вашингтон, США) и SPSS 22.0 (IBM Corp. Armonk, Нью-Йорк, США). С целью выявления нескорректированной связи между различными анализируемыми параметрами пациентов проведен однофакторный анализ. Межгрупповое сравнение категориальных переменных выполнено с помощью критерия согласия Пирсона, непрерывных переменных — с использованием t-критерия Стьюдента. Коллинеарность ковариат анализировали с применением коэффициента корреляции Пирсона. Ковариаты, имеющие статистически значимое влияние при выполнении однофакторного анализа, включены в модель бинарной логистической регрессии. Общую оценку согласованности модели и полученных данных проводили с помощью теста Хосмера—Лемешова. Достоверность различий составила p=0,05.
Результаты
Участники исследования
Стоит отметить, что МРТ-признаки значительного перитуморального отека белого вещества головного мозга выявлены в 36,4% случаев, а умеренная и выраженная степень атрофии медиальных отделов височной доли правого и левого полушария головного мозга подтверждена у 25,8% респондентов. Общая характеристика пациентов, медицинские карты которых включены в настоящее исследование, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Общая характеристика респондентов, включенных в исследование
| Параметр | Пациенты, n=85 |
| Возраст (M±SD), лет | 68,8±7,3 |
| Женский пол, n (%) | 51 (60) |
| Продолжительность обучения в различных образовательных учреждениях (M±SD), годы | 12,3±5,5 |
| Максимальный размер опухоли (M±SD), мм | 43,7±14,8 |
| Степень перитуморального отека, n (%): | |
| 0-я | 15 (17,6) |
| 1-я | 39 (45,8) |
| 2-я | 31 (36,4) |
| Степень атрофии медиальных отделов височной доли правого и левого полушария головного мозга, n (%): | |
| 0-я | 41 (48,2) |
| 1-я | 22 (25,8) |
| 2-я | 15 (17,6) |
| 3-я | 7 (8,2) |
| Супра-/инфратенториальная локализация менингиом головного мозга, n (%) | 61 (71,7)/24 (28,3) |
| Анатомическое расположение менингиом головного мозга, n (%): | |
| основание черепа | 24 (28,2) |
| конвекситальная поверхность | 43 (50,5) |
| серп мозга | 3 (3,5) |
| конвекситальная поверхность/серп мозга | 9 (10,5) |
| внутрижелудочковое расположение | 6 (7,0) |
| Локализация менингиом головного мозга, n (%): | |
| лобная | 35 (41,1) |
| височная | 25 (29,4) |
| теменная | 17 (20) |
| затылочная | 8 (9,4) |
| Сторона локализации менингиом головного мозга, n (%): | |
| правая | 44 (51,7) |
| левая | 38 (44,7) |
| билатеральная | 3 (3,5) |
| Характеристика и распространенность когнитивных расстройств, n (%): | |
| глобальные когнитивные нарушения | 42 (49,4) |
| вербальная функция | 45 (52,9) |
| память и обучение | 39 (45,8) |
| восприятие | 38 (44,7) |
| исполнительные функции | 44 (51,7) |
Примечание. M — среднее значение, SD — стандартное отклонение.
Однофакторный анализ данных
Выполненный однофакторный анализ влияния различных предоперационных факторов на риск развития когнитивных расстройств у пациентов старшей возрастной группы с менингиомами головного мозга наглядно показал следующие результаты. Возраст (старше 65 лет) (p=0,012), максимальный размер опухоли (более 5 см) (p=0,008), выраженность перитуморального отека (2-я степень) (p=0,034), а также наличие признаков атрофии медиальных отделов височной доли правого и левого полушария головного мозга (2-я и 3-я степени) (p=0,025) достоверно ассоциируются с формированием когнитивных нарушений у обследуемой группы респондентов (табл. 2).
