Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенная женская онкологическая патология, причем отмечается неуклонный рост заболеваемости РМЖ во всем мире. По данным мировой статистики GLOBOCAN, РМЖ наряду с раком легкого занимает 1-е место в структуре заболеваемости (11,6%) злокачественными новообразованиями [1]. В Российской Федерации распространенность РМЖ в 2019 г. составила 489,6 случая на 100 000 населения. Больше ¹/₂ (71,8%) впервые выявленных случаев РМЖ диагностируется на ранних (I—II) стадиях, на III—IV стадии заболевания — 27,7% случаев. Также следует отметить снижение показателей летальности в течение 1-го года с момента установки диагноза. В 2019 г. смертность составила 5,5%, что в 1,7 раза меньше по сравнению с 2009 г. — 9,5% [2]. Приведенные выше данные являются результатом как улучшения качества диагностической службы, так и онкологической настороженности врачей первичного звена и самих пациенток.

Хирургическое лечение больных РМЖ остается одним из основных методов лечения. Раннее выполнение органосохраняющих операций было возможным лишь у больных с ранней стадией РМЖ, а показанием к выполнению неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) являлись только нерезектабельные формы. За последние 20 лет эти подходы претерпели существенные изменения, и целью лечения стало не только улучшение показателей выживаемости, но и восстановление полноценного качества жизни пациенток. На сегодняшний день органосохраняющие операции на молочной железе прочно вошли в рутинную хирургическую практику [3—6], а проведение НАПХТ позволяет выполнять эти операции даже пациенткам с местно-распространенными формами РМЖ. Тем не менее одной из проблем при проведении химиотерапии на первом этапе лечения является отсутствие достоверных данных о состоянии лимфатических узлов на момент установки диагноза. Обычно диагностика состояния регионарных лимфатических узлов проводится при помощи УЗИ и тонкоигольной аспирационной биопсии. УЗИ имеет ряд диагностических критериев, позволяющих диагностировать пораженные лимфатические узлы и под его контролем выполнить их пункцию [7, 8]. Это простой и минимально инвазивный метод для первоначальной оценки состояния лимфатических узлов. Его преимущество также заключается в возможности оценки ответа метастатически измененных лимфатических узлов на проведенную НАПХТ. Однако самым достоверным и надежным методом диагностики регионарных лимфатических узлов является биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ). БСЛУ в настоящее время широко практикуется во всем мире и стала «золотым стандартом» диагностики в онкологии [9, 10]. Она помогает избежать таких осложнений, как лимфостаз, лимфорея, ограничение подвижности и болевой синдром в руке, возникающих после выполнения лимфодиссекции [11, 12]. В крупнейшем рандомизированном контролируемом исследовании NSABP B-32 [13] ученые сравнивают общую и безрецидивную выживаемость пациенток с БСЛУ и лимфодиссекцией. В исследование были включены 3986 пациенток. Период наблюдения составлял 96 мес, по итогам которого значительных различий в двух группах пациенток получено не было и БСЛУ была признана безопасным, точным и эффективным методом диагностики.

Биопсия сторожевого лимфатического узла до НАПХТ

При проведении химиотерапии на первом этапе комплексного лечения больных РМЖ встает вопрос о времени выполнения БСЛУ. Изменения, происходящие в тканях при выполнении химиотерапии, могут радикально повлиять на лимфодренажную систему. Следовательно, увеличивается показатель ложноотрицательного результата БСЛУ. В свою очередь БСЛУ до НАПХТ позволяет не только снизить показатель ложноотрицательного результата, но и установить точное стадирование заболевания, что в конечном итоге даст понимание о необходимости выполнения лимфаденэктомии (ЛАЭ) и/или адъювантной лучевой терапии.

Существенные изменения, касающиеся времени проведения БСЛУ, внесли специалисты, выполнившие проспективное, многоцентровое когортное исследование SENTINA (SENTinel NeoAdjuvant) в 2009—2012 гг. в 103 учреждениях Германии и Австрии [14]. В исследование были включены 1737 пациенток, которых разделили на 4 группы. Группа A (n=662) включала пациенток с клинически негативными лимфатическими узлами (cN0), которым выполняли БСЛУ перед неоадъювантной химиотерапией. При выявлении метастазов в сторожевом лимфатическом узле (СЛУ) (pN1) пациенткам повторно выполняли БСЛУ после неоадъювантной химиотерапии — группа B (n=360). В группу C (n=592) были включены пациентки с клинически позитивными лимфатическими узлами до НАПХТ и конверсированными до негативных после проведения НАПХТ (cN1-2 ycN0). Этим пациенткам выполняли БСЛУ и лимфодиссекцию. Пациенткам, у которых сохранялись клинически позитивные лимфатические узлы (ycN1), производили полную лимфодиссекцию — группа D (n=123).

