За последнее 10-летие системная лекарственная терапия при раке молочной железы (РМЖ) демонстрирует высокую чувствительность, эффективность и стала одним из стандартных методов лечения на ранних стадиях РМЖ, что повышает возможность выполнения органосохраняющих операций и улучшает качество жизни больных [1, 2]. Благодаря достижениям в разработке химиотерапевтических препаратов значительно увеличилась частота полных резорбций опухолевых узлов [3].
Наиболее оптимальным исходом неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) является полный патоморфологический ответ (pCR) — отсутствие опухолевых клеток в молочной железе и метастатически измененных регионарных лимфатических узлах [4]. Достижение pCR коррелирует с улучшением показателей безрецидивной и общей выживаемости [5—8]. По данным зарубежных исследований (авторов), при морфологическом исследовании частота полного патоморфологического ответа (pCR) достигает 50% у больных РМЖ после НАПХТ. При Her2/neu-позитивном типе РМЖ в 80% случаев совпадают полный клинический (cCR) и патоморфологический ответ pCR [5—8]. Кроме того, проведенный FDA (Food and Drug Administration) в 2014 году метаанализ рандомизированных, контролируемых исследований продемонстрировал улучшение показателей безрецидивной, общей выживаемости при достижении pCR (ypT0N0M0) по сравнению с группой больных с резидуальными опухолевыми узлами [9]. Наиболее выраженная корреляция между молекулярно-биологическим типом РМЖ и pCR наблюдается при Her2/neu-позитивном и тройной негативном типах [10—13]. Согласно недавним исследованиям, наличие резидуальной опухоли является критерием отбора для стратификации больных в группу риска прогрессирования РМЖ после НАПХТ. Так, например, назначение капецитабина в адъювантном режиме больным тройным негативным типом РМЖ с резидуальной опухолью после НАПХТ демонстрирует улучшение показателей общей выживаемости [14]. Wunderle M. с соавт. (2018) на основании проведенного исследования пришли к выводу, что мутация гена BRCA1 была ассоциирована с повышением частоты достижения pCR у больных РМЖ, однако при наличии мутации гена BRCA2 подобной корреляции не отмечено [15].
Оценка эффективности НАПХТ осуществляется субъективными и объективными методами исследования. Критерием эффективности предоперационной полихимиотерапии является уменьшение размеров опухолевого узла, а также метастатически измененных регионарных лимфатических узлов. Согласно S.K. Apple и соавт. [16], субъективная оценка клинического эффекта (физикально или пальпаторно) имеет тенденцию к преувеличению. Субъективный клинический эффект оценивается с помощью ультразвукового метода исследования (УЗИ) молочных желез, рентгеномаммографии, а также магнитно-резонансной томографии (МРТ).
В исследовании C. Murphy и соавт. (2018) отметили, что МРТ молочных желез позволяет наиболее точно предположить полный клинический ответ опухоли после проведенной НАПХТ, что подтверждено данными морфологического исследования, особенно при Her2/neu-позитивных типах РМЖ. Тем самым доказана 58% чувствительность, и 100% специфичность метода [17].
Таким образом, цель исследования — в изучении частоты встречаемости полного патоморфологического ответа опухоли (pCR) после проведения НАПХТ у больных различными морфологическими типами РМЖ и его влияния на 3-, 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость.
Материал и методы
В соответствии с поставленной целью проведен анализ проспективно-ретроспективного нерандомизированного клинического материала на базе отделения онкологии и реконструктивно-пластический хирургии молочной железы и кожи МНИОИ им. П.А. Герцена. Объектом исследования были 200 женщин РМЖ с клинической стадией заболевания cT1-3N0-3M0, которым в период с 2013 по 2020 г. после НАПХТ было выполнено хирургическое лечение (органосохраняющие операции — ОСО, радикальные мастэктомии — РМЭ). Средний возраст больных составил 51,9±10,6 года.
На основании клинико-инструментальных методов исследования диагностирована I стадия РМЖ у 5 (2,5%) больных, II стадия у 113 (56,5%), III стадия у 82 (41%) (исключена IIIB стадия). Биопсия сторожевого лимфатического узла выполнена 54 (27%) больным. Средний размер опухолевого узла до НАПХТ составил 30,8±11,2 мм, после НАПХТ — 13,9±11 мм.