Таблица 2. Результаты однофакторного анализа влияния различных предоперационных факторов на риск развития когнитивных расстройств у пациентов старшей возрастной группы с менингиомами головного мозга
| Параметр | р |
| Возраст (старше 65 лет) | 0,012 |
| Женский пол | 0,561 |
| Продолжительность обучения в различных образовательных учреждениях | 0,873 |
| Максимальный размер опухоли (более 5 см) | 0,008 |
| Степень перитуморального отека: | |
| 0—1-я | 0,21 |
| 2-я | 0,034 |
| Степень атрофии медиальных отделов височной доли правого и левого полушарий головного мозга: | |
| 0—1-я | 0,414 |
| 2—3-я | 0,025 |
| Супра-/инфратенториальная локализация менингиом головного мозга | 0,375/0,568 |
| Анатомическое расположение менингиом головного мозга: | |
| основание черепа | 0,912 |
| конвекситальная поверхность | 0,784 |
| серп мозга | 0,619 |
| конвекситальная поверхность/серп мозга | 0,452 |
| внутрижелудочковое расположение | 0,509 |
| Локализация менингиом головного мозга: | |
| лобная | 0,886 |
| височная | 0,513 |
| теменная | 0,609 |
| затылочная | 0,377 |
| Сторона локализации менингиом головного мозга: | |
| правая | 0,959 |
| левая | 0,817 |
| билатеральная | 0,733 |
Многофакторный анализ клинических данных
Основываясь на результатах однофакторного анализа, построена модель бинарной логистической регрессии с включением ковариат, которые статистически значимо ассоциированы с развитием когнитивных нарушений (табл. 3). Согласно построенной модели, лишь возраст пациентов (p=0,015) и максимальный размер опухолевой ткани (более 5 см) (p=0,041) достоверно ассоциированы с развитием когнитивных расстройств у пациентов пожилого и старческого возраста с менингиомами головного мозга. Тест Хосмера—Лемешова продемонстрировал высокую степень согласованности построенной модели и полученных данных (χ2=4,413, p=0,706).
Таблица 3. Результаты построение модели бинарной логистической регрессии
| Параметр | ОШ (95% ДИ) | р |
| Возраст (старше 65 лет) | 0,03 (0,01—0,13) | 0,015 |
| Максимальный размер опухоли (более 5 см) | 0,19 (0,11—0,43) | 0,041 |
| Степень перитуморального отека (2-я степень) | 3,05 (2,01—4,12) | 0,127 |
| Степень атрофии медиальных отделов височной доли правого и левого полушария головного мозга (2-я и 3-я степени) | 0,09 (0,03—0,31) | 0,265 |
Примечание. ОШ — отношение шансов, 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
Обсуждение
Результаты настоящего исследования показали, что возраст респондентов (старше 65 лет) и максимальный размер опухоли (более 5 см) статистически значимо ассоциированы с развитием когнитивных нарушений у лиц старшей возрастной группы с менингиомами головного мозга. Доказано, что размер опухолевой ткани определяет степень повреждения интактной мозговой ткани за счет не только прямого компрессионного воздействия, но и выраженной ишемии [17]. S. Russel и соавт. [18] в своем наблюдении отметили, что характер и выраженность клинико-неврологического дефицита у пациентов с глиомами головного мозга высокой степени злокачественности зависят от анатомического расположения и размеров последних. С другой стороны, в работе A. Kayl и соавт. [19] показано, что формирование когнитивных расстройств у пациентов с неоплазиями головного мозга не зависит от их гистологического варианта. I. Bosma и соавт. [20] наглядно продемонстрировали, что даже опухоли низкой степени злокачественности церебральной локализации могут приводить к развитию стойких мнестико-интеллектуальных расстройств ввиду значительного разрушения нейрональной сети.
Когнитивные функции определяются непрерывной и слаженной работой десятков тысяч нейронов, соединенных между собой в крупные нейрональные сети и расположенных в различных отделах головного мозга [21]. Так, исполнительная функциональная активность связана с работой лобной корково-подкорковой нейрональной сети и ее повреждение будет приводить к нарушению исполнительной когнитивной функции [22]. Рост и прогрессирование опухолевой ткани приводят к разрушению обозначенных нейрональных сетей, поэтому неоплазии больших размеров достоверно чаще способствуют развитию когнитивных расстройств. A. Kang и соавт. [10] и E. Liouta и соавт. [23] в своих исследованиях полностью подтвердили указанную связь, в том числе и в отношении менингиом головного мозга, отличающихся медленным и экспансивным ростом.
Старение — это универсальный процесс постепенного нарушения и потери важных функций организма или его частей [24]. Одной из таких важных функций, безусловно, выступает когнитивный резерв. Под термином «когнитивный резерв» принято понимать индивидуальную устойчивость к развитию когнитивных расстройств, обусловленных дегенеративными изменениями вещества головного мозга [25]. W. Krupp и соавт. [26] в своем наблюдении отметили, что у подавляющего большинства пациентов старшее 55 лет с менингиомами головного мозга отмечается стремительное уменьшение показателей когнитивного резерва.