Целью исследования являлось определение показателя ложноотрицательного результата БСЛУ после конверсии cN1-2ycN0, а также сравнение результатов биопсии до и после НАПХТ. Так, из 1737 пациенток, включенных в исследование, 1022 была проведена БСЛУ перед неоадъювантной химиотерапией (группы A и B). Показатель диагностики СЛУ составил 99,1% (у 1013 из 1022) (95% ДИ 98,3—99,6). У пациенток из группы C показатель определения СЛУ составил 80,1% (474 из 592) (95% ДИ 76,6—83,2), а показатель ложноотрицательного результата — 14,2% (32 из 226) (95% ДИ 9,9—19,4). У пациенток, которым был удален только один СЛУ, показатель ложноотрицательного результата составил 24,3% (17 из 70), при удалении двух СЛУ и более показатель ложноотрицательного результата снижался до 18,5% (10 из 54). У пациенток из группы B показатель определения СЛУ был 60,8% (219 из 360) (95% ДИ 55,6—65,9), а ложноотрицательного результата —51,6% (33 из 64) (95% ДИ 38,7—64,2). Согласно полученным результатам, авторы делают следующее заключение: показатель ложноотрицательного результата при БСЛУ после проведения НАПХТ выше, чем при выполнении данной процедуры до химиотерапи, кроме того, БСЛУ становится еще одной диагностической манипуляцией для стадирования заболевания перед началом комплексного лечения.

Эффективность идеи выполнения БСЛУ перед НАПХТ была также подтверждена L. Zetterlund и соавт. [15] в исследовании, проведенном в Швеции с 2010 по 2015 г. Основная его цель заключалась в сравнении группы пациенток, которым выполняли БСЛУ до НАПХТ, с группой пациенток, которым производили лимфодиссекцию после НАПХТ. Исследователи также оценивали возможность и целесообразность проведения повторной БСЛУ после НАПХТ. В данное исследование были включены 224 больных РМЖ с клинически негативными лимфатическими узлами (cN0). В 86,7% случаев было выполнено двойное картирование СЛУ с применением радиоактивного коллоида ^99mTc и красителя Patent Blue V. Согласно полученным результатам, точность диагностики СЛУ составила до НАПХТ 100% (224/224) и после 69,4% (68/98). Ложноотрицательный показатель составил 7,4% до НАПХТ и 25% после. Авторами были сделаны выводы, что БСЛУ перед НАПХТ является более точным методом диагностики, позволяющим достоверно определить стадию заболевания и выработать дальнейшую тактику лечения на этапе обследования. Однако современные руководства NCCN, ASCO, ESMO, RUSSCO не дают конкретных рекомендаций о времени выполнения БСЛУ, а лишь описывают возможные варианты проведения данной манипуляции как до, так и после НАПХТ [16—19]. Согласно мнению экспертов Международной конференции в Санкт-Галлене, проходившей в 2017 г., 95,7% экспертов высказались за проведение БСЛУ пациенткам с N0, получившим НАПХТ, 60% из которых рекомендовали БСЛУ после НАПХТ, а 20% — до, остальные же 20% придерживаются мнения о необходимости выполнении БСЛУ как до, так и после НАПХТ [20].