Инвазивный рак неспецифического типа (WHO — Classification of tumors of the breast, 2012) диагностирован в 90,5% случаев, инвазивный дольковый — в 5,0%, комбинированный рак молочной железы — в 1,5%, атипичный (слизистый рак) — в 3,5%. По иммуногистохимическому типу распределение больных было следующим: люминальный тип A выявлен в 9,5% случаев, люминальный тип B, Her2/neu-негативный — в 32%, люминальный тип B, Her2/neu- позитивный — в 17%, Her2/neu-позитивный тип — в 13%, тройной негативный тип — в 28,5%.
Размер опухоли до начала НАПХТ в 10% соответствовал T1 (стадирование РМЖ по 8-й классификации TNM, предложенной Американским объединенным комитетом по раку — American Joint Committee on Cancer, AJCC), в 77% — T2, в 13% — T3. После завершения НАПХТ патоморфологические размеры опухолевого узла соответствовали pT1 в 55,5% случаев, pT0 (полная резорбция опухоли) в 23,5%, pT2 в 21%.
На основании клинико-инструментальных и цитологического методов исследований метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов выявлено в 65,5% случаев (N1 — 34%, N2 — 11,5%, N3 — 20%). После НАПХТ при плановом морфологическом исследовании распределение было следующим: pN0 — 64,5%, pN1- 20%, pN2 — 8%, pN3 — 7,5%.
Наиболее распространенной схемой НАПХТ стала 4AC+4T, которая проведена в 38% случаев при люминальных и тройном негативном типе РМЖ, при her2/neu-позитивных типах — 4AC+4TH, которая проведена в 15% случаев (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных с учетом схем НАПХТ
| Схема неоадъювантной лекарственной терапии | Число больных | |
| абс. | % | |
| 4AC+4T (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла + доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла) | 76 | 38 |
| 4AC+4TH (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + трастузумаб 6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба 12 мес) | 30 | 15 |
| 4AC (Доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день1 раз в 3 нед, 4 цикла) | 9 | 4,5 |
| 4AC+12P (доксорубицин 60 мг / м в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла + паклитаксел 80 мг / м2 в / в еженедельно, 12 введений) | 39 | 19,5 |
| 4AC+12PH (доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла +паклитаксел 80 мг / м2 в / в еженедельно, 12 введений + трастузумаб 2 мг / кг (нагрузочная доза 4 мг / кг) в / в еженедельно 12 введений, далее — по 6 мг / кг 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба 12 мес) | 18 | 9 |
| 6AC (Доксорубицин 60 мг / м2 в / в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1-й день1 раз в 3 нед, 6 циклов) | 12 | 6 |
| 4T+Карбоплатин (Доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед + карбоплатин AUC6 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла) | 3 | 1,5 |
| 6T+Карбоплатин+H (Доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед + карбоплатин AUC6 в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб 6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) в / в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов; общая длительность введения трастузумаба 12 мес) | 13 | 6,5 |
Результаты и обсуждение
Из 200 больных, включенных в исследование, 100 выполнены органосохраняющие операции, 100 — радикальные мастэктомии по Мадену. Средний период наблюдения составил 24,4 мес (95%, ДИ 21,4—32,4). Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на область резецированной молочной железы с разовой очаговой дозой (РОД) 2—2,5 Гр в суммарной очаговой дозе (СОД) 45 Гр проведена 100 больным, ДЛТ на зоны регионарного лимфооттока РОД 2—2,5 Гр, СОД 45 Гр — 26 больным.
В 68% случаев проведена ДЛТ на область переднебоковой поверхности грудной стенки и зон регионарного лимфооттока РОД 2—2,5 Гр, СОД 45 Гр.
Полный патоморфологический ответ (pCR) был достигнут у 37 (18,5%) больных, частичный ответ (pPR) — у 163 (81,5%). Наиболее распространенным гистологическим типом в группе больных, достигших pCR, был инвазивный неспецифический рак (99%). Из 37 больных в 37,5% случаев pCR достигнут при тройном негативном типе, в 30% при Her2/neu-позитивном, в 17,5% при люминальном B, Her2/neu-позитивном, в 15% при люминальном B, Her2/neu-негативном типах. Полный патоморфологический ответ достигнут при низкодифференцированном РМЖ (G3) в 57,5% случаев, при умеренно-дифференцированном (G2) в 42,5%.
Как видно из табл. 2, наиболее эффективными схемами НАПХТ, при которых достигнут pCR патоморфологический ответ были 4AC+4TH, которую применяли при her2/neu-позитивных опухолях, и 4AC+12P — при her2/neu-негативных (у 40 и 29,7% больных соответственно).