Безусловно, одна из основных причин снижения показателей когнитивного резерва и, как следствие, формирования когнитивных расстройств связана с прогрессированием нейродегенеративных процессов в головном мозге [27], атрофия медиальных отделов височной доли правого и левого полушария головного мозга — с гибелью нейронов и глиозом гиппокампальной области и представляет собой важнейший МРТ-признак ранних стадий развития болезни Альцгеймера [15].
В проведенном исследовании наличие признаков атрофии медиальных отделов височной доли полушарий головного мозга обнаружено у 25,8% респондентов. Тем не менее, согласно построенной модели бинарной логистической регрессии, атрофия медиальных отделов височной доли правого и левого полушария головного мозга не является достоверным предоперационным фактором риска развития когнитивных нарушений у пациентов пожилого и старческого возраста с менингиомами головного мозга. Аналогичные результаты получены в ретроспективном исследовании M. Kang и соавт. [10].
Перитуморальный отек при менингиомах головного мозга встречается у 40—75% пациентов и, как правило, ассоциирован с наличием выраженного неврологического дефицита [28]. По мнению I. Sergides и соавт. [29], интенсивность церебрального кровотока при перитуморальном отеке значительно снижается. В исследовании Y. Peng и соавт. [30] показано, что тяжелые когнитивные нарушения статистически значимо чаще встречаются у пациентов с менингиомами лобно-височной локализации. В работе van D. Nieuwenhuizen и соавт. [11] доказана достоверная корреляционная зависимость между степенью перитуморального отека и выраженностью когнитивных расстройств у пациентов с менингиомами головного мозга низкой степени злокачественности (M I). Однако в наблюдении O. Tucha и соавт. [12] статистически значимой корреляционной зависимости между степенью перитуморального отека у пациентов с менингиомами головного мозга и выраженностью когнитивных нарушений не выявлено. Результаты исследования M. Kang и соавт. [10] также не подтвердили указанную корреляционную зависимость. Данные настоящего исследования полностью согласуются с таковыми в наблюдении O. Tucha и соавт. [12] и M. Kang и соавт. [10].
В проведенной работе не обнаружено достоверного влияния локализации опухоли на развитие когнитивных расстройств у изучаемой группы пациентов в послеоперационном периоде. В ряде предыдущих сообщений получены схожие результаты [8—10]. С другой стороны, O. Tucha и соавт. [12] показали, что выраженность и характер когнитивных расстройств могут быть связаны с анатомической локализацией менингиом головного мозга. В работе I. Meskal и соавт. [9] отмечено, что достоверно лучшие показатели когнитивного резерва отмечаются у респондентов с менингиомами супратенториальной локализации. H. Koizumi и соавт. [31] и M. Dijkstra и соавт. [32] в своих исследованиях наглядно продемонстрировали, что правосторонние менингиомы ассоциированы с достоверно лучшими клиническими результатами, в том числе и в отношении нейропсихологического статуса.
Ограничения исследования
Настоящее исследование имеет ряд недостатков, которые необходимо обозначить. Во-первых, исследование имеет ретроспективный дизайн и включает незначительное количество пациентов, что не могло не отразиться на результатах статистического анализа полученных данных. Во-вторых, не были изучены гистологические и иммуногистохимические особенности менингиом головного мозга и их влияние на развитие когнитивных расстройств. И в-третьих, в работе не учитены прочие нейровизуализационные маркеры нейродегенеративных процессов (позитронно-эмиссионная томография, МР-трактография), которые позволяют объективно оценить функциональное состояние вещества головного мозга.
Заключение
Проведенное исследование показало, что возраст пациентов (старше 65 лет) и размер опухолевой ткани (более 5 см) статистически значимо ассоциированы с развитием когнитивных расстройств у лиц старшей возрастной группы с менингиомами головного мозга. У пациентов с перечисленными факторами риска формирования когнитивных расстройств необходимо комплексно оценивать нейропсихологический статус в пред- и послеоперационном периодах. Бесспорно, для более объективной оценки влияния обозначенных предоперационных факторов риска развития когнитивных нарушений пациентам пожилого и старческого возраста с менингиомами головного мозга необходимо проводить крупные мультицентровые проспективные рандомизированные когортные исследования с учетом гистологических и иммуногистохимических особенностей опухолей различной степени злокачественности.
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования — И.А. Степанов, В.А. Белобородов, Э.Б. Борисов
Сбор и обработка материала — Э.Б. Борисов, И.А. Шагдурова
Статистический анализ данных — И.А. Степанов
Написание текста — И.А. Степанов, В.А. Белобородов
Редактирование — В.А. Белобородов, А.Н. Калягин