Биопсия сторожевого лимфатического узла после НАПХТ

Клинически позитивные лимфатические узлы (cN+ ycN). На сегодняшний день актуальность выполнения лимфаденэктомии у больных РМЖ с клинически позитивными лимфатическими узлами до НАПХТ и конверсированными до негативных (ycN-) после НАПХТ остается предметом споров. Существует множество исследований в мировой литературе, посвященных данному вопросу. Одним из первых исследований, касающихся данной тематики, стало ACOSOG Z1071, опубликованное американскими учеными в 2013 г. [21]. В него были включены пациентки (n=551), распределенные на 2 группы: первая с показателем cN1 (n=525), вторая с cN2 (n=26) до НАПХТ. Для БСЛУ использовали контрастный метод (изосульфан синий/метиленовый синий), радиоизотопный или их комбинацию. Всем пациенткам после НАПХТ выполняли БСЛУ с последующей лимфодиссекцией. При оценке патоморфологического ответа в первой группе пациенток (cN1-ycN0) полная резорбция была выявлена у 215 (41%), а частичная — у 310 (59%). У 108 (20,6%) пациенток было установлено изолированное поражение СЛУ, у 39 (7,4%) — изолированное поражение дополнительно выделенных лимфатических узлов (skip-метастазы) при ЛАЭ, у 163 (31,1%) — поражение и сторожевых, и дополнительно выделенных лимфатических узлов. При анализе второй группы пациенток (cN2-ycN0) полный патоморфологический ответ был выявлен у 12 (46,1%). По данным исследования, показатель количества удаленных СЛУ варьировал от 1 до 5. При оценке корреляции количества удаленных СЛУ и показателя ложноотрицательного ответа авторами отмечено, что при удалении одного СЛУ показатель ложноотрицательного результата составлял 18%, а при удалении большего количества СЛУ (>3) данный показатель значительно снижался и составлял 9,1% (p=0,007). Кроме этого, улучшение показателей ложноотрицательных результатов в исследовании было достигнуто путем использования двойного картирования (радиофармпрепарат+краситель), при котором ложноотрицательный показатель был ниже (10,8%) в сравнении с применением одного метода (20,3%) (p=0,05). К подобному заключению пришли и ученые из Канады в своем проспективном, многоцентровом исследовании SN FNAC (Sentinel Node Biopsy Following Neoadjuvant Chemotherapy), опубликованном в 2015 г., с участием 153 пациенток [20]. В данном исследовании ученые получили ложноотрицательный результат в 18,2% случаев при удалении одного СЛУ против 4,9% при удалении двух СЛУ и более (точность 87,5%/96,8%) (p=0,076), а также при использовании двух методов картирования ложноотрицательный результат составил 5,2% против 16% при одном методе (p=0,190). С 2007 по 2014 г. в Корее H. Choi и соавт. [22] было проведено исследование, цель которого — оценить безрецидивную и общую выживаемость пациенток. Медиана наблюдения составила 5 лет. Всем пациенткам (n=506) с верифицированными метастатическими лимфатическими узлами была проведена НАПХТ с последующим хирургическим лечением. Пациентки, у которых после НАПХТ по данным обследования не определялось измененных лимфатических узлов (ycN0), были разделены на три группы. В группу A были включены пациентки с клинически негативными лимфатическими узлами, которым была сделана только БСЛУ (n=85). В группу B вошли пациентки, которым была выполнена БСЛУ с последующей ЛАЭ (n=49), в группу C — пациентки, которым была произведена только ЛАЭ (n=79). Всем остальным (n=293) была осуществлена ЛАЭ вследствие сохранения метастатически измененных лимфатических узлов или подтверждения их существования после БСЛУ. Показатель определения СЛУ составил 98,3%, ложноотрицательный результат — 7,5%. Показатели безрецидивной выживаемости в группе A были 81,2%, в группе B — 85,7%, в C — 98,7% (p=0,578). Показатели общей выживаемости в группе А составили 92,9%, в группе B — 100%, в группе C — 93,7% (p=0,149). При сравнении групп с негативными лимфатическими узлами (A, B и C) с группой пациенток с позитивными лимфатическими узлами показатели безрецидивной и общей выживаемости также практически не отличались (p=0,001 и p<0,001 соответственно). Основываясь на вышеизложенных статистических данных, авторы считают, что БСЛУ у пациенток, у которых произошла конверсия с N+ до N– после НАПХТ, является онкологически безопасным методом, и сомневаются в целесообразности выполнения лимфодиссекции во избежание развития лимфедемы.

Еще одним спорным вопросом остается необходимость проведения лучевой терапии вместо ЛАЭ. Данной теме было посвящено исследование AMAROS EORTC 10981/22023, проведенное с 2001 по 2010 г. В этом исследовании все пациентки (n=1425) с положительным СЛУ были разделены на две группы. В первой группе проводили ЛАЭ (n=744), второй — лучевую терапию (n=681). Спустя 5 лет в первой группе местный рецидив был выявлен у 4 (0,43%) пациенток (95% ДИ 0,00—0,92), во второй группе — у 7 (1,19%) (95% ДИ 0,31—2,08). Согласно новым опубликованным данным, через 10 лет у 1,82% (11 из 681 пациентки) (95% ДИ 0,74—2,94) в группе лучевой терапии отмечен местный рецидив по сравнению с 0,93% (7 из 744 пациенток) (95% ДИ 0,18—1,68) в группе лимфодиссекции. Общая 10-летняя выживаемость составила 81,4% у пациенток из первой группы и 84,6% — из второй (p=0,26). Также приводится интересный факт, что возникновение первичной опухоли в контралатеральной молочной железе наблюдалось чаще в группе пациенток, получивших лучевую терапию (21 против 11) (p=0,035) [23].