Таблица 2. Распределение больных, достигших полного и частичного патоморфологического ответов с учетом схем НАПХТ
| Схема НАПХТ | Патоморфологический ответ | |||
| pPR | pCR | |||
| число больных | ||||
| абс. | % | абс. | % | |
| Her2/neu-позитивные опухоли | ||||
| 4AC+12PH | 16 | 88,9 | 2 | 11,1 |
| 4AC+4TH | 18 | 60 | 12 | 40 |
| 6T+Карбоплатин+H | 10 | 76,9 | 3 | 23,1 |
| Her2/neu-негативные опухоли | ||||
| 4AC+4T | 69 | 90,8 | 7 | 18,9 |
| 4AC | 7 | 77,8 | 2 | 5,4 |
| 4AC+12P | 28 | 71,8 | 11 | 29,7 |
| 6AC | 12 | 100 | 0 | 0 |
| 4T+Карбоплатин | 3 | 100 | 0 | 0 |
5-летняя безрецидивная и общая выживаемость составила 100%. У 1 больной отмечено прогрессирование заболевания в виде метастазирования в легкие спустя 22 мес после хирургического лечения.
Обсуждение
Представлены ретроспективные данные 200 больных РМЖ, которым выполнены ОСО и РМЭ после НАПХТ в отделении ОРПХ молочной железы и кожи МНИОИ им. П.А. Герцена. Результаты исследования продемонстрировали, что полная резорбция опухолевого узла как в молочной железе, так и в метастатически измененных регионарных лимфатических узлах (ypT0N0 cM0) коррелирует с улучшением показателей общей и безрецидивной выживаемости. Отмечена положительная корреляция между pCR и ИГХ типом РМЖ, которая была наиболее выраженной при высокоагрессивных типах РМЖ (тройной негативный, Her2/neu-позитивные типы).
Данные мировой литературы также свидетельствуют о том, что наиболее выраженный ответ на НАПХТ достигается при тройном негативном и Her2/neu-позитивных типах РМЖ (до 45—70%). Полученные данные соответствуют зарубежным. Также авторами различных исследований отмечено улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости в данной группе больных, что также подтверждается результатами настоящего исследования.
В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Xuan Li и соавт. [18], в который было включено 17 исследований (4639 больных РМЖ), изучена зависимость безрецидивной выживаемости при полной патоморфологической резорбции (pCR) и при наличии резидуальных опухолевых узлов. Таким образом, из 2197 больных, которым выполнены ОСО после НАПХТ, частота развития рецидива составила 3,9% (0—10,8%) в группе pCR и 8,1% (2,3—17,2%) в группе больных с резидуальными опухолевыми узлами. Объединенные данные продемонстрировали, что больные, которые достигли pCR при ОСО после НАПХТ, имели значительно более низкие показатели частоты рецидивирования: суммарно 0,59% (0,38—0,92%) и соответственно лучше показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в данной группе — 0,47% (0,26—0,83%).
Многоцентровое исследование, проведенное H. Bear и соавт. (2006), также продемонстрировало улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемостей у больных, которые достигли полного патоморфологического ответа после НАПХТ [19].
Заключение
На основании проведенного исследования установлена корреляционная зависимость между степенью патоморфологического ответа опухоли у больных РМЖ после НАПХТ и показателями 3-, 5-летней безрецидивной и общей выживаемостью. Прогностическая ценность полного патоморфологического ответа (pCR) находится в прямой зависимости от ИГХ-типа рака молочной железы, который чаще выявляют при агрессивных морфологических вариантах: her2/neu-позитивном типе у 47,5%, тройном негативном — у 37,5% больных.
Участие авторов:
Разработка концепции и дизайна исследования — А.Д. Зикиряходжаев, А.Р. Босиева, Д.В. Багдасарова, Н.Н. Волченко, А.А. Феденко, М.В. Старкова, И.С. Дуадзе, Ф.Н. Усов, В.В. Ефанов, Ф.С. Хугаева
Статистическая обработка данных — А.Р. Босиева, Д.В. Багдасарова
Написание текста — А.Р. Босиева, Д.В. Багдасарова
Редактирование текста — А.Д. Зикиряходжаев, А.А. Феденко, А.Р. Босиева, Д.В. Багдасарова, Ф.Н. Усов, В.В. Ефанов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.