Клинически негативные лимфатические узлы (cN– и cN+ ycN-). Процедура БСЛУ стала революционной инновацией на пути минимизации объема хирургического лечения. На сегодняшний день концепция БСЛУ имеет широкую доказательную базу и считается точным методом диагностики у пациенток с ранними стадиями РМЖ, что подтверждает европейское мультицентровое проспективное исследование GANEA2, включавшее 663 пациентки, проведенное во Франции с 2010 по 2014 г. [24]. Все пациентки были разделены на две группы. В I группу были включены пациентки с клинически отрицательными лимфатическими узлами (cN0) до НАПХТ и после ее проведения (ycN0), с дальнейшим выполнением только БСЛУ (n=419). У всех пациенток II группы клинически установлены позитивные лимфатические узлы до НАПХТ (cN1) и конверсированные до негативных (ycN0) после НАПХТ, в дальнейшем им были произведены БСЛУ и лимфодиссекция (n=244). Ложноотрицательный результат БСЛУ во II группе составил 19,3% (95% ДИ 10—31,9) при определении одного СЛУ и 7,8% при определении двух СЛУ и более (95% ДИ 1,3—16,9; p=0,041). Однако главной целью этого исследования являлась оценка 3-летней безрецидивной и общей выживаемости пациенток I группы. Согласно опубликованным результатам, безрецидивная выживаемость составила 97,8% (95% ДИ 95,4—98,9), а общая выживаемость — 97,2% (95% ДИ 94,7—98,5). Таким образом, авторы еще раз подтвердили нецелесообразность выполнения ЛАЭ у пациенток с клинически негативными лимфатическими узлами до НАПХТ.

Полученные данные подтверждают и японские ученые O. Fayanju и соавт. [25] в проведенном исследовании NCDB (National Cancer Data Base) с 2010 по 2014 г., включавшем 20 265 пациенток. Главной целью исследования было оценить патоморфологический ответ опухоли и метастатически измененных лимфатических узлов после НАПХТ в зависимости от молекулярного строения первичного узла, а также определить 5-летнюю общую выживаемость пациенток. В исследование были включены пациентки со стадией T1-3, N0-1, которые были разделены согласно иммуногистохимическим типам опухоли. Так, наибольшее количество случаев полного патоморфологического ответа наблюдалось у пациенток с нелюминальным Her2/neu-позитивным РМЖ — 39,6%, наименьшее — с люминальным Her2/neu-негативным — 8,1%, с тройным негативным РМЖ — 26,5%, с люминальным Her2/neu-позитивным — 22,5%. При оценке общей выживаемости пациенток с РМЖ люминальным Her2/neu-позитивным типом показатели оказались ниже (p=0,11 и p=0,005), чем у пациенток с тройным негативным РМЖ (p<0,001и p<0,001). Что же касается сравнения общей выживаемости пациенток с cN0 (n=11 641) (95% ДИ 0,93—0,96) и cN1 (n=8624) (95% ДИ 0,92—0,96), то особенных отличий получено не было.

С 2007 по 2013 г. группой ученых из Японии было проведено исследование, главной целью которого являлось сравнение показателей безрецидивной и общей выживаемости пациенток с БСЛУ без НАПХТ и с БСЛУ после НАПХТ [26]. Медиана наблюдения составила 5 лет. В исследование были включены 1179 пациенток с клинически негативными лимфатическими узлами и критериями первичной опухоли T1-3. Все пациентки были разделены на две группы. В I группу вошли пациентки, которым на первом этапе была выполнена НАПХТ с дальнейшим хирургическим лечением на молочной железе и БСЛУ (n=183); во II группу — пациентки, которым на первом этапе лечения были выполнены хирургическое лечение в области молочной железы и БСЛУ (n=996). При поражении СЛУ производилась лимфодиссекция. Метастатически измененные лимфатические узлы были выявлены у 19,1% пациенток из I группы и у 14,2% — из II. Всем пациенткам с 4 позитивными лимфатическими узлами и более проводили лучевую терапию на зоны регионарного лимфооттока. При оценке отдаленных результатов было выявлено: рецидив в области регионарных лимфатических узлов в I группе установлен в 0,5% случаев, во II — в 0,1%, поражение контралатеральной молочной железы в I группе — в 1,1%, во II — в 0,6%, появление отдаленных метастазов в I группе — в 3,3%, во II — в 1,8%. Таким образом, безрецидивная выживаемость составила 96,1% в I группе (95% ДИ 91,4—98,2) и 97,5% во II (95% ДИ 95,9—98,5). Результаты общей выживаемости у пациенток I группы составили 99,3% и II — 98,9%. Согласно полученным результатам в двух исследуемых группах, достоверных различий общей (p=0,77) и безрецидивной выживаемости получено не было (p=0,19).

Заключение

Биопсия СЛУ в настоящее время является «золотым стандартом» в диагностике и лечении больных РМЖ. Стремительными темпами растет тенденция к выполнению биопсии СЛУ у пациенток с клинически пораженными лимфатическими узлами до НАПХТ и конверсированными до ycN0 и, как следствие, отказ от проведения лимфодиссекции. Стратегии проведения НАПХТ также ежегодно модернизируются, а схемы подбираются индивидуально для каждой пациентки. И все же, несмотря на стремительные темпы развития диагностики и лечения РМЖ, многие вопросы касательно времени, методов, подходов визуализации и интерпретации результатов остаются открытыми.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.